中国抗癌协会

1、概述

       口腔颌面部恶性肿瘤是一类严重危害患者生命健康的疾病，其具有高度侵袭性和易转移性，给患者带来了沉重的生理和心理负担。口腔颌面部恶性肿瘤引起的功能丧失和高死亡率给全球公共卫生带来了严峻挑战。口腔鳞状细胞癌（OSCC）约占发生于口腔颌面部恶性肿瘤的90%，是头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的主要瘤种组成，也是最常见的口腔颌面部恶性肿瘤。作为当前世界范围内主要的癌症相关死因之一，OSCC发病率仍呈增长趋势。在一些地区，如东南亚和中国的湖南、海南、台湾等地，口腔鳞状细胞癌的高发与嚼食槟榔产品密切相关。口腔颌面部恶性肿瘤的发病率和死亡率持续上升，给全球和中国的公共卫生带来了巨大挑战。在国家政策的大力扶持下，随着基础医学、转化研究、临床试验的蓬勃发展，国内及国际基础研究和临床诊疗团队在口腔颌面部恶性肿瘤领域的分子生物学等基础及转化研究、新型诊疗策略的开展、患者的营养支持及康复等领域也取得了显著的进展。本文将基于近年来本学科的研究和发展情况，和国内外学科各项领域的进展进行汇总及展望，为口腔颌面部恶性肿瘤的学科发展提供更多的视角和思路。

       近年来，口腔颌面部肿瘤基础研究呈现出丰富的创新成果。通过综合运用分子生物学、细胞生物学以及生物信息学等多学科手段，结合基因、转录、蛋白、代谢组学的多组学数据整合分析，研究人员深入挖掘了恶性肿瘤的分子机制，探索肿瘤微环境中血管、免疫细胞、成纤维细胞、神经细胞、信号分子及细胞外基质乃至微生物等对恶性肿瘤的发生发展所起到的作用，进一步加深了我们对口腔颌面部恶性肿瘤调节模式的认知[1-6]。这些研究为揭示肿瘤的发病机制，发展新的具有针对性的抗肿瘤治疗方案提供了坚实的理论基础。一些研究团队在肿瘤免疫疗法、靶向治疗等方面取得了突破性的进展，这些研究为提高患者的抗肿瘤免疫能力、改善治疗效果提供了思路[7]。新型实验模型和实验技术（如类器官的高速发展）可弥补传统基础研究中的不足，为研究组织再生、精准治疗等提供了全新的实验基础[8]。另外，多学科相互交叉渗透也成为了医学基础研究的主流趋势，聚焦于OSCC的生物材料学、生物信息学等领域研究为口腔癌的诊断及治疗提供了全新的途径[9, 10]。

       2023年，我国共发表头颈部恶性肿瘤相关基础研究约1200篇。研究者们对口腔颌面部恶性肿瘤的分子机制、相关通路以及结合人工智能算法和单细胞测序等技术进行了深入的探究。口腔颌面部恶性肿瘤的研究在多个方面取得了显著进展，涉及致病因素、诊断技术、治疗方法和术后康复等方面。在这些研究中，热度最高的五大关键词分别为头颈部鳞状细胞癌、预后研究、免疫治疗、生物标志物以及肿瘤微环境相关研究。来自中山大学的任先越团队发现，哺乳动物肿瘤坏死因子α诱导蛋白TIPE3（Tumor necrosis factor-α-induced protein 8 like-protein 3，TIPE3）的下调与HNSCC患者恶性程度高、临床预后差相关。通过恢复TIPE3的表达，他们发现可以抑制HNSCC的增殖、迁移和侵袭，而沉默TIPE3则起到相反的作用，这一研究揭示了TIPE3在维持HNSCC的线粒体应激和癌细胞进展中的关键作用[11]。另外，北京大学的彭歆及贾凌飞团队鉴定了一个名为PVT1的长链非编码RNA，在HNSCC中高表达，并与HNSCC的淋巴结转移密切相关。研究者们发现抑制PVT1可以防止HNSCC的肿瘤转移，并刺激抗肿瘤免疫，同时抑制HNSCC的生长。此外，抑制PVT1还能促进CD8+ T细胞向肿瘤微环境的浸润，从而通过阻断PD1增强免疫治疗[12]。武汉大学的孙志军教授团队发现，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）在调节胆固醇稳态和T细胞抗肿瘤免疫中发挥重要作用。通过药物抑制或siRNA下调PCSK9的表达，可以抑制HNSCC细胞的干性表型。这些研究为口腔颌面部恶性肿瘤提供了潜在的标志物和治疗靶点[13]。来自首都医科大学的韩正学及秦力铮团队利用人工智能算法将多个队列的单细胞和批量RNA测序数据集结合，通过机器学习综合分析定义了HNSCC的固有上皮亚型，并评估了其分子特征和临床意义[14]。一些无创、低费的检查方式，伴随深度学习技术的发展为口腔颌面肿瘤的早筛提供了可能，浅部肿瘤的照片[15]、共聚焦显微镜检查[16]、红外检查等方法[17]为肿瘤的早期筛查提供了更好的选择。人工智能在口腔颌面肿瘤放射治疗中的应用较常见。基于深度学习的算法模型可以在多模态数据基础上，精确分割肿瘤范围为适型放疗做规划[18]。口腔颌面肿瘤类型多样，口腔癌的生存预测是人工智能应用的重要方向[19]。人工智能在口腔颌面肿瘤诊疗的各个环节都已有应用，并展现出光明的前景。

