【守护者】姚煜教授——洞察肿瘤化疗相关中性粒细胞减少二级预防：意义、策略与关键问题

        在肿瘤治疗领域，化疗作为一种重要的治疗手段，其疗效显著，但伴随的副作用也不容忽视。其中，化疗导致的中性粒细胞减少（Chemotherapy-induced Neutropenia，CIN）是常见的血液学毒性反应，对患者的预后和整体治疗效果有着重要影响。二级预防作为防治CIN的重要手段，对于保障患者安全，改善患者预后具有重要意义。本期【守护者】特邀西安交通大学第一附属医院姚煜教授，对CIN二级预防的关键策略及问题进行一系列探索和解析，旨在促进广大医药从业者对于肿瘤治疗综合管理的深入理解与重视。

姚煜 教授  西安交通大学第一附属医院

• 肿瘤内科主任    主任医师     博士生导师

• 中国抗癌协会（CACA）黑色素瘤专委会副主任委员

• 中华肿瘤学会姑息治疗学组副组长

• 国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员

• 国家肿瘤质控中心抗肿瘤监测专委会委员

• 中国健康促进基金会肺癌专委会主任委员

• 中国医药教育协会肿瘤化疗专委会副主委

• 中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委

• 中国临床肿瘤学会理事

• 中国临床肿瘤学会肺癌专业委员会常委

• 中国临床肿瘤学会恶性黑色素瘤专业委员会常委

• 陕西省抗癌协会常务理事

• 陕西省抗癌协会化疗专业委员会主任委员

• 西安市医学会肿瘤学分会主任委员

• 陕西医学会肿瘤内科专业委员会常委

• JCO中文编委

CIN二级预防的意义与重要性

        CIN是肿瘤放化疗最常见的血液学毒性，CIN可能引起化疗药物减量、化疗时间延迟、感染等严重并发症，进而影响治疗效果、延长住院时间、增加住院费用，甚至导致患者死亡[1]。

        在临床实践中，CIN的预防仍存在着严重的不足。美国的一项多中心、回顾性队列研究，分析了2009 - 2017年接受骨髓抑制化疗的转移性癌症的成年患者接受G-CSF预防治疗的情况，51.5%的发热性中性粒细胞减少（Febrile Neutropenia，FN）高风险化疗患者在第一周期未使用粒细胞集落刺激因子（granulocyte‑colony stimulating factor，G‑CSF）预防，FN中风险化疗伴≥1个危险因素的患者这一比例更高，达到86.1%[2]。《化疗导致的中性粒细胞减少诊疗专家共识（2023版）》指出，这些未经一级预防的患者，一旦发生FN，后续化疗过程中再次发生FN的风险为50~60%，因此，二级预防在这些患者中，显得尤为重要[3]。二级预防使用G-CSF一方面可显著降低患者再次发生FN的风险，同时还可促进前1个周期化疗导致粒细胞下降的恢复过程，保障下个周期化疗的剂量以及按时进行（图1）。

图1 国内外指南对CIN二级预防的推荐

CIN二级预防的关键问题及思考

1. 二级预防vs剂量调整

        在患者前次化疗后出现FN的情况下，临床医生通常考虑两个方案，一是采用G-CSF进行二级预防，二是直接进行化疗的剂量减低或方案调整。但是，维持足够的化疗相对剂量强度（Relative Dose Intensity，RDI）对于提高患者整体生存率和实现长期生存具有重要的意义。

        化疗相对剂量强度是衡量化疗剂量强度的重要指标，既往研究表明，降低RDI（RDI ＜80% 相比 RDI ≥ 80%，RDI ＜85% 相比 RDI ≥ 85%）将显著增加患者死亡风险[4]。血液学毒性是导致RDI降低的最常见原因之一，一项回顾性研究显示，FN导致58.4%的肿瘤患者化疗RDI下降，在乳腺癌、肺癌及NHL患者的比例分别为69.4%、67.3%和40.9%[5]。

        多项研究表明，采用G-CSF进行二级预防，有助于维持化疗RDI，从而改善患者预后[6]。其中一项韩国的回顾性研究，纳入2016年9月-2020年9月期间接受AC方案（阿霉素+环磷酰胺）化疗的320例乳腺癌患者，其中108例采用了G-CSF二级预防。二级预防组RDI< 85%的风险显著降低，且发生FN、4级CIN、计划外住院、中断给药方案风险显著下降（图2）。提示应用G-CSF作CIN二级预防对于预防复发性严重中性粒细胞减少、维持RDI、改善患者临床结局具有重要意义[7]。

图2 G-CSF二级预防的临床结果[7]

2. 二级预防的时机：ANC指征

        根据国内外指南推荐，前一个化疗周期中患者发生FN或剂量限制性中性粒细胞减少症的患者，建议使用G-CSF进行二级预防。此外，有更多研究探讨了需要进行二级预防的患者指征（图3）。


图3  二级预防相关临床研究的给药策略与临床结果

        根据上述研究，前次化疗发生3-4级CIN（ANC<1.0×109/L）的患者，无论是否合并发热/感染，G-CSF二级预防均能起到减少FN风险、改善治疗效果的作用[8] [9] [10]。3-4级中性粒细胞减少作为二级预防开始的指征，有望为患者提供更好的化疗保护，提高患者生活质量，改善患者预后。

