中国抗癌协会
立即下载App《中国恶性肿瘤学科发展报告（2023）》——肿瘤转移篇
一、概述
大多数癌症相关死亡都是由于转移而发生的，我们对转移（一种不断进展的、异质性的、系统性疾病）以及如何有效治疗转移的理解在不断涌现。转移需要获得一系列特征：可变地进入和退出休眠，及定植于远处的器官。这些事件的成功是由克隆选择、转移细胞动态过渡到不同状态的潜力以及它们选择免疫环境的能力所驱动的。在此，我们回顾了转移的主要原理，并强调了开发更有效的转移性癌症治疗方法的新机会。
转移，即癌症细胞在远离其起源器官的其它器官中生长，是癌症的最终和最致命的表现。绝大多数癌症患者死于转移性疾病，而不是原发性肿瘤。转移包括一系列生物学事件，其中来自原发性肿瘤的细胞逐渐获得通过黏膜侵入更深组织的能力；通过血液、淋巴管传播，或通过邻近结构的直接渗透传播；驻留远隔器官；并最终在远处恢复增殖以定植在这些器官[1]。这些事件中的每一步都是由肿瘤细胞采用不同表型细胞状态的能力驱动的，并在肿瘤环境中选择其周围的免疫细胞和基质细胞来支持其生长和躲避免疫系统[2]。与原发性肿瘤不同的是，转移性癌症通常很难通过手术和放疗等局部疗法治愈，它是一种影响多个器官的全身性疾病，通过直接定植器官并损害其功能，或通过改变分泌体改变器官代谢，最终导致死亡[3]。即使是对系统治疗的反应，在同一患者的原发性疾病和转移性疾病中也可能有很大不同。由于转移性肿瘤对现有疗法的后天耐药性，临床上明显的转移在很大程度上仍然无法治愈，只有少数例外。
一代又一代测序方法技术的进步对癌症基础科学和临床肿瘤学产生变革。它们能够积累表征疾病特异性表达模式和肿瘤微环境的肿瘤基因组数据，通过对循环肿瘤DNA（ctDNA）和循环肿瘤细胞（CTC）进行测序来跟踪疾病进展和对治疗的耐药性模式，并阐明原发性和转移性肿瘤的异质性和克隆性。这些努力共同产生了新的生物标志物和药物靶点的前所未有的发展，并迅速推进了我们对转移细胞如何劫持宿主环境以确保其生存的潜在生物学的理解。在此，我们回顾了2023年转移的既定模式和新出现的对转移细胞的扩散、存活和生长至关重要的原则，并强调了最近的发现和概念进展以及对转移性癌症的治疗。
二、转移的时相
转移可分为三个阶段：播散、休眠和定植，各阶段之间可能存在时间重叠，在此期间，癌症细胞经历一系列步骤，侵入组织、在转移过程中存活并定植器官，统称为转移性级联。在播散过程中，携带致癌驱动突变的肿瘤细胞通过基底膜侵入更深的组织层，获得在缺乏小生境特异性生长因子的情况下生存的能力。随后侵入近端血管或淋巴管，并最终通过跨内皮迁移和毛细血管破坏、沿着神经元迁移或直接局部扩散到腹膜或胸膜腔等邻近空间而外渗到远处器官。在循环中，CTC由于物理、氧化还原和免疫应激源而遭受广泛的消耗，这在小鼠模型中得到了证明。这可以从原发肿瘤切除7-9小时后血液中CTC的低数量推断出来。CTC以单细胞或富含干样癌症细胞的微团簇的形式循环，微团簇上覆盖有血小板、中性粒细胞或肿瘤衍生的基质细胞，这可以保护它们免受免疫监视，并赋予CTC团簇比单细胞更大的转移潜力，缺乏支持性生长因子或营养素，以及以组织特异性巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞、浸润性T细胞和其他免疫监测机制形式的主动敌对免疫防御。存活的DTC可以进入一个可变的休眠期，在此期间，它们要么退出细胞周期，要么与肿瘤微环境（TME）对增殖克隆的免疫消除或其他基质抑制所对抗的增殖爆发进入动态平衡，因此几乎没有净转移生长[4]。播散和休眠被认为是微转移性疾病，因为临床成像无法检测到DTC，并且患者不知道亚临床疾病。临床上明显的大转移源于成功的转移起始细胞（MIC），这些细胞已经适应并选择了TME，通过选择再生、血管生成和免疫抑制程序，最终实现生长和器官定植。转移级联代表了正在进行的细胞和微环境重编程以及能够承受选择性微环境压力的癌症细胞亚群的克隆选择的进化连续性。这会导致肿瘤生长不受限制，导致器官功能障碍、全身组织功能崩溃，最终死亡。这种连续的变化包括多个领域，这些领域可以被理解为转移的原理。
三、转移原理
转移细胞需要大量的特征来经历转移级联的每一步。其中一些特征起源于原发性肿瘤，是基因突变的结果，这些突变激活致癌基因并破坏肿瘤抑制基因，从而实现不受控制的生存和增殖、自我更新、迁移和侵袭[5]。但即使有这些致癌特征，绝大多数离开原发肿瘤的癌症细胞无法存活并形成远处转移。因此转移成为主要的进化瓶颈。转移特异性特征出现（1）通过从原发性癌症细胞群中存在的遗传异质性中选择这些克隆，或（2）通过使原发性肿瘤细胞适应不同转移阶段的要求的非遗传动态适应。
