消化系肿瘤整合防治全国重点实验室 吴卓君 聂勇战
一、局部与整体的认知困境
在肿瘤生物学领域，生物标志物如同黑暗宇宙中的闪烁星辰，为人类提供理解疾病的坐标。然而这些坐标的本质是局部的、片段的，无法完整呈现肿瘤这一复杂系统的全貌。胃癌中Claudin 18.2的发现曾让医学界欢欣，40%的阳性率似乎为精准治疗指明方向。但深入观察发现，同一肿瘤内部该标志物的表达呈现马赛克式分布：某些区域的强阳性信号与邻近区域的完全阴性共存。这种空间异质性揭示了一个哲学真相——人类对肿瘤的认知还在“盲人摸象”的困境中徘徊，每个生物标志物都只是象鼻或象腿的局部触觉。
时间维度上的矛盾更为尖锐。当我们通过组织活检锁定HER2阳性靶点时，检测结果仅代表取样瞬间的分子快照。治疗过程中，残留的FGFR2b阳性亚群可能以每周2.3%的速度增殖，直至成为新的优势克隆。这种动态异质性将医学观察者置于悖论式的困境：每一次检测都是对运动轨迹的静止截取，而治疗决策必须基于这些离散的瞬间推测连续演变的未来。
二、还原论与系统论的范式冲突
现代肿瘤学诞生于还原论的沃土。从魏尔的细胞病理学到沃森的DNA双螺旋，科学界相信通过层层分解可窥真理一二。生物标志物检测这种思维影响下的产物之一：将肿瘤分解为EGFR突变、PD-L1表达等分子特征，通过局部解析把握整体。这种方法的成功案例不胜枚举，曲妥珠单抗对HER2阳性胃癌的显著疗效便是明证。但异质性的存在如同暗礁，不断撞击着还原论的航船——当30%的患者对同靶点药物无响应时，提示着在分子碎片之外存在着未被认知的整体性规律。
系统生物学的发展为这种困境提供了新视角。肿瘤异质性本质上是一个自组织系统的涌现特性：数万亿细胞通过代谢耦合、信号传递形成动态平衡。在这个系统中，生物标志物不再是孤立的分子靶点，而是网络节点的状态参数。例如，免疫检查点PD-L1的表达水平不仅取决于肿瘤细胞自身，更受微环境中T细胞浸润密度、乳酸浓度等全局变量调控。这种认知转变将治疗策略从“精确打击”推向“生态调控”，要求医生同时关注局部靶标与系统稳态。
三、主体与客体的认知变化
早期病理学家通过显微镜观察细胞形态，将肿瘤视为独立于宿主的异物；现代分子生物学发现肿瘤基因组中15%的突变源自宿主遗传背景，免疫编辑理论更进一步，揭示出肿瘤与免疫系统的共进化本质。在这个过程中，生物标志物从单纯的观测对象，逐渐转变为连接主体认知与客体存在的媒介。
这种主客关系的演变深刻影响着癌症治疗的方向决策。当PD-1抑制剂通过解除T细胞抑制发挥作用时，治疗行为不再是单向的“攻击肿瘤”，而是重建免疫系统认知功能的复杂互动。疗效的优劣不仅取决于肿瘤PD-L1表达水平，更与宿主胸腺输出能力、肠道菌群组成等整体状态密切相关。在此意义上，每个生物标志物都成为连接局部与整体的信息节点，其临床意义必须置于患者-肿瘤整体系统中诠释。
四、整体与局部的认知征程
肿瘤研究逐步推翻了简单因果关系的思维方式：EGFR突变既可驱动细胞增殖，也可能诱导治疗敏感；Claudin 18.2既是治疗靶点，又是转移预警标志。这种二律背反提示着，任何局部认知都蕴含着尚未显现的整体关联。
未来的突破可能来自认知范式的升维。当三维基因组技术揭示染色质空间构象的动态变化，当液体活检捕获循环肿瘤细胞的异质性指纹，当人工智能整合多组学数据重构肿瘤演化树，人类对局部与整体关系的理解将进入新境界。但无论如何创新技术，哲学层面的启示永恒不变：真理存在于局部与整体的辩证运动中，医学的智慧在于理解这种运动的存在性，并在动态平衡中寻找生命的曙光。