消化系肿瘤整合防治全国重点实验室 王涵冰
6月4日晚，我有幸在线观看了由中国抗癌协会（CACA）主办的CACA前沿播第14期学术会议，非常感谢中国抗癌协会提供的这个宝贵的学习机会。本期学术盛宴聚焦于朱卫国教授团队发表在Nature上的突破性研究成果——组蛋白H1修饰在DNA损伤应答中的全新机制。这一发现不仅深化了对表观遗传调控DNA修复的理解，更蕴含着变革癌症临床实践的潜力。
一、关键发现：从分子机制到临床关联
该文章的核心机制在于DNA损伤（如放疗）触发CTPS1快速募集至断裂位点，特异性催化H1.4的Asn76和Asn77脱酰胺化。脱酰胺化的H1成为p300的优选底物，诱导相邻Lys75乙酰化，形成“脱酰胺化-乙酰化”双修饰（H1K75ac2ND）。双重修饰削弱H1与连接DNA的结合力，使染色质结构松弛（ATAC-seq证实开放区域增加），促进RAD51和53BP1等修复因子招募。在宫颈癌患者队列中，CTPS1高表达者5年生存率显著更低；肺癌/胃癌患者中同样预示不良预后。同时，靶向干预此位点可以增强放疗敏感性，CTPS1敲除（KO）或酶活突变（ED）可以显著增敏放疗；H1脱酰胺化位点突变同样增敏放疗。
二、临床转化潜力：从实验室到病床
该项研究也有巨大的临床转换价值。CTPS1抑制剂STP-B可能被拓展为实体瘤放疗增敏剂。CTPS1表达量或H1K75ac2ND修饰水平可作为预测放疗抵抗的分子标签。传统放疗增敏剂（如PARP抑制剂）主要靶向修复通路下游，通过本研究可以提出全新的上游表观遗传调控新思路——联合CTPS1抑制剂+放疗，阻断早期染色质松弛，抑制修复因子招募；或者协同PARP抑制剂，同时抑制染色质开放（CTPS1）与修复执行（PARP），可能克服单药耐药。
三、未来前景：挑战与希望并存
尽管本研究展现出了巨大的临床转化价值，但是也有许多挑战。首先，CTPS1在正常组织（如淋巴细胞）中不可或缺，需解决全身给药的毒性问题。其次，如何实时量化肿瘤内H1修饰水平仍需技术突破。
朱卫国教授指出，未来的研究方向在于：
1、CTPS1-PROTAC开发以及与放疗的联合治疗策略。
2、探索CTPS1其他底物的分子机制。
3、其他关键修复分子的脱酰胺修饰。
最后，樊院士点评到，医生需以整合医学思维审视肿瘤，不能只以传统的放化疗的杀伤肿瘤细胞来治疗疾病，而应该注重使用如PD-1、PD-L1等免疫调节药物来治疗肿瘤。还提出了科学与医学应双向奔赴、注重基础研究的临床转化、整个人体统一管理化等一系列建议。
这项研究超越了传统DNA修复机制的认知，揭示了表观遗传修饰级联反应（CTPS1-p300-H1）是调控染色质可及性的关键枢纽。其临床意义不仅在于为预测放疗抵抗提供了新标志物，更重要的是开辟了通过靶向“染色质松弛开关”增敏放疗的新时代。未来若能解决靶向递送和动态监测问题，CTPS1抑制剂有望成为精准放疗的革新性伴侣，最终改善难治性癌症患者的生存预后。
本次CACA前沿播让我看到了中国抗癌基础研究的蓬勃动力，也坚定了我对未来医疗水平不断进步的信念。在未来，中国抗癌协会一定会引领中国肿瘤领域基础和临床研究的浪潮，带领中国抗癌事业进入新的时代！