四、遗传选择
01
肿瘤进化模式
对匹配的原发肿瘤和转移之间谱系关系的系统发育分析表明，在转移过程中，肿瘤进化有两种广泛的模式[6, 7]：在线性模型中，转移细胞从原发肿瘤传播较晚，而在平行进化模型中，癌症细胞传播较早，与原发肿瘤共享很少突变，并与原发瘤分开进化。不同的接种模式（多克隆、单克隆和转移性补种）进一步增加了转移性病变的细胞异质性[8]。基因组克隆进化研究表明，在不同的肿瘤类型和个体中，早期和晚期都有播散[9]。最近将CRISPR-Cas9编辑与单细胞RNA测序相结合的多重平行谱系追踪工作，创建了一个可进化的条形码系统，表明线性进化和并行进化也可以共存。
02
肿瘤进化模式TME的空间影响
空间基因组学已经对肿瘤内异质性、亚克隆变异和局部TME的作用产生了进一步的见解[10]。TME包括与癌症细胞相互作用和共同进化的不同免疫细胞和基质细胞，它们可以具有促肿瘤和抗肿瘤作用。对乳腺癌患者TME的空间分析表明，不同的癌症亚克隆与不同程度的局部免疫浸润有关[11]。小鼠肺腺癌的体内空间CRISPR筛选表明，肿瘤细胞中的特异性基因敲除导致免疫环境和T细胞浸润的特征性变化[12]。这表明肿瘤细胞经历了选择性压力的局部变异，相反，亚克隆遗传学可能指导建立局部微环境生态位。人类白细胞抗原I类等位基因杂合性的缺失在多种癌症类型中被选择用于转移的肿瘤亚克隆中富集[13]，而强免疫原性新抗原在复发性胰腺癌中优先缺失；最近的研究表明，APOE基因的种系变异改变了免疫细胞的抗肿瘤反应，并在黑色素瘤小鼠模型中导致不同的TME组成和结果[14]。空间和谱系追踪技术在临床样本和临床前实验模型中的日益应用有望揭示对TME对MIC选择的影响以及MIC如何选择TME成分来支持其生存。
03
基因拷贝数改变
尽管突变对肿瘤起始至关重要，但大规模基因组研究表明，成对的转移性肿瘤和原发性肿瘤表现出相似的体细胞突变景观，并且转移特异性体细胞突变无法轻易识别[15]。在肿瘤进展后期发现新的体细胞突变时，它们的功能意义通常与治疗耐药性有关[16]。然而，在某些癌症中，与原发性肿瘤相比，转移瘤表现出更多的拷贝数扩增和染色体异常，但并非全部。为非整倍体在驱动转移中的功能作用提供了证据，Myc扩增被证明通过募集更多的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）来促进转移，从而导致更大的血液侵袭[17]。染色体不稳定性可以通过增加胞质DNA进一步促进转移，导致cGAS-STING胞质DNA传感通路和下游NFkB信号传导的激活[18]。然而，非整倍体在大多数癌症中导致肿瘤进展的程度仍未解决。总体而言，基因变化可能允许转移，但在大多数情况下，不足以解释为什么一些癌症细胞转移，而其他细胞则不转移。
04
肿瘤细胞可塑性
临床样本的单细胞分析以及复杂的动物和患者来源的肿瘤模型揭示了晚期癌症中巨大的肿瘤内和肿瘤间转录异质性，而这并不是后天基因组改变所解释的[19]。表型可塑性，即对转移级联的不同应力进行动态非遗传适应并对TME的变化做出反应的能力，因此正在成为转移的首要标志[20]。可塑性使MIC能够进入和退出干样状态、转分化，并动态调整以适应代谢、氧化还原和免疫应激[21]。最近在转移小鼠模型中的研究表明，癌症细胞在从原发肿瘤发展到MIC和器官特异性大转移的过程中经历了多种表型转变。小鼠肺腺癌模型中的体内谱系追踪和单细胞转录组分析显示：高可塑性的选定原发肿瘤亚克隆在匹配的转移中高度富集，这表明原发部位的可塑性是转移的先决条件。一个重要的新兴主题是，在肿瘤进展的不同情况下，相同的分子和途径可能具有不同的作用，特别是在原发肿瘤增殖与肿瘤扩散和休眠期间。因此，将癌症相关基因指定为癌基因（肿瘤细胞可能对其上瘾）或肿瘤抑制基因（其损失总是有害的）的历史范式通常不适用于动态转移可塑性。
05
基因表达的应激反应调控
