循环肿瘤DNA在肺癌中的应用

循环肿瘤DNA(ctDNA)在肺癌早期诊断中的应用具有重要潜力,并正在成为一项重要的研究领域。以下是ctDNA在肺癌早期诊断中的一些关键应用和特点:
1. 基因组变异分析:ctDNA携带肿瘤特异性的基因组变异,通过高通量测序技术可以检测这些变异,用于肺癌的早期诊断。
1) 点突变(SNVs):单核苷酸变异是最常见的基因变异类型,如EGFR基因的L858R和19号外显子缺失突变,在非小细胞肺癌(NSCLC)中具有重要的临床意义,因为它们对特定的靶向治疗有响应。
2) 插入/缺失(Indels):小片段的插入或缺失也可能导致蛋白质结构和功能的改变,例如EGFR基因的20号外显子插入突变。
3) 拷贝数变异(CNVs):基因的拷贝数增加或减少可能影响基因的表达水平,如MET基因的扩增与某些靶向治疗的敏感性相关。
4) 基因融合:某些基因融合事件,如ALK、ROS1融合基因,它们在NSCLC中是重要的治疗靶点。
5) 基因重排:染色体结构的重排可能导致新的基因融合,形成新的致癌基因。
目前推荐用于液体活检的可及变异包括EGFR、KRAS、BRAF、ERBB2和PI3KCA中的突变;ALK、RET和ROS1的重排;以及MET中的扩增或外显子跳跃突变。
2. 甲基化检测:ctDNA的甲基化模式可以作为癌症检测的标志物。异常的DNA甲基化在肿瘤发生和进展中起到关键作用,因此ctDNA的甲基化分析是早期肺癌诊断的一种有潜力的方法。肺癌检测中使用的甲基化指标主要包括以下几类:
1) SHOX2基因甲基化:SHOX2基因的甲基化水平在肺癌患者中会升高,可以作为肺癌早期诊断的指标之一。
2) RASSF1A基因甲基化:RASSF1A基因的甲基化也是肺癌诊断和监测的潜在标志物。
3) PTGER4基因甲基化:PTGER4基因的甲基化状态在肺癌检测中同样具有重要价值。
4) Septin9基因甲基化:Septin9基因的甲基化是结直肠癌筛查中常用的标志物,但在肺癌中也有研究探索其作为早期诊断指标的可能性。
5) BMPR1基因甲基化:在肝癌检测中,BMPR1基因的甲基化水平被用作辅助诊断指标,而在肺癌中也有相似的研究。
6) PLAC8基因甲基化:PLAC8基因的甲基化状态在肺癌的诊断中同样具有潜在的应用价值。
7) 其他基因甲基化:除了上述基因外,还有多种基因的甲基化状态在肺癌的研究中被探讨,如APOC、RASSF1、CHDH1、RUNX3、TFP12、SRP5和OPCML等。
值得注意的是,ctDNA甲基化检测技术因其无创性和高灵敏度,在肺癌早期诊断中显示出巨大潜力。例如,已有多种甲基化试剂盒用于肺癌筛查,为肺癌的早期发现提供了新的途径。随着技术的发展和临床研究的深入,预计将有更多的甲基化标志物被开发和应用于肺癌的早期诊断和治疗监测中。
3. 片段组学特征:ctDNA片段的长度和末端序列可以提供肿瘤的遗传信息,通过分析这些特征可以发现肺癌的早期信号。
4. 肿瘤突变负荷监测:ctDNA的浓度与肿瘤负荷相关,通过监测ctDNA的变化可以实时反映肿瘤的动态变化。该指标已被确定为预测靶向PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂疗效的生物标志物
5. 肿瘤异质性评估:ctDNA可以揭示肿瘤的基因组异质性,有助于理解肿瘤的复杂性和治疗抵抗性。
6. 治疗反应和耐药性监测:ctDNA水平的变化可以作为肿瘤对治疗反应的早期指标,同时也可以用于监测耐药。随着进一步的研究持续证实其价值且检测成本不断降低,通过ctDNA监测药物敏感性和耐药突变很可能在未来成为常规临床实践,从而使ctDNA的动态监测更加切实可行。
7. 免疫治疗监测:ctDNA的分析有助于评估免疫治疗的效果,通过检测ctDNA的变化可以预测免疫治疗的疗效。ctDNA分析通常比传统的放射影像学评估更早地提供治疗反应的提示。
8. 微小残留病和复发监测:接受手术或放化疗等根治性治疗的癌症患者有时会从额外的治疗中受益,这种治疗被称为辅助治疗,目的是解决少量残留的癌症。使用ctDNA作为生物标志物来区分残留或复发癌症患者的临床研究显示出非常有希望的结果。但实施起来可能成本高昂、程序复杂且耗费时间。
9. 无创性和实时性:ctDNA的检测是一种无创方法,可以避免传统组织活检的风险和并发症,同时可以提供实时的肿瘤信息。ctDNA进行液体活检为重复性组织活检提供了一种非侵入性的替代方案,可反复多次检查,因此还可用于动态追踪肿瘤的变化。
目前已有多项临床试验正在进行中,以验证ctDNA检测在肺癌早期诊断中的准确性和临床应用价值。
尽管ctDNA检测在肺癌早期诊断中显示出巨大潜力,但仍面临一些挑战,包括提高检测技术的灵敏度和特异性,以及如何整合ctDNA检测结果到临床诊疗流程中。总的来说,ctDNA作为肺癌早期诊断的生物标志物,具有提供个性化医疗和改善患者预后的潜力。随着技术的进步和临床研究的深入,ctDNA检测有望成为肺癌早期诊断的重要工具。

专家简介:罗玲,女,医学博士,主任医师,硕士研究生导师,现任重庆大学附属肿瘤医院普通内科主任,加拿大不列颠哥伦比亚大学、德国杜伊斯堡-埃森大学附属肺病专科医访问学者,主要从事呼吸系统疾病诊治,带领团队开展呼吸内镜相关诊疗工作,将呼吸内镜整合到肿瘤尤其是胸部肿瘤的诊断、治疗、并发症管理等全过程。在肿瘤呼吸病学,肿瘤合并感染等交叉学科积累丰富临床经验。目前主要从事肺癌早诊早治、肺癌肿瘤标志物等相关工作及相关研究。