肺癌合并鸟-胞内分枝杆菌感染：隐匿的共犯与治疗挑战
肺癌作为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其治疗过程常因合并感染而变得复杂。近年来，非结核分枝杆菌(NTM)感染率显著上升，其中鸟-胞内分枝杆菌复合群(Mycobacterium avium complex, MAC)是最常见的致病菌种之一。接下来将从流行病学特征、病理机制、临床表现与诊断策略、治疗方案和预后五个维度，剖析肺癌合并MAC感染这一临床难题。
一、流行病学现状：双重威胁的上升趋势。
肺癌与鸟-胞内分枝杆菌感染的共病现象正日益引起临床关注。统计数据显示，我国NTM的分离率呈现显著上升趋势：从1979年的4.3%上升至2000年的11.1%，到2010年继续攀升至22.9%[1]。这一增长趋势反映了NTM已成为呼吸道感染中不容忽视的病原微生物。
在临床中，肺癌患者尤其容易合并NTM感染，其中MAC肺病是最常见的类型之一。多项单中心回顾性研究表明，肺癌患者合并感染的常见病原体包括：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、铜绿假单胞菌(PA)和曲霉菌等[2]。特别值得注意的是，肺癌患者合并MAC感染的风险较普通人群显著增高，这与多种因素相关：1.免疫功能受损：肺癌本身及放化疗均可导致免疫功能下降，特别是CD4+T细胞减少，为MAC这一机会性致病菌提供了入侵机会。2.结构性肺病基础：许多肺癌患者伴有慢性阻塞性肺疾病(COPD)等基础肺病，这类患者更易发生MAC感染。3.医疗操作影响：肺癌的诊断和治疗过程中常需进行支气管镜等侵入性操作，可能破坏呼吸道防御屏障。4.糖皮质激素使用：肺癌治疗中常需使用激素控制症状或减轻放化疗反应，进一步增加了感染风险。
二、病理机制：肿瘤微环境与微生物的复杂互动。
肺癌与鸟-胞内分枝杆菌感染的病理机制涉及多层次的复杂相互作用，远非简单的“感染叠加肿瘤”模式。最新研究表明，肿瘤微环境与微生物组之间存在着双向调控关系，这种关系在单细胞水平上展现出惊人的特异性。
免疫逃逸机制是MAC在肺癌患者中定植和繁殖的关键。MAC细胞壁中含有高达60%的蜡质成分，这些物质可使细菌免受宿主免疫系统的识别和攻击。在肺癌微环境中，这种免疫逃逸能力被进一步放大：肿瘤相关的免疫抑制状态（如髓系来源抑制细胞MDSCs的增多、调节性T细胞的活化）为MAC提供了理想的生存环境。反过来，MAC感染又可加剧局部和全身的免疫抑制，通过诱导M2型巨噬细胞极化、抑制T细胞功能等方式，为肿瘤进展创造有利条件。
从分子层面看，MAC与肺癌细胞的相互作用表现为一系列信号通路的交叉调控。研究发现，特定细菌的存在会显著影响宿主细胞的基因表达模式，特别是与rRNA加工、细胞应激反应、RNA和蛋白质代谢等相关的通路。
微生物组重构是肺癌合并MAC感染的另一重要特征。某些菌属如黄杆菌属在肿瘤组织中更为丰富，尤其在转移灶中。吸烟状态也会影响肿瘤相关微生物的组成，如毕赤酵母属、酵母菌等真菌在吸烟者和非吸烟者肺癌组织中的分布存在差异。这种微生物组的改变可能通过多种机制促进肿瘤进展，包括诱导慢性炎症、产生基因毒性物质、干扰抗癌药物代谢等。
生物膜形成能力是MAC在肺癌患者呼吸道长期存活的另一重要策略。MAC可在支气管黏膜表面形成生物膜，这种结构不仅保护细菌免受抗生素攻击，还促进其对抗宿主防御机制。在肺癌导致的气道结构异常（如支气管狭窄、扩张）部位，生物膜更易形成并持续存在，成为难以清除的感染灶。
三、临床表现与诊断挑战：识别隐匿的共犯。
肺癌合并鸟-胞内分枝杆菌感染的临床表现复杂多样，常因症状重叠而难以鉴别。MAC感染本身可引起慢性肺部感染症状，包括长期低热、盗汗、体重减轻和贫血等全身症状，以及咳嗽、咳痰、咯血等呼吸道表现。这些症状与肺癌进展或治疗副作用极易混淆，导致诊断延迟。临床上，当肺癌患者出现以下情况时应警惕合并MAC感染可能：1.抗肿瘤治疗期间出现难以解释的症状加重；2.影像学上新出现的浸润性病变或空洞；3.常规抗生素治疗无效的“肺炎”等。
血清学标志物的组合检测可能为鉴别诊断提供额外信息，如腺苷脱氨酶水平升高更倾向于感染性病变。影像学表现上，MAC感染常呈现多灶性支气管扩张伴树芽征、小结节和空洞等改变，这与肺癌的肿块影、磨玻璃影等表现可同时存在，增加了鉴别诊断的难度。从微生物学诊断角度看，痰抗酸染色和培养是确诊MAC感染的基础，肺癌患者还可考虑支气管肺泡灌洗等侵入性方法获取标本。分子诊断技术如荧光定量PCR可显著提高检测速度和敏感性，特别是在鉴别结核分枝杆菌与NTM方面具有优势。对于疑似病例，反复多次送检呼吸道标本以提高检出率，同时进行药敏试验指导治疗。肺癌患者的肺组织活检不仅可明确肿瘤类型和分期，还可能意外发现肉芽肿性炎症等MAC感染的特征性改变。当病理发现坏死性肉芽肿而抗酸染色阴性时，应考虑采用PCR等分子方法检测MAC特异性基因序列。支气管镜检查在诊断中具有重要价值：一方面可直接观察气道内肿瘤病变，另一方面可通过活检、刷检和灌洗获取多种标本。对于支气管结核与肺癌的鉴别，气管支气管结核诊断和治疗指南强调需结合临床表现、影像学、内镜所见和病原学检查进行综合判断。在临床实践中，当肺癌患者合并支气管内膜病变时，应考虑同时送检肿瘤组织和感染相关检测。