大量研究发现了肿瘤转移级联的步骤和特有的基因表达程序。表观遗传学机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、3D染色质组织和非编码RNA，在不改变潜在DNA序列的情况下影响基因表达，为对微环境输入的动态反应提供了多种可能性[19, 22]。关键转录因子的激活，包括SOX10和RUNX，已被证明可以介导细胞沿表观遗传连续体向转移的可塑性转化[23, 24]。组蛋白修饰的动态变化可以改变染色质的可及性和结构，并且在口腔鳞状细胞癌和黑色素瘤模型中，含有棕榈酸的高脂肪饮食已显示通过组蛋白H3赖氨酸4三甲基化的沉积来驱动转移[24]。MIC利用不同的应激反应机制，通过转录后基因调节、自噬和未折叠蛋白反应快速适应其细胞状态，这是一种新兴的应激信号整合器，也是实体瘤代谢和免疫逃避可塑性的决定因素[25]。RNA结合蛋白在转移过程中协调细胞重编程和TME相互作用，调节RNA修饰、mRNA剪接、定位、翻译、稳定性[26, 27]，RNA N6-甲基腺苷（m6A）阅读器YTHDF3的过度表达通过增加富含m6A的转录的翻译，促进癌症细胞与脑内皮细胞和星形胶质细胞的相互作用和转移[28]。线粒体RNA胞嘧啶-5甲基化（m5C）水平低的癌症细胞减少了线粒体编码的氧化磷酸化的翻译复杂成员，阻断糖酵解向氧化磷酸化的转变，为口腔鳞状细胞转移提供动力。具有低水平线粒体RNA胞嘧啶-5甲基化（m5C）的癌症细胞具有线粒体编码的氧化磷酸化复合物成员的翻译减少，阻断从糖酵解到氧化磷酸化的转变，这是口腔鳞状细胞癌转移所需的[29]。特异性tRNA的动态表达通过调节具有不同密码子使用的基因的翻译动态，进一步促进可塑性[30]。这些研究共同表明，癌症细胞如何通过适应其表观遗传，响应于来自进化的器官特异性微环境的信号线索的转录和转录后景观。
五、代谢适应
尽管肿瘤向有氧糖酵解的代谢转变（Warburg效应）是癌症的一个公认标志，但人们越来越认识到，在癌症进展过程中，通过代谢途径可以动态改变[31]。DTC可以使其代谢适应环境压力，包括氧化应激或营养可得性，以在循环和接种远处器官时生存[32]。来自不同肿瘤的转移性癌症细胞已被证明可以增加脂质作为燃料来源的吸收、合成和利用[33]。微转移性肿瘤可以利用自噬和大细胞增多来应对外来器官环境中的营养或生长因子缺乏[34]。总的来说，癌症细胞在循环和接种过程中将其代谢从合成代谢状态改变为分解代谢状态，并返回合成代谢状态以支持转移生长。活性氧（ROS）可通过脱铁性细胞病诱导细胞死亡。然而，癌症细胞可以通过减少多不饱和醚磷脂的合成[35]或通过暴露于淋巴中的油酸，从而增加转移，从而在体内转变为抗铁性状态[36]。在小鼠胰腺导管腺癌中，ROS限制最初支持癌症的发生，但后来成为转移细胞的代谢负担。[37]。因此，ROS的可逆效应能够从增殖表型向侵袭表型相互转换。葡萄糖衍生丝氨酸合成中的第一个限速酶—磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）的活性驱动癌症增殖，而PHGDH依赖性唾液酸合成和整合素糖基化的损失增加了转移播散[38]。这些研究强调了代谢可塑性在癌症进展中的重要性，在增殖和转移扩散过程中，相同的分子和途径以播散的步骤发挥不同的作用。
六、发展和再生项目的合作
虽然先前的研究已经确定了与转移相关的不同个体基因和途径，但现代系统生物学方法对转移状态的整个转录组、表观基因组和蛋白质组进行无偏分析，正在揭示趋同表型。一个新出现的原理是：许多癌症似乎通过激活先前存在的功能相关基因的协同调节模块，同时捕获了转移所需的许多特征。尽管癌症特有的新基因程序也可能做出重要贡献，但这种基因网络通常是癌症来源组织的发育或再生所需的基因网络。
七、发育、再生和转移
在胚胎发育过程中，全能受精卵的后代随着器官的成熟，其可塑性和命运逐渐受到限制。大多数成年组织含有组织固有干细胞亚群，其子代可以分化为该组织的各种细胞类型，但不能分化为其他组织的细胞类型。在这种稳态组织干细胞中获得致癌驱动突变可以导致癌症，称为“癌症干细胞”。然而，最近的研究表明，组织干细胞不是谱系限制的群体，而是可以转移的表型状态，许多细胞可以通过可塑性进入和退出，尤其是在损伤后的组织再生过程中[39]。在肺中，炎症损伤诱导基底细胞进入混合损伤相关的瞬时祖细胞（DATP）状态，显示出多个正常肺上皮谱系的基因混合表达[40]。DATP又经历可塑性转变为组织驻留的干细胞样肺泡II型细胞，随后分化为不同的肺细胞类型，以在损伤后恢复上皮功能和结构。