转载自：大医编
背景：维奈托克（Ven）-阿托珠单抗（O）被批准用于慢性淋巴细胞性白血病（CLL）治疗，可达到多次无法检测到的微小残留病变（uMRD；Fischer NEJM 2019）的疗效。Ven-依鲁替尼与频繁uMRD具有协同作用，但在33-48％的患者中会出现＞3级的中性粒细胞减少症（pts; Tam ASH 2019; Jain NEJM 2019）。泽布替尼（B）是一种高度特异性的BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）抑制剂，已被证实在淋巴组织中可达到100％占有率，因此与OVen联合使用可能使患者获益。我们假设使用MRD导向的BOVen（泽布替尼+ 阿托珠单抗+ 维奈托克）治疗（tx）将实现频繁uMRD和持久的缓解。
方法：该多中心、2期试验（NCT03824483）中，入组标准为既往未经治疗、符合iwCLL治疗指征的CLL患者，ECOG PS评分< 2，ANC>1、PLT>75（如果由于CLL，则ANC>0、PLT>20）。BOVen给药周期为28天：从第1天开始按照160 mg PO BID的方式给予泽布替尼（B）；第1天或者第1个周期的第1，2，8，15天，第2-8个周期的第1天给予阿托珠单抗1000 mg IV ; 第3个周期的第1天开始使用维奈托克（目标400 mg QD）。治疗持续时间由预定的uMRD终点确定（治疗至少8个周期）。从第7个周期的第1天开始，每2个周期经外周血（PB;流式细胞仪，灵敏度.1024）评估MRD。一旦评估为外周血uMRD并在骨髓（BM）中得到验证，将继续治疗2个周期。根据CTCAE v5标准评估不良事件（AE）。使用Kaplan-Meier方法估算达到uMRD（主要终点）的中位时间。
结果：该研究累积共纳入39例患者（3-10 / 19）：平均年龄59岁（23- 73），男女比例3：1，CLL IPI>4有26/39（67％），IGHV未突变有28/39（72％），17p del / TP53突变有4 / 39（10％），所有患者的毒性均可评估，37例可评估疗效。在8个月随访期间（3-10月），有25/37（68％）的患者达到了PB uMRD；达到PB uMRD的中位时间为6 个月（4-8 +）。另外8/37（22％）患者的PB MRD＜0.1％。在25例PB uMRD中，有19例达到BM uMRD，其中10/19在继续治疗2个周期治疗后终止治疗；3例BM MRD（全部为<0.02％）；3例待确定。
最常见的治疗相关不良事件是中性粒细胞减少症（49％）、输液相关反应（41％）、紫癫（39％）和腹泻（39％）。发生率≥5％的＞3级不良事件有：中性粒细胞减少症（13％）、血小板减少症（5％）、皮疹（5％）和肺炎（5％）。在第1周期的第1天有TLS高危风险的17例患者中，Ven开始给药后，2个周期的BO给药将15例患者的TLS风险降低至低/中风险（88％）。
结论：BOVen具有良好的耐受性，可实现快速的uMRD：在有限的随访数据中，仅有68％的PB uMRD和51％的BM uMRD（报告结果时将持续更新）。到目前为止，已有10例（27％）终止治疗。