       此外，随着免疫学和细胞生物学的兴起，免疫细胞治疗作为一种新型的治疗方式正在迅速崛起。免疫细胞治疗是指利用患者自身或外源性的细胞，通过基因改造、扩增或激活增强免疫系统功能或直接攻击肿瘤细胞，来达到治疗肿瘤的目的。免疫细胞治疗利用患者自身的免疫系统来识别、攻击和清除肿瘤细胞，与传统治疗方法相比，具有更为精准和个性化的特点。目前，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法作为一种最为突出的免疫细胞治疗策略，已在急性B细胞淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤等血液系统肿瘤的治疗中获得了令人鼓舞的临床疗效。此外，工程化T细胞受体T（TCR-T）细胞、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、NK细胞、细胞因子诱导的杀伤（CIK）细胞等细胞疗法的研究也引起了广泛的关注，在肿瘤治疗领域显示出良好的前景。在2023年，HONG等[20]报道了TCR-T细胞药物治疗口腔颌面部肿瘤等实体瘤的Ⅰ期临床试验（NCT03132922）结果，38例患者的客观缓解率为24%。在迄今为止研究的大多数肿瘤类型中，肿瘤内T细胞浸润较高是一个很好的预后因素，可以预测更长的无病生存期和总体生存期，提示TIL治疗多种实体瘤的潜力。最近，CAR-T免疫细胞疗法治疗口腔颌面部肿瘤正在进行的临床试验（EudraCT No.2019-004323-20），并展现出光明的前景。在国内，包括上海交通大学医学院附属第九人民医院何悦团队在内，已有多项CAR-T及TIL治疗口腔头颈部恶性肿瘤的临床和转化研究开展，有望为口腔颌面肿瘤患者的治疗提供新思路。

外科治疗领域

       外科手术治疗在口腔颌面肿瘤的综合治疗体系中占据着核心地位，是实现肿瘤控制的关键手段。鉴于口腔颌面部与颅底、眼眶、颈椎、外耳、食道、胸腔和纵隔等多个重要解剖区域紧密相连，对于涉及这些复杂解剖结构的口腔颌面肿瘤，根治性手术往往需要多学科的紧密合作与联合实施。在颅颌面联合手术领域（联合神经外科），有研究发现，根据解剖分区、肿瘤浸润深度及范围对颅底病变进行精细分级，不仅有助于精准制定手术方案，更能为手术范围的设计提供重要的参考依据[21]。针对累及颅底的病变，现已发展出多种手术入路方式，包括上颌骨外旋入路、改良鼻上颌骨外旋入路、颞下窝B/C形入路、颅颌面联合入路、颞部联合口内入路以及经眶入路等，这些创新的手术方法不仅提升了颅底肿瘤切除的彻底性，还兼顾了患者的功能与美观需求[22, 23]。在侧颅底联合手术领域（联合耳鼻喉科），由于侧颅底及邻近区域存在复杂的解剖学结构，部分区域手术难以直接触及，而根据回顾性研究，通过广泛的软组织切除和远离肿瘤的骨切除，创造一个利于完整切除的通道，特别是对于恶性肿瘤的整块根治性切除，已成为该领域的主要手术原则及思路[24]。手术切除辅以放化疗是目前侧颅底恶性肿瘤最主要的治疗手段，可延长患者的生存期，无论良性或恶性侧颅底肿瘤，彻底切除始终是主要的治疗方法，也是侧颅底外科最根本的目标[25]。近年来，随着以内镜技术、机器人辅助手术为代表的显微外科技术不断发展，涉及颅底及颈根区域的手术操作变得更加精细，显著减少了手术创伤，拓展了手术切除的范围及根治力度，颅颌手术的精准度、安全性、可靠性也都得到了进一步提升[26, 27]。此外，新型生物相容性材料的出现，如人工硬脑膜、钛合金材料等，降低了术后排斥反应和感染的风险，而个性化3D打印技术的发展和应用，则为颅颌手术患者带来了更加满意的面部外形和功能恢复，有效提升了患者术后的生活质量[28]。这些技术进步共同推动了口腔颌面肿瘤外科治疗的发展，为患者带来了更好的治疗效果和生活质量。