在小鼠肺腺癌中，具有多谱系分化潜力的高可塑性细胞状态被确定为转移的前兆[41]，并且在小鼠和人肺腺癌转移中显示了更原始的发育转录基因程序的再获得，但在侵袭前沿从肿瘤播散的细胞失去Lgr5表达，而获得新标记物的表达，包括L1CAM79和EMP1.81，L1CAM不由健康肠上皮细胞表达，但由损伤后的再生祖细胞和治疗后的肿瘤再生细胞中表达 [42]。已建立的小鼠结肠直肠转移模型在转移生长过程中从Lgr5低转移起始状态恢复到Lgr5+状态[43]，尽管尚不清楚这种弹性在晚期人类癌症中保留的程度。上皮-间充质转化（EMT）是在转移中选择的发育可塑性程序的最佳研究例子[44]。该程序包括细胞组织的多种动态变化，包括细胞极性的丧失和上皮细胞粘附分子的下调，从而增加迁移和侵袭到邻近组织的能力。这是由上皮基因的SNAIL和ZEB转录抑制因子的协调和动态调节功能驱动的。EMT首先发生在胚胎原肠胚形成期间，并随着DTC获得迁移表型而被选在原发性肿瘤侵袭前沿。EMT是否是转移的先决条件一直存在争议，因为很难在临床样本中证明。一些研究表明，EMT不是转移所必需的，而是导致化疗耐药性。最近，在同一细胞中同时表达上皮和间充质标志物的混合EMT状态被证明可以驱动多种癌症类型的转移，这挑战了EMT作为二元开关的传统观点[45]。随着MIC在远处获得转移性镍特异性生长能力，它们再生肿瘤，可以表现出（1）弹性，在苯酚中复制它们起源的原发性肿瘤的谱系层次，例如，通过间充质-上皮转化（MET）；（2）可变形性，保持在MIC样状态；或（3）转分化，在经历谱系可塑性以进入不同于同源原发性肿瘤的新细胞状态时。这三种转移性再生模式的具体贡献可能因个体、肿瘤基因型和起源组织而异，仍有待在临床转移中定义。
八、进行性免疫逃避
01
肿瘤微环境的演变
DTC必须躲避组织固有免疫和系统免疫的攻击，才能成功地在远处器官定植。免疫监测转移重要性的惊人证据来自于器官移植的病例报告，其中免疫抑制的肾移植受者因长期被认为可以治愈早期黑素瘤的供体肾脏中存在的微转移而发生广泛转移。因此，原发肿瘤中肿瘤浸润性淋巴细胞的增加是结直肠癌癌症患者无复发生存的有利预后生物标志物。而在实验模型中，T细胞和NK细胞的缺失增加了转移[46]。增强抗肿瘤免疫的免疫检查点抑制剂（ICIs）彻底改变了许多转移性癌症的临床实践。阻断癌症细胞-T细胞受体-PD-1、CTLA-4和LAG3相互作用的抗体可以在临床上诱导长期持久反应，如化学疗法和靶向治疗，并且现在是许多实体瘤的标准治疗方法。尽管取得了这些成功，但一些肿瘤类型对ICI没有反应，并且被发现缺乏肿瘤T细胞浸润，被描述为“冷肿瘤”，由于缺乏肿瘤抗原、抗原呈递缺陷、T细胞活化缺陷和通过免疫抑制TME排斥T细胞[47]。即使对于最初对ICIs有反应的肿瘤，也可能由于T细胞耗竭而产生耐药性，这是由慢性T细胞刺激导致的功能低下所致[48]。至关重要的是，ICIs似乎对原发性肿瘤和微转移比对已确定的大转移更有效。虽然在肿瘤细胞上PD-L1配体低表达的转移性三阴性乳腺癌症中，将PD-1 ICI pembrolizumab添加到化疗中没有显示出总体生存益处。无论PD-L1状态如何，在早期乳腺癌中添加pembrolizumab可显著延长无事件生存期。黑色素瘤和癌症的类似数据表明，ICI在辅助/新辅助治疗中比在晚期转移中更有效。这些临床观察突出了原发肿瘤和转移瘤的潜在生物学和癌症进展过程中具有免疫抑制生态位的肿瘤的进展共同进化。因此，了解转移中进行性免疫抑制的机制基础对于将免疫“冷”肿瘤变为“热”热肿瘤并提高转移性癌症免疫疗法的疗效至关重要。
渗入远处器官的DTC首先遇到组织相关的巨噬细胞和NK细胞，而后者进一步招募局部和循环免疫细胞来对抗新接种的肿瘤细胞[48]。作为反应，癌症细胞发展出逃避或抑制免疫反应的适应性机制，限制抗原识别，增加阻断适应性免疫系统的受体的表达，并分泌免疫调节细胞因子、细胞外小泡和生长因子。TME包括T细胞和B细胞；NK细胞；髓细胞，包括TAMs、髓源性抑制细胞、树突状细胞和中性粒细胞；基质细胞，包括癌症相关成纤维细胞、周细胞和内皮细胞；和细胞外基质（ECM）成分，它们都协调这种适应TME可以同时具有促进肿瘤和抑制肿瘤的作用，但随着时间的推移，其作用变得越来越促进肿瘤[49]。反过来，TME的治疗靶向在临床试验中越来越多地被探索，无论是作为单一药物还是与ICI联合使用。局部和全身免疫抑制可能在转移之前发生。原发性肿瘤脱落到循环中的细胞外小泡可以释放细胞因子，诱导骨髓来源的免疫细胞募集和免疫抑制重编程到转移前的器官部位，在那里它们与驻留细胞一起形成有利于转移定植的“转移前小生境”。协调组织驻留细胞功能的信号回路，募集的骨髓细胞和浸润的肿瘤细胞可以在转移定植过程中进一步加强新出现的免疫抑制环境[50]。
