中国抗癌协会

1.概述

       恶性肿瘤治疗技术在不断地发展，有效性得以提高的同时，其副作用也影响了患者的生存质量。光动力疗法以其无创、副作用小、可重复治疗等优点，获得了广泛关注。光动力疗法的抗肿瘤作用源于三个相互关联的机制——对肿瘤细胞的直接杀伤，对肿瘤微血管的损伤及诱导机体抗肿瘤免疫反应的发生。
      随着医学技术的进步，以往光动力疗法所面临的临床问题如激光的穿透深度有限、缺氧微环境下作用效果差以及光敏剂靶向性不足等，已得到有效解决。如何将其尽快应用到光动力的临床治疗中，是肿瘤光动力治疗事业的未来发展方向，需各个相关领域的专家相互配合，不断探索与尝试。本报告着重国内、外肿瘤光动力治疗的研究进展，分析我国光动力研究的优势与不足，并对未来肿瘤光动力治疗的发展方向做出科学性的预测。最后总结出十大前沿进展。

01

本学科国内研究新进展

   1.1 基础研究发展现状

1.1.1植物光敏剂

       光敏剂是利用环境中的氧分子使其成为单线态氧，在反应过程中产生损伤性活性氧物质，破坏组织结构实现病变部位坏死。光活化一直在自然界中存在，也存在于多数天然植物化合物中，探索植物化合物的光活性特性是近年的重点[1]。

（1）呋喃香豆素

       香豆素的酚类化合物组-呋喃香豆素，分为线性组和角组。线性组包括补骨脂素、佛手柑素和花椒毒素等，角组包括当归素、茴芹内酯和牛防风素等。呋喃香豆素可激活多种诱导细胞凋亡的途径，例如STAT3、AKT、NF-κB、JAK1等[2]。

（2）生物碱

       生物碱根据其碳支架可分为吲哚类、吡啶类、喹啉类、类固醇类和萜类化合物，其中研究最多的是小檗碱。由于小檗碱的光毒性特性，其通过ROX产生的半胱天冬酶3活性促进细胞凋亡和自噬。

（3）聚乙炔和噻吩衍生物

       聚乙炔的光毒性通常低于噻吩类衍生物，在对蓝刺头地上部分进行化学成分研究时分离得到三个噻吩类成分采用MTT法和SRB法证实其体外抗肿瘤活性，在进一步光敏活性测试中发现所有单体化合物都显示出对肿瘤细胞的光敏活性，其中最强的是α-三联噻吩。

（4）姜黄素

        姜黄素是一种多酚色素，其吸收波长从405-435nm之间，可抑制血管生成、肿瘤侵袭、细胞增殖和进展，其具有疏水性所以在使用时要对其进行改性。

（5）天然提取物

       二氢卟吩类衍生物是常见的光敏感化合物，从螺旋藻中提取到含镁叶绿素a在进行结构修饰后得到了10种新的衍生物，而它们都具有光吸收性，可吸收向长波方向移动，峰值在668.5nm处[3]。

1.1.2新型光敏靶点的研究进展

       新型光敏靶点是当前光动力治疗（PDT）、生物学和光医学领域研究的前沿课题和重要方向之一。尤其是目前临床使用的肿瘤PDT光敏剂大多具有非特异性，而且PDT的实际疗效受到实体瘤内部乏氧和细胞内氧化抗性等诸多因素的影响而降低，因此，发现新型光敏靶点并开发基于新型光敏靶点的光敏剂可以有效提高PDT的选择性和灵敏度，从而显著增加肿瘤治疗效果。

     （1）碳点基光敏剂光敏靶点的研究进展

        碳点（CDs）作为一种新型的非金属纳米碳光敏剂，不仅具有优异的荧光和光动力等光物理性质，而且毒性极低、生物相容性很好，在光照激活下产生活性氧（ROS）效率高，是一种非常有发展潜力的PDT肿瘤治疗光敏剂[4]。

       最新研究表明线粒体是PDT抗肿瘤的一个重要靶点。经改良的CDs具有线粒体靶向能力。Zhang等人[5]制备了TPP偶联金（Au）掺杂碳纳米点并将其负载上光敏剂前药5-氨基乙酰丙酸（ALA），该碳点基光敏剂能在线粒体中选择性富集并消耗肿瘤细胞内的谷胱甘肽，从而增强了由ALA诱导的ROS损伤，实现了光热治疗（PTT）和PDT的联合治疗。Wang等人[6]合成了一种新型单原子锰（Mn）修饰的透明质酸衍生碳点（简称为Mn/HA-CDs），在Mn负载率仅为0.73%的情况下，其单线态氧（1O2）产率是透明质酸衍生碳点（HA-CDs）的3倍以上。Li等[7]设计合成了一种氮掺杂的多功能碳点（简称为ENZ-NCDs）。其带正电荷，在进入细胞后可通过静电吸引靶向线粒体，在激光照射下产生大量ROS，进而引起线粒体氧化损伤和自噬，达到对癌细胞的杀伤目的。