       随着现代医学技术的飞速发展，人们对口腔颌面外科手术的微创性、美观性以及功能康复效果的要求日益凸显。在这一背景下，微创外科及功能性外科（functional surgery）的理念应运而生。微创外科（minimally invasive surgery，MIS），被认为是在传统（经典）外科基础上发展起来的一场深刻的外科技术革命，是21世纪外科发展和进步的主旋律。功能性外科则可进一步细分为保存性功能性外科（conservative functional surgery，CFS）与修复性功能性外科（reconstructive functional surgery，RFS）两大类，其中RFS以其广泛的应用和快速的进步而备受瞩目。特别是在因肿瘤切除导致组织或器官无法保存的情况下，RFS的重要性愈发凸显。据一项纳入30项研究、2358例患者的Meta分析表明，接受了修复性功能重建的患者，远期拥有更高的健康相关生活质量评分[29]。在第8版的《口腔颌面外科学》教材中，首次增加了“口腔颌面微创外科”章节[30]，标志着微创手术在口腔颌面外科发展历史上到达了重要的里程碑。近年来，随着微创外科理念在口腔颌面外科领域的深入渗透、患者需求的不断提升、相关医疗设备及软件支持的不断完善，作为微创外科的代表性技术，内镜在口腔颌面外科的应用也迎来了前所未有的发展机遇。目前，在口腔颌面－头颈外科领域内相继开展了一系列内镜手术，如颞下颌关节内镜手术、唾液腺内镜手术、颈淋巴清扫内镜手术、口腔/口咽肿瘤机器人手术、甲状腺内镜手术等[31]。其中，经口入路内镜下颌骨囊肿刮治可以降低囊壁残留的风险，减少血管、神经的损伤，并且缩小软组织和骨组织切口，减小手术创伤[32-34]。对于范围较大的上颌骨囊肿，可采用经鼻入路的上颌骨囊肿开窗术。此外，经皮入路隐蔽切口的内镜外科技术通过设计更为隐蔽的手术入路和采用专用内镜器械，实现了全程注视内镜显示器进行手术操作，进一步提升了手术的精准性和美观性。国内学者在腮腺、颌下腺的内镜手术方面进行了深入探索，首次提出了“单切口plus入路”腮腺、颌下腺内镜手术的“七步法”操作流程[35]，为该类手术提供了更为规范和精细的操作指南。在手术方式的选择上，可根据患者情况选择开放或经口入路切除原发灶，经口手术能够提供更好的功能保护，有条件者可选择经口激光显微手术（transoral laser microsurgery，TLM）或机器人手术（transoral robotic surgery，TORS）[36]。已发表的Meta分析和大样本回顾性分析提示，无论是手术疗效还是相关并发症方面，TORS均优于传统的开放或微创手术[37, 38]。对于局部晚期口咽癌，手术方式可选择经口入路或开放切除原发灶，而经口手术在功能保护方面具有显著优势。