02
淋巴结转移
转移性免疫抑制也可能是由癌症细胞在运输过程中安排的。肿瘤的宏观淋巴结受累是未来转移性疾病的有力预后生物标志物，反映在临床分期标准中。然而，克隆系统发育的分子重建显示，淋巴结和远处转移很大程度上源于原发肿瘤中的独立亚克隆[51]。最近的研究工作表明，淋巴结在转移过程中不是被动的分期站点，而是诱导全身免疫抑制的关键位点[52]。在一个淋巴结转移模型中，DTC在淋巴结中暴露于IFN-γ诱导干扰素刺激的基因程序上调PD-L1和MHCI的表达，从而促进NK逃避和T细胞抑制[53]。至关重要的是，淋巴结定植通过诱导肿瘤特异性T调节细胞、增加巨噬细胞上PD-L1的表达以及将树突状细胞从迁移亚型转变为常驻亚型，改变了系统免疫反应。注射了来自淋巴结肿瘤供体的白细胞的肿瘤移植小鼠更容易发生肺转移，这表明淋巴结转移通过诱导肿瘤特异性免疫耐受来促进转移。对淋巴结依赖性免疫再教育的进一步研究可以产生改进的生物标志物和治疗靶点，以干扰转移性癌症的免疫抑制回路。
九、休眠
在休眠期间，DTC不会形成可检测的肉眼可见的病变，患者在数月或数年后复发之前没有表现出疾病的临床证据。早期癌症的小鼠模型表明，在每个器官中都可以发现DTC[54]；然而，DTC最终仅以癌症特异性的方式在特定组织中生长[55]。一些癌症，如雌激素受体阳性的癌症，在手术后可能会在最初诊断后20年内出现远处复发，而其他癌症，包括小细胞癌，在诊断时表现出侵袭性扩散，没有可测量的休眠期。这些观察结果表明，在不同的肿瘤类型中，休眠进入和重新唤醒的生物学特性各不相同。
临床休眠反映了细胞休眠的动态平衡，在细胞休眠中，DTC通过可逆控制生长停滞的调节程序进入静止状态，细胞可塑性是维持休眠的一个关键特征[56]。在癌症乳腺模型中，早期DTC激活与多潜能样可塑性相关的间质样程序，协调传播并实现长期休眠，由转录因子ZFP281.108控制。休眠DTC通过表观遗传调节维持其状态，如组蛋白修饰和增强的DNA甲基化，导致更受抑制的染色质状态、转录/转录后基因调控，以及细胞应激反应和自噬的激活。癌症细胞增殖进一步受到DTC或TME成分调节，包括TGFβ，和Wnt拮抗剂以及改变的ECM成分，如胶原蛋白和层粘连蛋白亚型[57, 58]。对TME的代谢适应进一步促进肿瘤缺氧或营养限制导致的细胞慢循环状态。进入细胞静止已被证明通过激活未折叠蛋白反应与免疫逃避在功能上耦合，NK配体的下调，或结合细胞周期停滞和衰老相关炎症细胞因子分泌的MacroH2A组蛋白变体的上调[59]来实现。这种静止与免疫抑制的结合是一些成年组织干细胞的固有特性，在组织再生过程中校准免疫可能很重要，但它也有助于协调异质性肿瘤中静止细胞周围的局部免疫逃避 [60] 。
为了启动大转移生长，休眠的癌症细胞必须重新进入细胞周期或逃避免疫监视。对局部宿主环境的直接炎症应激源，如手术、烟草烟雾或暴露于细菌多糖，可触发休眠DTCs的再激活和生长。在小鼠转移模型中，癌症细胞显示诱导中性粒细胞产生支持转移的中性粒细胞胞外陷阱，刺激癌症侵袭、迁移，从休眠中重新唤醒是衰老宿主的内在特征[61]。在小鼠模型中，老年骨髓中休眠DTC的频率降低，癌症细胞变得更具增殖性，这与促增殖炎性细胞因子增加和睡眠促进因子下调有关，和衰老的肺成纤维细胞可以通过增加可溶性WNT拮抗剂sFRP1的分泌来重新激活休眠的黑色素瘤细胞[62]。
十、器官特异性微环境适应
DTC几乎可以传播到所有器官，然而，不同类型的癌症倾向于在某些器官中优先复发，这种现象被称为转移性器官嗜性。器官特异性转移的决定因素已在本文中进行了综述；在这里，我们关注新出现的原理。转移向性由（1）癌症细胞物理到达器官和（2）有利于DTC播种和定植的器官特异性环境的组合决定。结直肠癌主要的第一个转移部位是肝脏，因为从肠道血液扩散的癌症细胞穿过肠系膜毛细血管进入肝门静脉，遇到作为其第一个毛细血管床的肝窦。然而，90%的葡萄膜黑色素瘤患者的肝脏也是转移部位，考虑到原发肿瘤位于眼睛，这在解剖学上不太明显。因此，DTC成为有利于特定器官生态位和肥沃“土壤”的“种子”，从而生长成转移瘤。