中国抗癌协会

        肿瘤治疗相关骨髓抑制包含血小板、粒细胞、红细胞三系的减少，是肿瘤化疗、放疗、免疫和靶向治疗常见的并发症，增加患者出凝血、并发感染、合并代谢功能异常的风险，导致肿瘤治疗减量延迟、手术择期，严重者危及患者生命。中国抗癌协会、中国临床肿瘤学会等专业委员会制定了多部专家共识，包括《肿瘤化疗所致血小板减少症中国专家共识》、《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识》、《肿瘤化疗相关贫血诊治专家共识》，从疾病筛查、规范诊疗、高风险因素管理等方面给与专业指导，极大降低了肿瘤治疗相关骨髓抑制的发生。随着共识的推广，临床医生对三系减少的诊疗体会逐步加深，并积极探索肿瘤化疗联合放疗、靶向、免疫治疗所致骨髓抑制的临床管理。为规范诊疗，2020年07月09日15：00-17：20，中国抗癌协会妇科肿瘤专委会联合三生制药、石药集团发起了“妇科肿瘤治疗相关骨髓抑制临床管理高峰论坛”，本次论坛邀请到了8位国内知名专家，结合指南解读和病例分享向大家介绍了妇科肿瘤骨髓抑制临床管理方面的诊疗经验。

会议回顾

01专家开场致辞

复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授在开场致辞中提到，妇科肿瘤的治疗方式中，化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等都可能会对患者产生骨髓抑制作用，患者往往会出现三系减少，进而会引发一系列的临床并发症，严重影响患者治疗的进程。本次论坛旨在集中大家平时的临床经验和目前的专家共识进行一个系统讨论。

北京协和医院妇科肿瘤中心的向阳教授在致辞中提出妇科肿瘤跟其他实体瘤一样，除了手术这一重要的环节，化疗也是一个非常重要的部分。对于化疗，相比于化疗方案的选择，了解不同化疗药物的药代动力学、作用机制更为重要。而最为关键的是如何处理化疗导致的毒副反应及相应的临床并发症，如何去进行规范化的管理，这是化疗的精髓所在。

北京协和医院妇产科的万希润教授表示现代医学主要体现在对细节的把握和对每个患者个体化的管理。本次论坛给大家交流经验提供了很好的平台。

妇科肿瘤血小板减少诊治策略

陕西省肿瘤医院 王国庆教授

中国妇科肿瘤的现状是患者整体预后仍不理想，初诊时中晚期较多，多数需要接受放化疗，妇科肿瘤是化疗所致血小板减少症（CIT）的高发瘤种。王教授指出妇科肿瘤的化疗方案以铂类联合方案为主，CIT发生率高，而PARP抑制剂的靶向治疗方案同样可能引起不同程度的血小板减少，应予以重视。对于放疗，王教授分析指出不同放疗部位的骨髓照射比例不同，导致的骨髓抑制和血小板减少情况也不同。与胸部相比，盆腔放疗导致的血小板减少程度更为严重。且与单纯放疗相比，放疗联合化疗会增加血小板减少症发生的风险，妇科肿瘤患者需要多周期化疗，随着化疗周期数的累加，CIT发生率也呈现上升趋势。

接着，王教授对妇科肿瘤CIT的发生机制进行了讲解，化疗药物在各个阶段都有可能对血小板生成造成损伤：如诱导血小板凋亡，抗血小板脱落，损伤造血祖细胞，损伤造血干细胞等。CIT的临床危害是会导致患者生存期的缩短、化疗周期的延期、降低化疗剂量、导致出血风险增加、增加患者住院治疗时间和综合治疗费用等。对于宫颈癌患者，还有可能影响放疗的按时进行。

如何对妇科肿瘤的CIT进行有效的临床管理？王教授结合2018版专家共识推荐的CIT治疗流程和WHO出血分级标准，对于密切观察、使用rhTPO/rhIL-11、预防性输注血小板及治疗性输注血小板的指征分别进行了介绍。她强调输注血小板是治疗重度血小板减少症最快、最有效的治疗方法，能够有效降低大出血的发生风险和发生率。但应规范血小板输注的阈值和重视输注问题。研究发现应用rhTPO的患者，血小板输注的有效率升高，且rhTPO可以全过程作用于血小板的生成。