       口腔颌面数字化外科，以其精准、微创、个性化的优势，在颌骨修复重建、正颌外科、颌面部创伤修复、颞下颌关节疾病治疗等领域的应用愈发广泛[39, 40]。数字化技术包括三维重建、虚拟手术设计、个性化植入物设计、机器人手术等，为医生提供了在术前进行精确手术规划的可能，进而显著提升了手术的准确性和安全性。以三维重建技术为例，医生可以精确地重建患者的颌面结构，为手术提供更为精准的导航，为患者提供更为个性化的医疗服务，从而极大地提高患者的满意度。此外，数字化技术不仅有助于医生更深入地理解患者的病情，制定更为合理的治疗方案，减少并发症的发生，同时也为医学教育提供了重要的辅助工具[41]。在技术方面，数字化三维重建、可视化技术和3D打印技术已经深入应用于口腔颌面外科手术中。通过这项技术，医生能够在手术前对患者的颌面结构进行三维重建，精确复制患者口腔颌面的解剖结构，并通过模拟手术过程，进一步提高手术的精准度和成功率[42]。随着3D打印机的不断发展与改进，能够制造出更加精准的金属手术导板、各种仿生材料的植入物。此外，数字化技术在导航手术、机器人辅助手术等方面也取得了显著的进展，为医生提供了更加精准和灵活的手术工具。在临床应用方面，口腔颌面数字化外科已经广泛应用于正颌手术、颌面部肿瘤切除及修复、颞下颌关节疾病治疗等诸多领域。此外，数字化技术还能够精确地评估软组织缺损的形态与体积，为个性化软组织瓣的获取与制备提供了有力支持[43]。值得一提的是，当前，数字化外科的另一个重要领域就是人工智能技术，拓展而来的以数字化、智能化为目标的“数智化”口腔颌面外科，已经成为学科发展新的重要方向。人工智能在口腔颌面外科疾病诊断中已有较多应用[44]，其主要应用方向涵盖了口腔颌面部肿瘤的临床与病理诊断、牙颌面畸形的诊断、颌面部骨折的诊断、唇腭裂相关的畸形及病理语音诊断以及颞下颌关节紊乱病的诊断等多个方面。目前的研究结果显示，人工智能在口腔颌面外科相关疾病诊断方面的应用效果较好，展现出了广阔的应用前景。例如，有学者尝试利用CT影像组学和相关临床因素构建和验证预测舌癌患者发生颈部淋巴结转移的人工神经网络（artificial neural network，ANN）模型[45]，研究中包含4种不同参数的模型，这些模型对颈部淋巴结转移的预测准确率均达到84.1%以上，敏感性更是达到93.1%以上，而且，相较于专业的影像科医师，该模型对cT1-2分期舌癌患者发生隐匿性淋巴结转移的预测准确率提高了40%。

       口腔颌面肿瘤患者的围手术期管理，是口腔肿瘤外科治疗中的重要环节，涵盖了术前准备、术中操作及术后处理等多个层面，其核心目的在于通过系统、科学的管理策略，有效减少手术相关并发症、促进患者康复进程，并最终提升患者的生存率[46]。围手术期管理涉及的时间跨度大、内容繁杂，因此，其研究范围亦相当广泛，涵盖了术前评估、术中精细处理以及术后康复等多个阶段。当前，国际上的研究焦点之一在于加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）的理念与实践，而ERAS涵盖了疼痛控制、气道管理等多个方面[47]。最近一项对照研究显示，实施ERAS措施后，接受手术及游离皮瓣重建的HNSCC患者，其住院天数、重症监护室住院天数和医疗并发症率均有所降低，但对手术并发症率的影响并不明显，但这仍为ERAS在口腔肿瘤患者围手术期管理中的应用提供了有力的实践依据[48]。而在ERAS理念的指导和影响下，部分临床研究也在陆续报道，例如，一项正在开展的术前类固醇在HNSCC手术及游离组织移植重建后促进患者康复效用的临床研究[49]，旨在探讨术前使用皮质类固醇激素是否有助于减轻术后疼痛和恶心呕吐，并改善患者的术后恢复质量。鉴于我国口腔颌面肿瘤患者以中老年为主，因此，术前全身状况评估、系统性疾病管理等方面显得更为重要。近年来，我国学者推出多项专家共识，如《口腔颌面外科围手术期血糖管理专家共识》[50]、《口腔颌面外科围手术期静脉血栓栓塞症评估与预防专家共识》[51]等，这些共识为口腔颌面肿瘤患者的围手术期管理提供了有力的理论支撑和实践指导。由何悦教授领衔完成的《穿支皮瓣修复口腔颌面-头颈部缺损专家共识》[52]也着重介绍了穿支皮瓣在头颈部应用的围手术期处理要点，包括术前评估、术中管理及术后监测等，为口腔肿瘤专业医师提供了宝贵的参考。值得注意的是，口腔颌面肿瘤患者围手术期的某些检验结果变化可能与患者的预后密切相关。一项回顾性研究显示，口腔颌面恶性肿瘤游离皮瓣修复患者的术前D-二聚体的降低及术后第一日纤维蛋白原的升高可能提示术后皮瓣相关并发症的发生[53]。另外一项有关围手术期外周血淋巴细胞计数的回顾性研究，则提示外周血淋巴细胞计数正常的晚期口腔鳞癌患者预后较好[54]。这些研究结果表明，围手术期检验结果的变化同样值得临床医师高度关注，它们有助于医师更好地把握患者的病情变化，从而制定出更为精准、有效的围手术期管理方案。此外，ERAS在游离皮瓣修复口腔癌患者中的有效性及安全性也得到证实[55]。这一进展不仅为口腔颌面肿瘤患者提供了更为安全、高效的围术期管理手段，同时也为口腔颌面外科领域的发展注入了新的活力。