DTC之间预先存在的转录和代谢异质性使其能够选择能够在特定器官中生长的克隆，而可塑性机制使其能够动态诱导适应新的组织生态位。因此，心脏内注射三阴性细胞系MDA-MB-231会导致具有不同基因表达特征的亚克隆转移扩散，并优先定植到脑、骨和肺[63]。局部生态位中存在的细胞外代谢产物进一步形成转移生长和固有细胞代谢，例如，当葡萄糖来源受到限制时，脑转移使其代谢适应乙酸盐、谷氨酰胺和支链氨基酸。结直肠癌异种移植物增强肌酸激酶脑型酶的分泌，将肝细胞释放的细胞外肌酸转化为磷酸肌酸，然后由溶质转运蛋白SLC6A8吸收到转移性癌症细胞中，以促进ATP的产生。具有新的旁分泌信号的癌症细胞的小生境适应性可塑性可以相互诱导靶器官中周围细胞的可塑性，促进肿瘤与其新宿主的共同进化和转移性TME的形成，这导致更大的临床发病率和死亡率。乳腺癌和前列腺癌症细胞的体内谱系追踪表明，骨微环境不仅为初始转移提供了相容的生态位，而且诱导了EZH2介导的表观遗传可塑性，加速了内脏器官的二次转移，并带来了更严重的肿瘤负担。
最近的研究通过使用转录组学、蛋白质组学、流式细胞术和空间方法全面表征了原发性和转移性脑肿瘤的TME[64, 65]。尽管基质细胞的组成具有可比性，但在不同的脑恶性肿瘤中发现了免疫细胞组成及其表达特征的疾病特异性差异。与脑转移瘤相比，原发性脑肿瘤的淋巴细胞和中性粒细胞浸润较少，而不同的转移瘤表现出不同免疫细胞类型的不同富集，这意味着原发性脑瘤的TME形状与转移到脑的颅外肿瘤不同。这些研究使我们更好地了解了在同一解剖位置的不同疾病类型中局部TME的不同细胞组成，并阐明了目前试图调节TME的一刀切治疗方法的局限性。重要的是，他们还证明，“土壤”既不是静止的，也不是均匀的，尽管器官的稳态生态位最初可能相似，但浸润的癌症细胞塑造了局部TME的共同进化，进而以疾病和细胞类型特异性的方式招募免疫细胞。
十一、重新编程系统宏观环境
转移性癌症是一种影响所有器官系统的系统性疾病。因此，影响身体营养、代谢、神经激素和炎症状态的系统性因素会影响转移的所有三个阶段。这些肿瘤进展过程中的器官间系统通信网络才刚刚开始被探索用于治疗。原发性肿瘤分泌的因子可以重新编程骨髓细胞和ECM，创造有利于转移播种和生长的转移前小生境[66]。炎症状态，包括肥胖和衰老可以促进转移，而运动[67]和谨慎饮食可能会降低转移风险。通过微生物代谢产物的直接细胞效应或TME的重新编程[68]，肿瘤居民和肠道微生物群正在成为转移结果的关键决定因素。有趣的是，已经发现细菌选择性地定殖于多种癌症类型，包括来源于非屏障上皮的细菌，尽管这种关联是相关的还是因果关系仍有待研究，而小鼠乳腺癌症CTC中的瘤内细菌通过肌动蛋白细胞骨架重塑促进了对流体剪切应力的抵抗，从而促进了转移[69]。癌症神经科学的新兴领域揭示了电活动和神经免疫-癌症相互作用在癌症进展中的作用，超越了长期以来公认的神经周围侵袭的作用。最近的研究表明昼夜节律可以通过有节奏地将树突细胞输送到肿瘤引流淋巴结来控制肿瘤传播的时间和抗肿瘤免疫[70]。这些观察结果表明，有机会通过破坏昼夜节律信号回路或使治疗与昼夜节律同步来靶向转移，从而最大限度地提高抗肿瘤疗效。晚期癌症诱导的系统重编程最深刻的表现是恶病质，这是一种由肌肉质量和功能丧失定义的分解代谢状态，与厌食症、胰岛素抵抗和脂肪组织丧失有关。恶病质的发病率和严重程度随着转移而增加，限制了治疗的耐受性，可以诱导免疫抑制，阐明转移过程中进行性肿瘤和微环境重塑如何诱导恶病质，可以为对抗这种转移性癌症的致命表现提供更有前景的治疗方法[71]。
十二、治疗耐药性
转移选择癌症细胞，其被赋予动态重新编程自身以适应不同压力、逃避免疫监视和颠覆宿主组织生物学以支持肿瘤再生的能力。癌症细胞可以发挥同样的适应性应激耐受肿瘤再生特性，在治疗后抵抗和再生肿瘤。转移和治疗耐药性之间的密切关系显而易见，因为大转移或临床IV期疾病在很大程度上仍然无法治愈，5年生存率在5%至30%之间。治疗对转移性癌症细胞施加进一步的选择性压力，推动选择具有耐药性突变的肿瘤亚克隆，并诱导炎症信号，从而驱动谱系可塑性。