王教授还结合国内外的多项临床研究结果分析指出根据血小板下降的速度和rhTPO药代动力学说明rhTPO的预防性使用，可以很好地弥补中间的时间差。早期预防性使用rhTPO可以增加巨核细胞的储备、降低后续发生CIT的风险，避免或减少血小板的输注。最后，王教授表示预防性使用TPO能够有效治疗妇科肿瘤放化疗所致的血小板减少，加速血小板恢复正常水平，安全性良好。

妇科肿瘤相关性贫血的临床管理

上海交通大学附属第六人民医院 滕银成教授

在所有肿瘤中，妇科肿瘤贫血发生率位于前列。一项研究显示妇科肿瘤患者贫血患病率为66.1%，其中子宫内膜癌最高，达72.2%。滕银成教授表示妇科肿瘤本身导致贫血、化/放疗导致骨髓抑制，围手术期失血、铁代谢异常，营养缺乏、药物引起肾损害，检查失血等是妇科肿瘤患者贫血率高的主要原因。贫血会降低化疗的敏感性，影响疗效，同时显著降低肿瘤患者的生活质量。此外，有研究表明贫血对宫颈癌患者放疗有影响，会影响宫颈癌的局部控制率和远期疗效，放疗前纠正贫血有助于改善宫颈癌患者预后。

对于妇科肿瘤患者贫血治疗对策的选择，滕教授先对补铁、异体输血两种传统治疗方式的优缺点分别进行了介绍。补铁的优点是对于妇科贫血，补铁是病因治疗，且口服铁剂服用方便，缺点是无法快速改善妇科围术期贫血，单用时对妇瘤放化疗所致骨髓抑制性贫血无效，口服铁剂的胃肠道不良反应严重。异体输血的优点在于能快速改善生命体征，是紧急状况下的首选，缺点是血源紧张、病毒感染风险、过敏性风险、免疫抑制、血栓风险等。接着，滕教授结合临床研究的结果介绍了EPO在化疗相关性贫血患者中的应用，他表示EPO能显著减少输血需求、改善患者的生活质量，能够安全有效地纠正贫血。

滕教授还结合2020 NCCN，2019 ASCO/ASH，2018 ESMO和2015-2016 CSCO指南对EPO在妇科化疗相关性贫血中的用法、用量推荐进行了详细介绍。他强调EPO的使用适应症包括术前HB<130g/L或预计术中失血量>300ml，住院患者应术前5天开始，EPO连用8天，直至出院。此外，他还特别指出使用EPO过程中应注意检测HB和HCT，防止过度红细胞生成。

妇科肿瘤治疗相关中性粒细胞减少的临床管理

重庆大学附属肿瘤医院 邹冬玲教授

邹冬玲教授首先介绍了妇科肿瘤的常见化疗方案，她指出妇科肿瘤的化疗方案以铂类联合方案为主，其中铂类+紫杉醇方案应用最为多见，而紫杉醇与卡铂方案III-IV度中性粒细胞减少发生率高达84%，多西他赛与卡铂方案更是高达94%。卵巢癌中，患者中性粒细胞减少性发热（FN）的发生率高达15%，FN会增加患者感染风险，进而使患者的死亡率明显升高。此外，FN可能导致化疗延迟和剂量降低，从而影响患者远期生存。

通过展示NCCN、ASCO、EORTC及中国指南，邹教授表示国内外的权威指南一致推荐合理应用粒细胞刺激因子可以达到保障化疗足量、按时进行和减少FN的发生，降低FN导致的并发症和死亡率。她还向大家介绍了化疗相关中性粒细胞减少症分层管理的路径，通过肿瘤类型、化疗方案及患者自身条件的差异来将患者分为高/中/低风险，纳入个体化预防与治疗FN管理。邹教授还对NCCN造血生长因子指南中FN初级/次级预防流程进行了详细解释说明，强调分层管理可有效实现对患者的个体化治疗。此外，长效粒细胞刺激因子每个化疗周期仅需注射一次，按需动员，疗效更优。

最后，邹教授通过多项国内外临床研究的数据向大家展示了PEG-rhG-CSF临床应用的循证学证据，她强调PEG-rhG-CSF能够有效降低妇瘤患者化疗后粒缺及FN的发生风险，延长远期生存，且更具经济效益。在实体瘤中临床证据充足，疗效及安全性被临床检验认可。

PARP抑制剂治疗相关骨髓毒性的管理

复旦大学附属肿瘤医院 温灏教授

温灏教授首先向大家简单介绍了PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的重要地位。在初治和铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗中，PARP抑制剂维持治疗已经成为了卵巢癌全程管理的关键环节。在复发的患者中，无论是铂敏感复发还是铂耐药复发的卵巢癌患者，如具有特定分子标志物（BRCA突变、HRD缺陷），PARP抑制剂也是靶向治疗的首选。