放疗领域

      早期OSCC（T1-2N0M0）的治疗，应采用手术作为主要的根治手段，但对于不适宜手术的患者，可以考虑局部放疗作为替代方案[56]；对于少部分因身体条件限制无法接受手术的早期OSCC患者，单纯放疗，特别是近距离放疗，可作为另一个可行的选择[57, 58]。对于不适宜手术的局部晚期OSCC（T1-2N+/T3-4任何N）患者，放疗联合顺铂（100mg/m2，每3周一次，连续3次）是常用的治疗模式[59-61]。对于不适宜顺铂或高龄患者（＞70岁），可给予单纯放疗。对于肿瘤负荷过大、无法手术切除的患者，也可以考虑行诱导化疗联合放疗的序贯治疗[62-64]。根治性手术联合术后放疗/同步放化疗或根治性同步放化疗，是局部晚期HNSCC的标准治疗策略。然而，多数患者最终仍面临局部复发或远处转移的风险。临床前研究表明，放疗可以诱导肿瘤细胞表达PD-L1，而放疗同步免疫治疗而非序贯治疗，可促进CD8+ T细胞的活化，从而改善肿瘤局控，延长实验动物的生存时间，并防止肿瘤复发[65]。

       一项单臂II期临床研究（NCT02609503）纳入29例III-IV期不适合顺铂治疗的HNSCC患者，接受放疗联合帕博利珠单抗免疫治疗，中位随访时间21个月，2年OS及PFS率分别为75%（95%CI：51%-88%）和71%（95%CI：49%-84%）[66]。JAVELIN Head & Neck 100 是一项前瞻性随机对照临床试验，旨在评估局部晚期HNSCC患者在同期放化疗基础上联合PD-L1抗体的疗效。该研究共纳入697例患者，随机进入标准治疗组（放疗联合顺铂100 mg/m²，每三周一次）或联合免疫组（Avelumab，10 mg/kg，每两周一次，至放疗后满一年），主要终点为无进展生存期[67]。研究结果显示，同期放化疗基础上联合PD-L1抗体，并不能够延长中位无进展生存期（progression free survival，PFS）（两组均未达到；HR，1.21；有利于同期放化疗组）。

       2021年，ESMO上也公布了GORTEC-REACH的研究结果[68]。这是一项随机III期临床研究，旨在对比“Avelumab+西妥昔单抗+放疗”和标准治疗方案在局部晚期HNSCC中的疗效。该研究共纳入707例既往未接受治疗的局晚HNSCC患者，患者分为顺铂耐受组（顺铂fit队列，“放疗+顺铂或Avelumab+西妥昔单抗+放疗”联合治疗）和顺铂不耐受组（顺铂unfit队列，接受“放疗+西妥昔单抗或Avelumab+西妥昔单抗+放疗”联合治疗）。联合治疗组接受相关既定治疗后再接受Avelumab 12个月的维持治疗，研究主要终点为PFS。研究表明，相比于“西妥昔单抗+放疗”，“Avelumab+西妥昔单抗+放疗”联合组的PFS有延长趋势，24个月PFS率分别为31%和44%，但PFS的研究终点均未达到。

       因此，无论是JAVELIN研究或PembroRad研究，都未能证明免疫治疗联合放化疗或单独放疗能够显著改善局部晚期HNSCC患者的无进展生存率或总生存率。这可能与HNSCC治疗失败的的主要因素——局部复发有关，因此，局部强化治疗可能更为关键。其次，化疗和放疗的适当顺序、放疗剂量和分数的优化可能决定了免疫治疗的效果[69]。择区放疗可能会有助于保护淋巴细胞免受过度杀伤，并确保T细胞的最大活化。未来研究需要探索适当的生物标志物，以识别可能从免疫放疗中获益的患者，同时避免不可接受的毒副作用[70]。此外，不同的免疫治疗药物可能具有不同的安全条件和抗肿瘤活性，值得进一步深入研究。旨在克服内在和化疗放疗诱导的免疫抑制机制的新型组合策略，有望改善HNSCC免疫放疗的方向[71]。