对抗转移是几乎所有癌症全身治疗的目标，包括化疗、靶向治疗和免疫疗法。癌症患者在两种情况下接受全身治疗：（1）无转移性疾病临床证据的可手术切除原发肿瘤患者（I–III期）在手术前（新辅助）或手术后接受全身治疗，主要目标是消除微转移性疾病，即治愈癌症患者；（2）在广泛存在大转移性疾病的癌症IV期患者中，治疗通常从治愈转向缓解和延长寿命。虽然化疗仍然是医学治疗的支柱，但在过去二十年中，随着ICIs、靶向疗法（如激酶抑制剂）的发展，和抗体驱动的偶联物（例如，在HER2+乳腺癌症中）显著提高了总生存率。对转移的原理和机制介质的大量新的生物学见解为进一步改善微转移和大转移癌症的治疗结果提供了许多机会。
十三、靶向休眠微转移
迄今为止，靶向转移扩散介质的药物，如基质金属蛋白酶抑制剂，在临床试验中尚未成功，与临床和临床前证据一致，即转移早期开始可能与肿瘤起始不同。通常，当检测到原发性肿瘤时，DTC已经植入了远处的器官，使阻断传播的方法变得徒劳。也许改善癌症结果的最大机会是扩大专注于休眠微转移的临床试验组合。随着对休眠状态、其可塑性和分子基础的生物学理解不断加深，很明显，微转移的标志物、信号通路和免疫逃避策略与大转移不同。然而，临床药物开发通常首先在肿瘤对大多数标准治疗产生耐药性的患者的晚期大转移环境中测试新药。如果在这里成功，试验将推进到以前未经治疗的转移，然后才转移到辅助治疗环境中，治疗没有临床转移但转移复发风险很高的患者，这些患者可能患有微转移。因此，许多可能有效治疗微转移但不治疗更具生物学攻击性的大转移的药物都无法到达患者手中。
快速、经济、高效地推进针对微转移的试验的一个关键要求是建立休眠微转移疾病的可操作生物标志物，以确定大转移复发风险最高的患者，最有可能受益于辅助治疗。在这方面，血液中的“液体活检”ctDNA检测是一种很有前途的微转移生物标志物，但是，这种检测的灵敏度及其结果的临床可操作性还需要进一步提高。另一种被提议用于识别显微镜疾病患者的潜在方法是使用骨髓活检来识别早期乳腺癌症患者的DTC。通过转移的单细胞分析、ctDNA表观遗传学修饰的检测或CTC、外泌体、免疫细胞和细胞因子的检测，未来基于组织的蛋白质或RNA检测的发展可以为预测实时生物标志物的开发提供途径。这些方法将有助于持续治疗以根除微转移疾病的患者与选择观察的患者进行分层。
十四、靶向寡转移性疾病
转移可以表现出肿瘤类型的生长特异性模式，缓慢转移或转移到单个器官部位。低转移性疾病被认为是转移扩散的中间状态，局部消融治疗可以提供有意义的临床益处和延长生存期。在这些情况下，手术切除或放疗通常被认为可以减少肿瘤负担，延长患者的寿命，并有可能治愈患者。以手术、放疗等形式治疗寡转移性疾病的联合方法，化疗是软组织肉瘤的标准护理治疗，在软组织肉瘤中，单独的全身治疗显示出有限的疗效。手术切除结直肠癌肝转移可治愈20%的患者，并延长转移性皮肤/葡萄膜黑色素瘤和神经内分泌肿瘤的寿命。肝导向治疗，包括肝动脉灌注化疗、栓塞和射频消融，已经显示出生存收益。最近涉及局部巩固放疗治疗少转移性疾病的随机对照试验表明，乳腺癌、前列腺癌、肺癌和其他癌症患者的无病生存期和总生存期延长，显示了具有骨转移的晚期转移性前列腺癌症的总体生存益处，表明骨生态位的特异性靶向可以影响随后的广泛转移，这与小鼠模型中的观察结果一致。总之，这些研究表明，广泛的转移性疾病和少转移性疾病在临床上是不同的，因此需要仔细重新考虑局部治疗通常不能提高癌症IV期患者生存率的历史观点。在患有少转移性疾病的患者中，目前几乎没有临床工具可以区分可能是器官受限的疾病与亚临床微转移的快速传播疾病，亚临床微迁移很快就会在短时间内变得临床明显。这两种情况需要不同的治疗方法，并具有不同的结果，而且对了解潜在生物学和定义生物标志物的需求尚未得到满足。
十五、靶向大转移
晚期转移性疾病的可塑性对癌症治疗构成了巨大挑战，因为从理论上讲，动态重新编程细胞状态的能力可能会对几乎任何药物产生耐药性，需要做更多的工作来确定适应程序在多大程度上在具有不同肿瘤和宿主遗传或生活方式因素的患者之间共享。原则上，与患者特异性或广泛异质性的亚克隆机制相反，保守的发育或再生计划共同选择产生的转移介质可以提供广泛适用的治疗靶点。然而，迄今为止，靶向与癌症有关的Wnt、TGFb、Notch和Hedgehog等发育信号通路的努力基本上没有成功，这是由于大量的离瘤靶向毒性、细胞之间依赖性多效性作用和这些途径的反馈回路。其他方法专注于靶向转移性癌症代谢，如抑制结直肠癌转移中SLC6A8磷酸肌酸转运蛋白，并描绘转移特异性TME以克服转移特异性免疫抑制环境。需要进行更多的临床前研究，（1）重点描述癌症特有的发育和再生程序的组成部分，以及（2）确定在癌症细胞及其进化TME的转移期特异性环境中选择性调节这些途径的靶点。这项工作可以提供两种对抗转移的途径。首先，描绘塑性终点状态可以实现这些状态的预期目标。其次，抑制这种可塑性的分子介质可能会限制转移细胞的进化空间，使其更容易受到治疗[72]。
