免疫检查点抑制剂相关性肺炎

近年来，随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）在恶性肿瘤治疗中的广泛应用，其相关不良反也应逐渐引起人们关注。ICIs相关性肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis, CIP））是一种由ICIs引起的临床、影像和病理表现各异的肺损伤，是引起ICIs相关死亡的重要原因之一。
CIP缺乏典型的临床症状及影像学表现，需根据患者用药史、临床表现、影像学及实验室检查等综合判断，支气镜管镜检查及肺活组织检查在鉴别诊断方面具有一定意义。目前指南推荐的诊断标准为：1. ICIs用药史。2.新出现的肺部阴影（如磨玻璃影、斑片实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张及纤维条索影等）。3. 除外肺部感染、肺部肿瘤进展、其他原因引起的肺间质性疾病、肺血管炎、肺栓塞及肺水肿等。同时符合以上3条即可诊断为CIP。如果符合以下条件可进一步支持CIP的诊断：新发或加重的呼吸困难、咳嗽、胸痛、发热及乏力等；动脉血气分析提示低氧血症，肺功能检查提示DLCO降低，限制性通气功能障碍；诊断不明时可进行活检，活检方式包括支气管镜下活检、CT引导下肺穿刺活检或胸腔镜下肺活检，活检方式的选择取决于病灶的位置和分布及患者的一般状况，进行活检前需要进行风险获益评估。
CIP的严重程度评估：1. CIP 的临床症状分级（CTCAE 4.0）：1 级：无症状，仅临床检查发现；2 级：新发的呼吸困难、咳嗽、胸痛等，或原有症状加重，影响工具性日常生活活动；3级：症状严重，生活自理能力受限；4级：有危及生命的呼吸系统症状，需要呼吸支持治疗。2. CIP的影像学分级：1级：病变局限于1个肺叶或<25%的肺脏受累；2级：病变累及多于1个肺叶或25%~50%的肺脏受累；3级：病变累及>50%的肺脏，未累及全肺；4级：病变累及全肺。当CIP临床症状与影像学分级不一致时，以两者中较高级别为CIP严重程度等级
关于CIP治疗，指南目前推荐的主要包括一般治疗、停用ICIs、糖皮质激素、免疫抑制剂的等方面，需根据其严重程度评估及分级合理治疗。
（一）轻度CIP(1级）：1.应酌情推迟 ICIs治疗。2.对症支持治疗。3.密切随诊，观察患者病情变化，监测症状、体征及血氧饱和度；检测血常规、血生化、感染指标、动脉血气及肺功能等指标；如果症状加重及时行胸部CT检查。如病情进展可按更高级别处理。4.如不能排除合并感染，建议加用抗感染治疗。5.患者症状缓解且肺部影像学检查证实病情痊愈，可考虑重新使用ICIs治疗。
（二）中度CIP（2级）
1. 暂停ICIs治疗。2. 住院治疗。3. 积极氧疗，必要时使用高流量或无创通气。4. 止咳平喘等对症支持治疗。5. 糖皮质激素（激素）治疗：先静脉给药，改善后口服，如甲泼尼龙 1~2 mg·kg-1·d-1或等效药物；激素治疗至症状及影像学改善后逐渐减量，治疗疗程>6周。6.密切观察病情变化，每天观察症状体征，监测血氧饱和度；检测血常规、血生化、感染指标、凝血指标及动脉血气，监测肺功能；如果症状加重应及时行胸部CT检查。激素治疗48~72 h后症状无改善或加重，按照更高级别处理。7. 如不能排除合并感染，建议加用抗感染治疗。8. 症状缓解且胸部影像学检查证实病情痊愈，个体化权衡利弊，评估能否再次使用ICIs治疗。
（三）重度CIP（≥3级）
1.可考虑永久性停用ICIs。2.住院治疗，如病情需要可入住ICU。3.积极进行氧疗，保证氧合状态。必要时使用呼吸机辅助通气或体外膜肺氧合治疗。4.对症支持及生命支持治疗。5.激素治疗：静脉给予中至大剂量激素，如甲泼尼龙2~4 mg·kg-1·d-1或等效药物；激素治疗至症状及影像学改善后逐渐减量，疗程>8周。6.大剂量激素治疗期间可预防性使用质子泵抑制剂及补充钙剂。7.密切观察病情变化：每天观察症状和体征，监测血氧饱和度、血压及血糖水平、血常规、血生化、感染指标、凝血指标及动脉血气；48~72 h后行床旁X线胸片，如果病情允许可行胸部CT检查。8. 如果病情进展可考虑加用免疫球蛋白和（或）免疫抑制剂治疗。9.如果不能排除合并感染，建议加用抗感染治疗。目前关于 CIP 治疗中激素以及免疫抑制剂的剂量与疗程尚缺乏大规模研究结果证实，应根据患者的基础疾病、合并症、不良反应严重程度及激素耐受情况进行个体化治疗，以降低产生潜在并发症的风险。
由于免疫反应存在滞后性及持续性，CIP也可能出现较晚甚至在停药后出现，因此对于该疾病的早期识别、定期监测、随访尤为重要。

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专家简介：罗玲，女，医学博士，主任医师，硕士研究生导师，现任重庆大学附属肿瘤医院普通内科主任，加拿大不列颠哥伦比亚大学、德国杜伊斯堡-埃森大学附属肺病专科医访问学者，主要从事呼吸系统疾病诊治，带领团队开展呼吸内镜相关诊疗工作，将呼吸内镜整合到肿瘤尤其是胸部肿瘤的诊断、治疗、并发症管理等全过程。在肿瘤呼吸病学，肿瘤合并感染等交叉学科积累丰富临床经验。目前主要从事肺癌早诊早治、肺癌肿瘤标志物等相关工作及相关研究。