内科治疗领域

       新辅助治疗/诱导治疗在局部晚期OSCC及HNSCC中具有重要价值，其核心理念在于通过放疗前或术前的治疗手段来缩小肿瘤体积、清除潜在的微小转移灶，并降低局部区域的复发风险。这一治疗策略已经成为当前临床转化研究与临床试验的焦点和热点。具体而言，对于病灶可切除的患者，新辅助治疗有助于保留器官；对于病灶不可切除或肿瘤累及广泛的患者，诱导治疗可以降低原发灶或淋巴结的肿瘤负荷，减少远处转移风险，最终提高生存率。

      一项大规模Meta分析提示，局晚期HNSCC可以从“多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶”的诱导治疗中得到生存获益[63]。然而，由于TPF诱导方案的毒性较大，尤其是TPF方案中的5-氟尿嘧啶，会导致后续同步放化疗期间黏膜毒性显著增加，在TAX 323及TAX 324研究中，超过20%的患者没有完成TPF诱导方案或CRT治疗，对预后产生了负面影响。而另一项III期研究则显示，传统的TPF新辅助化疗方案并没有改善生存。此外，一项前瞻性随机II期研究提示，TPF新辅助化疗方案有助于进行下颌骨保留手术的实施[72]。目前，免疫联合化疗是目前新辅助治疗的研究热点和重要方向。根据现有研究结果，免疫联合化疗新辅助治疗的病理缓解率基本处于40%~60%之间。由中山大学第五附属医院刘志刚教授牵头的NeoTGP01研究，探索了“特瑞普利单抗联合吉西他滨+顺铂”新辅助方案在局晚期HNSCC治疗中的应用[73]。该研究共入组23例患者，原发病灶主要位于口腔，研究结果提示，18例患者完成了2个周期的新辅助治疗，仅27.8%的患者原发部位达到pCR或接近pCR。该研究中pCR率相对较低，可能与患者仅接受2个周期新辅助治疗相关。另外，华中科技大学同济医学院附属协和医院杨坤禹教授牵头的一项单臂、II期临床试验，纳入了30例可切除的局晚期HNSCC患者，给予3个周期“卡瑞利珠单抗联合化疗”新辅助治疗，并在常规外科手术治疗后根据病理结果给予单纯放疗或术后同步放化疗[74]。结果显示，新辅助治疗的ORR达96.7%；在接受手术的27例患者中，37%达到pCR，74.1%达到MPR，R0切除率为92.6%。另一项研究采用“PD-1单抗联合化疗”新辅助，应用于喉癌/下咽癌的治疗[96]，取得了不错的疗效：ORR达到92%，1年OS率为96%，1年保喉生存率达92%，1年DFS率达88%。由北京大学口腔医院张杰教授牵头，开展了一项“替雷利珠单抗联合化疗”新辅助治疗局晚期口腔/口咽鳞癌的II期研究[75]，也取得了类似的结果：pCR率为41.4%，MPR率为65.5%。这些研究结果表明，免疫联合化疗新辅助治疗在HNSCC中具有广阔的应用前景，并为改善患者预后提供了新的治疗策略。

       近年来，免疫检查点抑制剂，如抗PD-1单抗，在晚期HNSCC中的研究进展显著，但是，如同在其他肿瘤类型中观察到的，免疫单药治疗HNSCC的总体有效率不到20%。因此，免疫检查点抑制剂与化疗、放疗及靶向治疗的联合治疗方案，是近年来肿瘤研究的热点。上海交通大学医学院附属第九人民医院朱国培教授团队发起了一项开放标签、单臂、单中心、II期临床研究—RePASS研究，旨在探索“特瑞普利单抗注射液联合替吉奥”，用于既往接受过放疗后复发的HNSCC患者接受挽救性手术后的辅助治疗中的疗效与安全性[76]。研究纳入放疗后局部复发且在挽救性手术后至少有一个高危因素的HNSCC患者（1、切缘阳性；2、淋巴结包膜外侵犯；3、rT3-4/N2-3/T2N1）。研究结果显示，“特瑞普利单抗单独或联合替吉奥”作为辅助治疗手段，对于根治性放疗后复发的挽救性术后HNSCC患者，具有一定的疗效，且安全性良好，特别是在接受联合治疗和CPS≥1治疗的患者中，观察到更好的PFS。但是，为确保结果的可靠性，该研究的结果未来需要进一步的大规模随机对照试验予以验证。

       在KEYNOTE-048这项前瞻性随机对照研究中，“帕博利珠单抗单药或者联合化疗”在PD-L1表达阳性（CPS≥1）或未经选择的人群中，其总生存期显著优于EXTREME方案。2019年6月帕博利珠单抗单药被美国FDA批准用于一线复发转移性HNSCC，随后2020年12月在国内获批相关适应证。2021年，我国针对头颈肿瘤的治疗指南指出，帕博利珠单抗（Keytruda®）（CPS≥1）或帕博利珠单抗+顺铂/卡铂+5-FU（1A类证据）可在临床作为标准治疗方案推行，宣告针对复发转移HNSCC的治疗开始正式步入全新的免疫治疗时代[77]。

