【守护者】沈波教授：中国肿瘤化疗相关中性粒细胞减少症防治现状及展望--流行病学调查

【守护者】沈波教授：中国肿瘤化疗相关中性粒细胞减少症防治现状及展望--流行病学调查

【守护者】项目是中国抗癌协会（China Anti-Cancer Association，CACA）指导、中国抗癌协会康复分会发起的一项聚焦于中国肿瘤患者中性粒细胞减少的规范化诊疗项目，旨在深化临床对于中性粒细胞减少的风险评估、预防、监测和治疗的认识，为肿瘤患者足剂量、足疗程的治疗保驾护航。

导语：

中性粒细胞减少症是骨髓抑制性放化疗最常见的血液学毒性，其可能引起化疗药物减量、化疗时间延迟、发热性中性粒细胞减少（febrile neutropenia， FN）、感染等严重并发症，甚至导致死亡。预防和治疗化疗相关中性粒细胞减少症（chemotherapy-induced neutropenia， CIN）是保证按周期足剂量化疗的根本，也是提高患者生活质量，减少医疗支出的有效途径。

目前，国内外关于CIN的疾病负担防治情况尚缺乏大样本量的调查研究。本期【守护者】项目，特邀江苏省肿瘤医院沈波教授，针对近期CACA发起的一项中国实体瘤患者肿瘤化疗相关骨髓抑制及其临床管理现状的调研展开述评，为加强临床上对于CIN疾病的重视及进一步规范诊疗与管理提供有力的参考。

我国化疗相关中性粒细胞减少症的流行病学：

1. 患者情况

此次抽样调研共涵盖全国范围的一万余例患者样本，主要来自新一线和二线城市的三级医院，受调查患者以一线治疗及第一周期化疗者较多。

•     共涉及非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌、妇科肿瘤、食管癌、胃癌7个瘤种，其中以肺癌占比最高（非小细胞肺癌37.8%，小细胞肺癌16.1%）。
•    不同瘤种患者化疗方案以TP（紫杉醇+顺铂）方案最多，其次为含依托泊苷方案，第三为其他铂类+紫杉类或其联合方案。
•    81.7%的患者存在≥1项发生化疗相关骨髓抑制的高危因素，排名前5位的高危因素分别为年龄>65岁（68.8%），既往有放/化疗史（37.4%），姑息性化疗（22.9%），既往发生过化疗所致的骨髓抑制（20.4%）和营养状况差（16.0%）。
•    在受调查患者当次化疗的前一化疗周期，CIN发生率为21.4%。
•    在此次化疗周期中，13.9%的患者针对CIN采取了G-CSF预防措施，其中一级预防占57.9%，二级预防占42.1%。

2. CIN发生情况

CIN在所有受调查患者中的发生率为 18.6%，≥3级的CIN占所有CIN的30.8%。CIN发生率位列前三的瘤种分别是妇科肿瘤（24.5%）、乳腺癌（22.2%）、结直肠癌（20.3%），非小细胞肺癌CIN发生率相对较低（16.3%）（图1）。

图1. 不同瘤种CIN发生率及严重程度

在不同治疗阶段中，数据显示，治疗线数越靠后，CIN发生率越高。一、二线及后线治疗中，CIN的发生率分别为17.3%、20.6%和24.9%（图2）。对于围手术期接受辅助或新辅助治疗的患者，CIN发生率为19.0%。接受辅助治疗的患者（22.2%）CIN发生率高于新辅助治疗（11.7%），其中≥3级CIN的比例分别为 27.9%和27.5%。此外，随着化疗周期的增加，CIN发生率呈增加趋势，第6周期最高，为 27.9%（图3）。

图2 不同治疗阶段CIN发生率及严重程度

图3 不同治疗周期CIN发生率及严重程度

若患者在前一周期发生了化疗相关骨髓抑制（chemotherapy-induced myelosuppression，CIM），在本周期再次出现骨髓抑制的风险明显升高。化疗前血常规正常的患者发生CIN的比例为14.8%，而化疗前3天内检查发现血常规异常的患者（主要包括贫血、中性粒细胞减少和血小板降低），CIN发生率提高到19.9%。若患者化疗前3天内检查血常规发现中性粒细胞减少，本周期CIN发生率可达34.5%（图4）。

图4 化疗前3天血常规异常患者CIN发生率及严重程度

沈波教授点评：此次现状调研发现，对于一些以女性患者为主的肿瘤，比如妇科肿瘤或者是乳腺癌，CIN的发生率相对偏高；此外，对于处于后线治疗、接受术后辅助治疗以及化疗前血常规检查异常，特别是中性粒细胞计数偏低的患者，也是CIN的高风险患者人群，在今后的临床实践中应予以关注。