诊断流程上，推荐采用阶梯式策略：对于疑似病例，先进行非侵入性检查（痰检、影像学）；若结果阴性但临床仍高度怀疑，再考虑支气管镜等侵入性检查；病理和微生物结果应相互印证，并与临床表现紧密结合。这种综合诊断方法可最大限度减少误诊和漏诊，为后续治疗提供可靠依据。
四、综合治疗策略：平衡抗肿瘤与抗感染的复杂艺术。
肺癌合并鸟-胞内分枝杆菌感染的治疗面临双重挑战：既要有效控制肿瘤进展，又要清除顽固的MAC感染。这种平衡需要多学科团队的紧密协作和个体化的治疗决策。治疗原则上，应综合考虑肿瘤分期与可切除性、MAC感染的部位与范围、患者整体状况与免疫功能等因素，制定整合手术、化疗、放疗、靶向、免疫治疗和抗分枝杆菌治疗的全面方案。
抗MAC治疗的核心是联合使用抗生素，且需足量、足疗程应用。一些抗分枝杆菌药物对MAC均有较强的抗菌活性，如大环内酯类、利福霉素类、喹诺酮类及氨基糖苷类等，其中大环内酯类药物疗效确切 。近年来的研究结果表明，含大环内酯类药物的每日治疗方案和间歇治疗方案的疗效较好，安全性良好。阿米卡星脂质体吸入悬液（Amikacin Liposome Inhalation Suspension，ALIS）是一种以二棕榈酰磷脂酰胆碱和胆固醇（2∶1）脂质体包封的硫酸阿米卡星无菌水制剂，其含有70 mg/ml的阿米卡星碱，经雾化吸收后，可提供脂质体包被的阿米卡星（约70%）和游离阿米卡星（约30%）。ALIS可将药物直接投送至肺部，增加巨噬细胞对阿米卡星的摄取，减少阿米卡星的全身暴露，从而提高疗效，降低不良反应[1]。MAC治疗疗程通常需要持续至痰培养阴转后12个月，总疗程不少于18个月。这一漫长过程对肺癌患者尤其具有挑战性，因为抗肿瘤治疗可能影响抗MAC治疗的耐受性和依从性。治疗监测应贯穿全程，包括：定期痰检评估MAC清除情况、影像学随访观察肿瘤和感染灶变化、药物毒性监测（肝功能、肾功能、听力等）、生活质量评估（如EORTC QLQ-C30量表）。
五、预后与展望：多学科联合会诊至关重要。
肺癌合并鸟-胞内分枝杆菌感染的预后受多重因素影响，整体而言较单纯肺癌更为不良。复发风险在合并感染患者中显著增高。MAC的生物膜形成能力和在巨噬细胞内的潜伏特性使其难以彻底清除，而肺癌治疗导致的免疫抑制可能引起感染复发。同样，持续的MAC感染及相关炎症可能创造有利于肿瘤复发和转移的微环境。
多学科联合会诊将是解决这一复杂临床难题的关键，肿瘤科、感染科、呼吸科、微生物实验室和病理科专家的紧密合作，才能为患者提供最优化的个体化治疗。同时，基础研究与临床实践的转化融合将加速新发现向临床应用的过渡。随着对肿瘤-微生物相互作用认识的深入，肺癌合并MAC感染的治疗模式将从简单的“肿瘤+感染”平行治疗，发展为针对共同病理机制的整合性干预，最终改善这类难治性疾病患者的预后和生活质量。
[1] 中华医学会结核病学分会. 非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南(2020年版). 中华结核和呼吸杂志, 2020,43(11):918-946. doi: 10.3760/cma.j.cn112147-20200508-00570 .
[2] Fujita K , Ito Y , Hirai T ,et al. Prevalence and risk factors for chronic co-infection in pulmonary Mycobacterium avium complex disease . BMJ Open Respir Res, 2014,1(1):e000050. doi: 10.1136/bmjresp-2014-000050 .
专家简介：罗玲，女，医学博士，主任医师，硕士研究生导师，重庆大学附属肿瘤医院普通内科主任，加拿大不列颠哥伦比亚大学、德国杜伊斯堡-埃森大学附属肺病专科医院访问学者。主要从事呼吸系统疾病的诊治。带领团队开展呼吸内镜相关诊疗工作，将呼吸内镜整合到胸部肿瘤的诊断、治疗、并发症管理等全过程。在肿瘤呼吸病学，肿瘤合并感染等交叉学科积累丰富临床经验。目前主要从事肺癌早诊早治、肺癌肿瘤标志物等相关研究。