       在一项针对复发转移性HNSCC应用“EGFR/TGF-β抑制剂BCA101联合帕博利珠单抗”作为一线治疗的临床研究中，共39例患者（第1阶段18例患者+第2阶段21例患者）接受了“BCA101联合帕博利珠单抗”治疗。最新研究数据显示，ITT人群的ORR为46%，HPV阳性亚组的ORR为18%，而HPV阴性亚组的ORR高达57%。II期临床试验S206研究显示，EGFR/HER3双特异性抗体S1-B001作为后线方案治疗复发转移性HNSCC，同样展现出令人鼓舞的疗效。研究共入组31例患者，研究结果显示，总体ORR为44%，mPFS为3.7个月。目前，探索该治疗方案的III期临床研究已开展。此外，MRG003作为一种新型抗体偶联药物，在II期研究（NCT04868162）中展现出积极的疗效。结果显示，所有EGFR阳性患者的ORR为30.6%，特别是在MRG003治疗组中，对于既往铂类和PD-1/L1抑制剂治疗失败的二线/三线患者，其ORR和DCR分别为43%和86%，中位PFS和中位OS分别为4.2个月和11.3个月。目前，旨在进一步探索MRG003与西妥昔单抗/甲氨蝶呤疗效对比的III期研究正在进行中。

      2022年，MDT多学科规范化诊疗被提上日程，规范化的MDT团队，需要肿瘤外科、肿瘤内科、放疗科、病理科、影像科、康复科、营养科等多学科的共同参与，然而，目前，各科室的紧密联系、多模式诊疗亟待加强。有效的MDT讨论需打破专业之间的壁垒，实现不同学科的协作和优势整合，有效推进学科建设，最大限度地减少误诊误治、缩短诊断和治疗等待时间。经过MDT讨论的头颈部肿瘤患者，在总体生存上有显著的差异，可以获取更高质量、更长的生存[78]。2023年NCCN指南的更新强调了颈部淋巴结病理分期及不良预后因素在术后辅助治疗选择和判断中的重要性。总体而言，头颈部肿瘤的治疗策略需要在MDT团队讨论下进行个体化的评估和综合考量后共同执行。对于30%-40%的早期患者，建议采用单一治疗模式，即单纯手术或放射治疗。对于局晚期的头颈部肿瘤患者，则推荐采用多学科联合治疗方案。另外，后遗症的管理及干预与肿瘤的治疗同等重要，需要给予必要的营养支持、康复训练及心理重建，以应对可能出现的张口困难、吞咽疼痛、颈部淋巴结水肿、肌肉挛缩、口干、听力下降、外周神经病变等问题[79]。

康复及营养支持领域

01

康复发展现状

       口腔颌面肿瘤患者诊治后的功能康复主要是针对每个患者出现的功能障碍进行精准化、个性化康复。口腔颌面部肿瘤患者的功能障碍主要表现在口腔颌面的结构破坏，从而影响患者的吞咽、言语、呼吸、咬合功能以及颈肩功能，甚至影响到患者的心理健康。

 1.1 吞咽功能康复

       吞咽是人类赖以生存的基本生理活动之一，很多疾病都可能导致吞咽障碍。据报道，吞咽障碍的发病率和患病率随年龄增加而增加，其中50岁以上人群的患病率在5.5%至8%之间，中风患者急性期的吞咽障碍患病率约为42％，脑干病变的患病率可达80%，而在鼻咽癌放疗后患者口咽腔吞咽障碍的发生率也可高达70-80%[80-82]。吞咽功能康复首先需要进行吞咽障碍的评估，然后再进行针对性的功能康复训练和指导。在吞咽障碍的评估方面[83]，国内目前几乎所有医院均可以开展不同数量的量表评估，口腔颌面肿瘤患者常采用悉尼问卷调查。其中筛查可以初步了解患者是否存在吞咽障碍以及障碍的程度，如咳嗽、食物是否从气管套管溢出等表现，其主要目的是找出吞咽障碍的高危人群决定是否需要做进一步检查；常用的筛查量表包括反复唾液吞咽试验（可评估反复吞咽的能力，与误吸的相关性高，是一种安全的筛查检查）、饮水试验、改良饮水试验（采用饮用3mL水筛查，降低因筛查带来的误吸风险，可在饮水试验前实施）、染料测试（对于气管切开患者，可以利用蓝色/绿色食用染料测试，是筛查有无误吸的一种方法）、标准化吞咽评估（standardized swallowing assessment，SSA）、进食评估问卷调查（The Eating Assessment Tool-10，EAT-10，有10项吞咽障碍相关问题）。对于口腔颌面肿瘤手术无重建的患者，术后2-3周左右即可开始训练，而对于口腔颌面肿瘤手术有重建的患者，应依据重建的范围和手术愈合的时间，由医生评估后，再择期进行康复训练。而放化疗患者可以即刻开始介入康复治疗。口腔颌面肿瘤患者吞咽功能康复手段包括吞咽代偿策略（吞咽姿势改变、食物调整）和吞咽功能训练。吞咽功能训练应贯穿于疾病愈合的整个过程，以团队合作模式完成。

