中国抗癌协会

      2024年5月至12月，由中国抗癌协会指导、中国抗癌协会康复分会主办的“重塑生机，维来可期-肿瘤微环境重编程之大咖系列访谈”，将由来自肺癌、肉瘤、消化道肿瘤、肝胆胰肿瘤、妇科肿瘤的知名专家，梳理抗血管生成药物调控肿瘤微环境重编程从机制到临床应用的现状和展望，为未来抗肿瘤治疗的发展提供新思路。

      免疫、化疗、放疗是局晚期和晚期食管癌的基础治疗手段，但目前的治疗方案仍有较大的提升空间，抗血管生成药物可以促进肿瘤血管基质重编程，改善肿瘤细胞重编程，调节肿瘤免疫微环境重编程，从而达到与免疫、化疗、放疗联合协同增效的作用，在食管癌的临床治疗中，也已取得了部分验证。

      本期“智能AI互动讲堂-抗血管生成药物推进食管癌治疗的创新引擎”医学专栏创新性地采用了先由AI回答，再由专家评价及补充的议题讨论方式，邀请了四川大学华西医院丁振宇教授、复旦大学附属中山医院徐蓓教授、南方医科大学南方医院王玮教授、南京鼓楼医院任伟教授，结合我们的AI职能机器人小安，分别围绕“抗血管生成药物在食管癌围术期治疗的应用现状与展望”、“抗血管生成药物在晚期食管癌一线的应用现状及展望”、“抗血管生成药物在食管癌联合放疗的应用现状及展望”、“免疫经治食管癌，抗血管生成药物助力描绘治疗新蓝图”四个议题，共同探讨抗血管生成药物在食管癌领域的研究进展及未来展望，以更好地优化治疗策略，提高肿瘤治疗的疗效。

议题1：抗血管生成药物在食管癌围术期治疗的应用现状与展望

      AI指出在新辅助治疗阶段，抗血管生成药物可以与其他治疗手段如化疗或免疫治疗联合使用，以提高手术切除率和病理完全缓解率。通过抑制肿瘤血管的生成和诱导血管正常化，抗血管生成药物可以使肿瘤组织更加易于切除，从而提高手术切除的彻底性。在手术后，抗血管生成药物可以作为辅助治疗手段，以延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

      丁振宇教授谈到，目前食管癌新辅助标准治疗仍然是同步放化疗，进行中的Ⅲ期研究以免疫联合化疗或放化疗为主，抗血管生成药物可以通过改善细胞外基质硬化，调节肿瘤免疫微环境，与免疫治疗联合起协同增效的作用，从机制上有望进一步提高食管癌新辅助治疗的疗效。在临床中，抗血管生成药物也有一些小样本的探索性研究结果报道，如安罗替尼联合派安普利单抗用于食管癌新辅助治疗，病理完全缓解（pCR）率达19%，短期疗效与同步放化疗或免疫联合化疗相当，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗则带来100% R0切除率；在术后辅助治疗阶段，抗血管生成药物联合免疫也有初步探索。

议题2：抗血管生成药物在晚期食管癌一线的应用现状及展望

      AI指出抗血管生成药物如安罗替尼、阿帕替尼等已经与化疗或免疫治疗联合用于晚期食管癌的一线治疗，并展现出了显著的疗效，这种联合治疗方式可以起到1+1>2的抗肿瘤效果。通过抑制肿瘤血管的生成，抗血管生成药物可以促进免疫细胞的浸润，增强免疫治疗的疗效。

      徐蓓教授指出免疫联合化疗已成为目前食管癌一线标准治疗， PFS和OS较化疗显著获益，但总体疗效仍有提升空间。抗血管生成药物能调控肿瘤微环境重编程，是联合化疗或免疫协同增效的机制基础。在临床的应用中，目前一般是做“加法”比较多，在免疫联合化疗的基础上再联合抗血管生成药物，确实能带来疗效的提升，但同时也要看到不良事件的发生率也提高了；第二个是血管靶向联合化疗的模式，其疗效与免疫联合化疗相当；另外还有血管靶向联合免疫的去化疗模式，一项探索性研究结果显示安罗替尼联合贝莫苏拜单抗一线治疗食管鳞癌，中位PFS超过15个月，这一模式对于不能耐受化疗的患者带来新的治疗方向。

议题3：抗血管生成药物在食管癌联合放疗的应用现状及展望

      AI指出抗血管生成药物能够抑制肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤细胞的营养供应，从而达到抗肿瘤的效果。同时，这类药物还能使异常的肿瘤血管正常化，改善肿瘤组织的缺氧状态，进而增强放疗的敏感性。抗血管生成药物联合放疗的优势在于能够同时针对肿瘤细胞和肿瘤血管进行攻击，从而增强治疗效果。

      王玮教授肯定了AI对于抗血管生成药物联合放疗的作用机制的答复，并在此基础上进行进一步阐述。肿瘤微环境中易出现缺氧，缺氧的状态会影响放疗的效果，而抗血管生成药物可以改善肿瘤的缺氧状态，具有放疗增敏的潜力。一项基础研究显示，安罗替尼联合放疗可以释放更多类型的细胞因子，诱导更强烈的抗肿瘤应答，显著增加细胞凋亡率和抑制肿瘤微血管生成，在动物实验中发现安罗替尼联合放疗缩瘤效果明显且安全性良好，2例临床病例采用安罗替尼联合放疗治疗6周，获得了PR，该研究从分子学、细胞学、组织学、动物学和临床病例5个层面阐述了安罗替尼联合放疗“增效“抗肿瘤的机制。另外一项回顾性研究和一项前瞻性研究也证实抗血管生成药物联合放疗，能提高客观缓解率（ORR），延长PFS和OS。

议题4：免疫经治食管癌，抗血管生成药物助力描绘治疗新蓝图

      AI指出对于原发耐药的患者，抗血管生成药物联合免疫治疗可能作为一种再挑战策略，尽管原发耐药患者对免疫治疗不敏感，但抗血管生成药物可能通过改善肿瘤微环境等方式，为免疫治疗创造更有利的条件。对于继发耐药的患者，抗血管生成药物联合免疫治疗可能作为一种有效的再挑战策略，抗血管生成药物可能通过影响肿瘤细胞的信号传导途径和代谢途径，恢复免疫治疗的敏感性。

      任伟教授在AI答复的基础上补充到，目前免疫治疗存在初始耐药和获得性耐药两大困局，约30%-50%的患者存在初始耐药，而免疫治疗有效的患者，约50%在2年内也会复发，出现获得性耐药。对于免疫经治的这部分人群，已有一些探索性研究结果报道，比如ALTER-E006研究和CAP-02研究。ALTER-E006研究结果显示，安罗替尼联合免疫用于免疫经治的食管鳞癌，ORR仍然能达到将近30%，中位OS达10.97个月；CAP-02研究也有类似的结果。另外还可以通过联合不同的化疗、联合放疗、联合其他免疫抑制剂的“双免”疗法，来探索食管癌免疫经治人群的治疗策略。

      综上，本次医学专栏中食管癌领域的四位知名专家和智能AI一起， 从抗血管生成药物对肿瘤微环境重编程的作用机制出发，结合临床研究与实践，深入探讨了抗血管生成药物在食管癌围术期、一线、联合放疗及免疫经治人群的应用与展望，为食管癌领域的治疗提供了新的思路和方向。