十六、新兴视角
01
转移和肿瘤发生是可分离的特性吗？
转移历来被认为是癌症发展的最后阶段。致癌驱动突变将正常上皮细胞转化为高增殖原发性肿瘤，这些肿瘤细胞的一个子集严格且顺序地获得入侵、扩散和定植远处器官的能力。在这种观点下，正常细胞首先成为肿瘤然后成为侵袭性癌症的情况下转移，与观察结果一致，即发生转移性疾病的可能性与原发肿瘤的大小密切相关，反映在用于选择辅助治疗患者的临床TNM分期（T，肿瘤的大小；N，扩散到区域淋巴结的程度；M，是否存在转移）中。几条证据正在汇集起来挑战这一教条。导管原位癌和胰腺上皮内瘤变的癌前细胞可在未经临床诊断为癌症的患者的循环、骨髓和远处器官中发现。早期扩散细胞已被证明是某些癌症后期转移的主要来源。有趣的是，对小鼠模型的研究表明，致癌转化甚至可能不是转移所必需的。未转化的小鼠乳腺上皮细胞可以在肺中植入形态正常的微菌落，并且在癌基因的诱导激活后，生长成形态上与原发性乳腺肿瘤的自发转移无法区分的病变。扩展这一概念，携带钠渗漏通道NALCN条件性缺失的小鼠表现出无致癌突变的形态正常细胞的广泛传播。177NALCN缺陷的未转化细胞在受体小鼠的肾脏中形成形态正常的复杂结构，如肾小球。此外，转移劫持特性，如L1CAM表达，通常在组织再生过程中使用，不同于原发性肿瘤特有的在完整小生境中不受限制增殖的要求[73]。需要更多的研究来证明正常细胞向远处器官扩散的程度；然而，这些观察结果共同表明，转移和肿瘤起始可以是不同的、相互合作的特性。在治疗上，这种变化的时间范式的重要意义是：（1）靶向肿瘤起始所需的致癌驱动突变可能不足以靶向转移细胞；（2）赋予细胞转移能力的介质应在肿瘤进展早期靶向，理想情况下是在高风险个体的癌症预防背景下。
02
理解和对抗转移的新方法
我们正处于单细胞和空间技术以及计算系统生物学创新的繁荣时期，这些创新能够以前所未有的分辨率和规模定义进化中的TME和克隆动力学。越来越多的技术能够以单细胞和空间分辨率分析表观遗传学标记、蛋白质和代谢物，并使现有的转录组技术适应当前的临床标准，福尔马林固定，石蜡包埋的组织。新兴的基于DNA编辑的高保真诱导型谱系记录系统允许对细胞状态转变进行精确的时间排序。在临床样本中，线粒体突变分析和基于液体活检的实时克隆跟踪正在增加现有方法，以描述肿瘤进化过程中亚克隆出现的顺序。随着这些技术进步，癌症生物学单细胞时代日益严峻的挑战是：（1）需要强大、可重复和透明的算法和经过计算训练的研究人员来分析、解释和共享不断增长的“大数据”；（2）实验方法，严格验证肿瘤图谱中出现的假设，定义分子机制，并将其转化为新的疗法。需要对复杂的类器官和小鼠模型进行多重工程，以同时诱导多个突变，从而准确地模拟肿瘤内和肿瘤间遗传和表观遗传细胞状态的异质性，并确定共同的调控途径。更准确地表示患者、疾病阶段和位点特异性TME的新兴技术，包括患者衍生的类器官：免疫共培养，肿瘤外植体培养物和人源化小鼠正在产生新的机制见解，并使快速药物反应评估成为可能[74]。采用离体模型的前瞻性临床试验可以指导其作为患者特异性治疗反应的预处理“化身”的潜在用途，以指导临床决策。最后，人工智能准备改变临床试验设计，以加快生物标志物的发现和药物开发。
总结
总之，转移依赖于多种机制来参与表观遗传学编码的程序，这些程序能够动态适应不断变化的条件、细胞应激、组织生态位外的存活、扩散、免疫逃避以及TME联合选择和最终器官定殖。随着单细胞分析、谱系追踪以及复杂的临床前和离体模型等新技术的不断深入，现在的挑战是定义转移依赖性，这些依赖性可以安全地针对异质性患者或生物标志物定义的队列。总之，转移研究和临床药物开发领域的重大进展有可能改善转移性癌症患者的临床结果。
【主编】
张宏权 北京大学医学部
卞修武 陆军军医大学
梁 莉 南方医科大学
【副主编】
战 军 北京大学医学部
聂勇战 第四军医大学西京医院
董琼珠 复旦大学附属闵行医院
【编委】（按姓氏拼音排序）
时 雨 中国人民解放军陆军军医大学临床病理学研究所
贺慧颖 北京大学医学部
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