 1.2 言语功能康复

       大部分口腔颌面肿瘤患者术后会出现言语功能障碍，需要进行功能康复。口腔颌面肿瘤治疗后的言语障碍大多数属于器质性言语障碍。舌癌是口腔颌面肿瘤中最常见的恶性肿瘤[84]，由于肿瘤根治导致舌体结构缺损、舌运动和感觉神经的改变引起的言语障碍是常见的并发症之一，会直接影响患者的生活质量。部分患者由于肿瘤近颅底和颈根，会出现功能性言语障碍，而大多数口腔颌面肿瘤患者表现为单纯构音障碍。口咽、鼻咽的手术瘢痕和放疗纤维化均会影响患者的腭咽闭合功能，导致患者共鸣障碍和构音障碍[85, 86]。言语功能康复需要对患者言语障碍进行评估。言语障碍评估有量表法、计算机辅助检查等[87]，国内量表主要是：①Frenchay构音障碍检查法；②中国康复研究中心构音障碍检查；③构音语音能力评估词表；④言语功能评定法；⑤国家中医药管理局的《中风病中医诊断疗效评定标准》评定构音障碍治疗，该检查方法是目前国内较少采用的一种评价方法。对于计算机辅助检查，国内目前主要有常州生产的语言障碍诊治仪及微机言语评价系统以及由暨南大学、华南理工大学等多所高校合作研制构音障碍诊治系统等[88-92]。口腔颌面肿瘤手术患者可以从伤口基本愈合即术后4周开始呼吸训练和构音改善的训练，而放化疗患者可以即刻进行言语功能训练。

 1.3 呼吸功能康复

       呼吸功能康复首先需要进行呼吸功能障碍评定，肺功能评定是呼吸功能障碍评定中的重要组成部分，在呼吸系统疾病的诊断和鉴别诊断、评估疾病严重程度和预后、评价康复疗效等方面，有重要的指导意义。口腔颌面肿瘤患者，尤其是手术中需要切除原发灶，即刻行皮瓣转移修复缺损的患者，手术时间长，术后需要限制头位，因此患者在床上平躺数天，那么肺功能会有不同程度的下降，需要进行心肺功能的评估。良好的心肺功能也是患者康复的重要标志之一[93]。运用呼气肌训练，提高呼吸肌压力，可显著提高吞咽的安全性。常用的呼吸训练方法有呼吸放松训练、口鼻呼吸分离训练方法、缩唇呼吸、咳嗽训练等。对于吞咽与呼吸不协调采用吞咽气道保护机制训练。


【主编】

何   悦   上海交通大学医学院附属第九人民医院

【副主编】

李   一   四川大学华西口腔医院

刘   冰   武汉大学口腔医院

彭   歆   北京大学口腔医院

王延安   上海交通大学医学院附属第九人民医院

杨新杰   空军军医大学第三附属医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

丁昊然   四川大学华西口腔医院

杜   仲   上海交通大学医学院附属第九人民医院

胡镜宙   上海交通大学医学院附属第九人民医院

黄明伟   北京大学口腔医院

曲行舟   上海交通大学医学院附属第九人民医院

单小峰   北京大学口腔医院

沈淑坤   上海交通大学医学院附属第九人民医院

魏建华   空军军医大学第三附属医院

闫   冰   四川大学华西口腔医院

杨子桧   空军军医大学第三附属医院

章文博   北京大学口腔医院

张士剑   上海交通大学医学院附属第九人民医院

周   榕   上海交通大学医学院附属第九人民医院

钟亚华   武汉大学中南医院

朱桂全   四川大学华西口腔医院

张卓远   四川大学华西口腔医院

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