3. 患者相关危险因素

        伴有FN危险因素的患者（图4），本身发生中性粒细胞减少的风险显著高于其他患者，若前次化疗已经发生中性粒细胞减少事件，那么后续化疗的FN风险进一步增加。因此，及时识别此类患者，给予充分的二级预防和其他支持治疗，并进行密切的观察和监测，具有重要的意义[11]。


图4. FN的患者相关危险因素

4. 二级预防的药物选择

        相比于短效G-CSF，艾贝格司亭α、PEG-rhG-CSF等长效G-CSF半衰期相对较长，单次给药后可以维持较长时间的血药浓度，从而避免了反复多次注射带来的痛苦，有效提升患者治疗的依从性[12, 13]。一项随机、多中心的II期研究，纳入182例接受化疗且在第一周期出现中性粒细胞减少（ANC<2×109/L）的乳腺癌患者，在第二周期第3天分别随机接受长效G-CSF、rhG-CSF进行预防性治疗。结果显示，长效G-CSF组在≥3级ANC减少的发生率、4级ANC减少的发生率、≥3级/4级ANC减少的持续时间方面均显著优于短效G-CSF；三组安全性无差异[14]。提示长效G-CSF作为CIN二级预防药物，具有良好的治疗效果和可靠的安全性。

5. 间断给药vs每周期给药

        根据中国临床肿瘤学会指南建议，需要进行G-CSF预防的患者，应每周期持续使用G-CSF预防，避免中断，中断G-CSF使用会显著增加患者FN发生风险。回顾既往的多项二级预防相关研究也可以看到，出现FN或中性粒细胞减少事件后，研究均采用了每周期进行G-CSF预防的策略，并获得了令人满意的临床结果（表1）。

总结

        恶性肿瘤患者接受化疗过程中配合G-CSF进行二级预防，是保障化疗按计划实施、减少并发症、改善患者预后的有效手段。本文对G-CSF二级预防的关键问题进行了解析和讨论，旨在为二级预防的合理使用和深入探索提供参考，以期更加有效地降低肿瘤治疗过程中的血液学毒性，为患者提供更加安全、有效的治疗。


1. 2021. 中国临床肿瘤学会肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南.

2. Averin, A., et al., Risk of chemotherapy-induced febrile neutropenia in patients with metastatic cancer not receiving granulocyte colony-stimulating factor prophylaxis in US clinical practice. Support Care Cancer, 2021. 29(4): p. 2179-2186.

3. 2023. CACA 肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识

4. Nielson, C.M., et al., Relative Dose Intensity of Chemotherapy and Survival in Patients with Advanced Stage Solid Tumor Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. The Oncologist, 2021. 26(9): p. e1609-e1618.

5. Mayordomo, J.I., et al., Retrospective cost analysis of management of febrile neutropenia in cancer patients in Spain. Curr Med Res Opin, 2009. 25(10): p. 2533-42.

6. Leonard, R.C.F., et al., A randomised trial of secondary prophylaxis using granulocyte colony-stimulating factor (‘SPROG’ trial) for maintaining dose intensity of standard adjuvant chemotherapy for breast cancer by the Anglo-Celtic Cooperative Group and NCRN. Annals of Oncology, 2015. 26(12): p. 2437-2441.

7. Choi, J.H., et al., Clinical Outcomes of Secondary Prophylactic Granulocyte Colony-Stimulating Factors in Breast Cancer Patients at a Risk of Neutropenia with Doxorubicin and Cyclophosphamide-Based Chemotherapy. Pharmaceuticals, 2021. 14(11).

8. Freyer, G., et al., Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has significant efficacy as secondary prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with solid tumors: results of a prospective study. Anticancer Res, 2013. 33(1): p. 301-7.

9. Katada, C., et al., A management of neutropenia using granulocyte colony stimulating factor support for chemotherapy consisted of docetaxel, cisplatin and 5-fluorouracil in patients with oesophageal squamous cell carcinoma. Japanese Journal of Clinical Oncology, 2021. 51(2): p. 199-204.

10. Yamao, K., et al., Clinical Safety and Efficacy of Secondary Prophylactic Pegylated G-CSF in Advanced Pancreatic Cancer Patients Treated with mFOLFIRINOX: A Single-center Retrospective Study. Internal Medicine, 2019. 58(14): p. 1993-2002.

11. Lyman, G.H., E. Abella, and R. Pettengell, Risk factors for febrile neutropenia among patients with cancer receiving chemotherapy: A systematic review. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2014. 90(3): p. 190-199.

12. Glaspy, J., et al., Efbemalenograstim alfa, an Fc fusion protein, long-acting granulocyte-colony stimulating factor for reducing the risk of febrile neutropenia following chemotherapy: results of a phase III trial. Supportive Care in Cancer, 2023. 32(1).

13. 艾贝格司亭α注射液临床用药指导原则（2023年版）

14. Wang, T., et al., A randomized multicenter phase II trial of mecapegfilgrastim single administration versus granulocyte colony-stimulating growth factor on treating chemotherapy-induced neutropenia in breast cancer patients. Annals of Translational Medicine, 2019. 7(9): p. 196-196.