对于PARP抑制剂的起始剂量及特殊人群用药，温教授首先指出通常要求先前化疗后骨髓毒性恢复≤1级时才开始使用PARP抑制剂治疗，要求HB≥100g/L，中性粒细胞≥1.5*109/L，血小板≥100*109/L。然后，他对奥拉帕利和尼拉帕利的起始剂量，肾功能不全或肝功能不全等特殊情况下的用药剂量的调整进行了详细阐述。同时，温教授还对药物代谢、食物药物相互作用及饮食中的注意事项进行了介绍。PARP抑制剂常见的不良反应主要包括了血液学不良反应（贫血、血小板减少、中性粒细胞减少）和1-2级非血液学不良反应（胃肠道反应、乏力、新陈代谢及营养不良、神经系统、呼吸系统、循环系统、泌尿系统不良反应等）。这些不良反应的总体处理原则主要依据是CTCAE的分级：对于CTCAE 1-2级一般采取检测、对症处理，3-4级采取中断治疗或者减量，对症支持治疗。在总的处理原则的同时，温教授还强调具体处理方式需根据患者的实际情况选取个体化的治疗方案。

温教授还向大家介绍了PARP抑制剂血液学不良反应的管理。他先阐述了血液学不良反应对于贫血、中性粒细胞减少和血小板减少的分级标准。同时还介绍了一个非常罕见的血液学不良反应：骨髓增生异常综合症（MDS），有1/3的MDS患者可能演变为急性髓系白血病（AML）。他指出奥拉帕利单药治疗时，患者的MDS/AML发生率<1.5%，尼拉帕利单药治疗的患者MDS/AML发生率为0.8%，一旦发生，需永久停药。温教授表示血液学不良反应主要与PARP抑制剂对PARP1的捕获这一作用机制有关，治疗的最初几个月更为频繁，随着时间的推移会逐渐恢复。考虑到迟发型血液毒性及MDS/AML的发生风险，长期的随访监测是很有必要的。最后，他对PARP抑制剂导致的贫血、血小板减少，中性粒细胞减少的处理以及停药，恢复治疗的标准和时机等关键临床问题进行了详细地说明和经验分享。

复发性上皮性卵巢癌病例分享

河北医科大学第四医院 张辉教授

张辉教授分享了一例复发性上皮性卵巢癌病例，患者55岁，初次手术行全子宫+双附件+大网膜+阑尾切除术，术后诊断卵巢浆液性乳头状腺癌IIIc期，予以环磷酰胺+卡铂化疗6程，6年后第一次复发，CT提示残端上方2*2*1.6cm团块，行二次手术（腹腔镜下病灶切除术），术后TP化疗5疗程。第二次复发间隔22个月，PET提示右髂窝结肠旁沟2.9*2.0cm，小肠肠管旁1.3*1.6cm高代谢，肝右叶背侧区高代谢结节，考虑转移。基因检测提示BRCA1（+），入组氟唑帕利临床试验，口服氟唑帕利7个月后PET提示右髂窝直径约3cm的高代谢，考虑转移，临近肠管受累，患者出现便血，临床试验出组，在外科进行了第三次手术，行乙状结肠及肿物切除+部分小肠切除+阴道残端结节切除。术后予以AC化疗6疗程。化疗过程中患者的CA125逐渐下降，但最后一疗程结束时再次出现升高，PET-CT提示腹膜后肿大淋巴结伴高代谢，考虑新发转移，再次行第四次手术，行盆腔、腹主动脉旁淋巴结切除+升结肠表面结节切除术（达R0）。术后予以白蛋白紫杉醇单药化疗6疗程。患者现病情稳定，无复发征象，定期随访中。张辉教授还特别强调患者化疗过程中，为保障化疗足量、按时进行，减少FN的发生及FN可能导致的并发症，预防性使用了长效升白针。病例分享后，与会专家就卵巢癌复发后淋巴结切除的时机、长效升白针与短效升白针如何联合应用、长效升白针是否可以重复使用等问题进行了讨论。最后，万希润教授进行了总结，他指出本次论坛是针对妇科肿瘤治疗中的骨髓抑制问题开展的全方位的讨论。通过对指南的学习和经验分享，可以给大家平时的工作提供参考，希望大家能够将所学的内容真正用于临床。此外，对于不同的患者，不同的状况，不同的药物反应，万教授强调应进行个体化处理。