在不同瘤种的化疗方案CIN发生方面（表1）：

•    乳腺癌化疗方案的CIN发生率相对较高，其中最高的方案是紫杉类联合方案（TP、TC等），为44.5%，其次是含蒽环和紫杉类药物方案（TAC、TE、EC-T、ddEC-T、FEC-T），为31.7%。
•    非小细胞肺癌含AP方案CIN发生率高达43.1%，其次为含EP方案（29.1%）。小细胞肺癌CIN发生率最高的方案则为除依托泊苷外的含铂类的联合治疗方案（37%），其次为拓扑替康、吉西他滨、紫杉醇类药物单药或联合方案（34.8%）。
•    胃癌的含XELOX方案CIN发生率也较高，为41.3%；含FOLFOX方案为37.8%。

表1 不同瘤种化疗方案CIN发生率

注：TP：紫杉醇+顺铂；AP：培美曲塞+顺铂；GP：吉西他滨+顺铂；EP：依托泊苷+顺铂；FOLFOX：奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶；XELOX：奥沙利铂+卡培他滨；FOLFOXIRI：奥沙利铂+伊立替康+5-氟尿嘧啶；TC：紫杉醇+环磷酰胺；TAC：多西他赛+多柔比星+环磷酰胺；TE：多西他赛+表柔比星；EC-T：表柔比星+环磷酰胺+紫杉醇类；ddEC-T：剂量密集EC-T；FEC-T：5-氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺+序贯多西他赛；EC：表柔比星+环磷酰胺；FEC：5-氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺。

沈波教授点评：值得注意的是，我们发现，一些CIN中低风险的化疗方案，如非小细胞肺癌AP方案（43.1%）、胃癌的XELOX方案（41.3%），CIN发生率反而高于一些高风险的化疗方案，这可能与临床中对中低危方案患者关注不足、危险因素认识不充分、一级预防不到位有关。即使面对采用中低危化疗方案的患者，也要做到充分评估CIN危险因素，积极采取合理的预防措施，以保障患者化疗安全、足剂量、足疗程地完成。

在被调研的患者中，724人使用了G-CSF作为CIN的一级预防，526人使用了G-CSF二级预防，由于化疗前接受G-CSF预防性治疗的患者伴高危因素的比例高于未接受干预的人群（表2），因此CIN发生率高于整体人群。其中，一级预防的患者CIN发生率为18.6%（占所有一级预防患者），二级预防为34.65%（占所有二级预防患者）。

表2 接受干预与未接受干预人群高危因素

沈波教授点评：此次调研发现二级预防的CIN发生率高于一级预防，这提示前次化疗发生CIN的患者，再次化疗发生CIN的风险较其他患者明显提高，即使再次化疗前采取二级预防，也仍有很多患者会出现粒细胞减少。因此，如果我们在首次化疗进行更全面的评估，识别出可能出现CIN的患者，并给予充分的一级预防，则可能为患者提供更好的防护，在更大程度上降低CIN的发生。

3. 发生CIN患者的转归情况

CIN导致了27.6%的患者下一周期化疗剂量减低，30.1%的患者下一周期化疗延迟。经对症治疗后，大部分患者外周血中性粒细胞计数可在5天内恢复至正常范围，24.8%的患者恢复时间＞5天，6.8%的患者不能通过对症治疗获得完全恢复。

行后线治疗时发生CIN的患者转归情况较差，恢复时间最久，未恢复比例达9.9%，而化疗药物剂量减低的比例随着治疗线数增加呈递减趋势，一线治疗时化疗药物剂量减低比例最高，为29.1%。下一化疗周期延迟比例则在二线治疗时最高，为32.6%（表3）。

表3 不同治疗线数发生CIN患者的转归情况

对于围手术期患者，辅助治疗下CIN未恢复的比例更高，为6.5%，化疗药物剂量减低及下一化疗周期延迟的比例也更高，分别为26.6%和32.4%。

随着治疗周期数的增加，发生CIN的患者转归呈逐渐变差趋势，>6周期化疗的发生CIN的患者，经对症治疗后CIN未恢复比例最高，为 9.0%。化疗药物剂量减低比例和下一化疗周期延迟的比例在>6周期也最高，分别为32.5%和46.8%（表4）。

表4 不同治疗周期发生CIN患者的转归情况

沈波教授点评：行后线治疗、多周期化疗或化疗前手术的情况下，发生CIN后患者的转归情况较差，应增加对CIN的重视程度，每次化疗前均应进行CIN风险评估，存在高危因素的患者应当积极进行一级预防，一旦发生CIN也须及时治疗；而对于进行一、二线治疗的患者，合理的CIN预防及治疗措施将有助于减少患者化疗药物减量、治疗延迟等情况的发生，改善肿瘤治疗的效果。

沈波教授总结：综合此次调研数据，我们发现目前临床中还存在对于中低风险化疗方案导致CIN的重视不足、一级预防的应用比例偏低、部分发生CIN的患者转归较差的情况。此次调研显示，CIN发生率高的前五项危险因素分别是化疗前血常规显示中性粒细胞计数偏低、既往发生过化疗所致的骨髓抑制、既往有放/化疗史、ECOG评分 ≥ 2、年龄＞ 65 岁。今后临床医生除了重视化疗方案本身的骨髓抑制作用外，也应提升精准识别CIN高危因素的能力，并采取合理的预防措施。