      Cai等人[8]合成了一种新型的红光发射碳点（简称为MMCDs），该碳点可以靶向富集于细胞溶酶体部位。在光照下产生ROS，杀死癌细胞，实现协同增强PDT疗效。Liang等人[9]设计构建了一种锰掺杂石墨烯量子点（简称为Mn-FGQDs）的新型光动力纳米平台，该平台可杀伤癌细胞，并提高了ROS产率。并通过诱导自噬相关细胞死亡进一步提高了PDT疗效。

       此外，CDs基光敏剂往往还会选择靶向一些其他特殊细胞器甚至无膜细胞器靶点，如脂滴、内质网、核仁和RNA等。Jiang等人[10]以左氧氟沙星和中性红为原料，通过水热法制备了RNA靶向CDs，该碳点能够选择性识别细胞内的核糖体RNA并与之相结合，这不仅显著提高了1O2产率，可诱导了细胞焦亡，该RNA靶向碳点基光敏剂有望用于肿瘤的光动力免疫治疗。

      综上所述，通过不断优化设计CDs的结构，选择合适的新型光敏靶点，可以研发出低毒高效、精准靶向的碳点基光敏剂，最终实现PDT更高的精确度、灵敏度和疗效。

     （2）已进入临床试验的新型光敏剂

       国内在第二代光敏剂的研发上也取得了进展，包括了二氢卟吩类光敏剂HPPH和酞菁类光敏剂福大赛因，都已进入临床试验阶段，表现出优于喜泊分的治疗效果，特别是在减少暗毒性方面优势明显。虽然HPPH并非我国自主研发，但浙江海正药业生产的HPPH针剂已在解放军总医院开展对食管癌的临床I期研究。另外，福大赛因是由福州大学“生物药光动力治疗技术国家地方联合工程研究中心”研发的全合成光敏剂，已进入Ⅱ期临床试验。

1.1.3光源的研究进展

       华中科技大学王世宣教授团队[11]将无线充电的LED阵列与微针贴片结合，LED微阵列利用微针通道将光线传递到肿瘤中，激活微针携带的光敏剂，实现对肿瘤的有效杀伤。香港城市大学张勇教授团队[12]设计了一种双波长发光二极管(LED)植入物，它可以被射频无线激活，以可编程方式触发携带的光敏剂释放，并激活用于前列腺癌治疗。

      浙江大学团队朱旸研究员团队[13]设计了一种可生物降解的光子器件（iCarP），在不刺穿透靶组织的情况下实现了大面积、高强度、宽光谱的深度照射。此外，iCarP与心脏微创植入系统是兼容的，这极大扩展了其临床应用潜力。

      切伦科夫辐射诱导光动力疗法(CR-PDT)摆脱了外部光源对组织穿透深度的限制，为内部光激发的PDT提供了新方案。华中科技大学安锐教授团队[14]报道了一种聚集诱导发光光敏剂/细菌生物杂交体(ECN@TTVP)通过激活抗肿瘤免疫来增强CR-PDT，为深部肿瘤治疗提供了新思路。

1.2 临床各学科研究进展

1.2.1颅脑肿瘤光动力治疗研究进展

       胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）占所有原发性中枢神经系统恶性肿瘤的47.7%。GBM恶性程度高、预后极差，1年生存率为 40.6%，5年生存率仅为 5.6%。延长胶质瘤患者生存时间，改善生存质量一直是国内外专家不断探寻的。

（1）PDT治疗脑胶质瘤理论研究进展

     胶质瘤是临近脑实质的浸润，极少有远处转移。基于这个特点，PDT非常适合在胶质瘤手术切除后，对肿瘤浸润区域进行局部特异性治疗，最新的研究提出“树干、树根和土壤”为核心元素的“大树学说”。胡韶山团队提出了“生发界面”概念，即肿瘤切除后残余肿瘤复发的区域，以及与生发界面对应的“膨胀界面”，在去除“树干”的同时，光动力治疗拔掉“树根”，改善局部“土壤”，高效清除胶质瘤并形成免疫监视，给患者带来更好的预后。

（2）脑胶质瘤改良光动力治疗疗效评价标准

        近期评价标准：

       ①有效：与光动力靶向术前比较，术后3天内增强核磁显示手术残留肿瘤消失或体积减小50%以上；卫星病灶减少或消失；Kamofsky评分提高或无变化。

       ②缓解：与光动力靶向术前比较,术后3天内增强核磁显示手术残留肿瘤体积减小25%以上；卫星病灶减少或消失，Kamofsky评分提高或无变化。

       ③无效：与术前比较，术后3天内增强核磁显示手术残留肿瘤减小不足25%；卫星病灶无变化评分无变化或降低。

      远期评价标准：

     ①有效：生存时间超过常规治疗平均生存时间3个月以上,目前恶性胶质瘤(WHO Ⅲ-Ⅳ级)平均生存时间18个月左右或单中心或多中心样本2年生存率超过50%。

    ②无效：生存时间没有超过常规治疗平均生存时间3个月以上，或单中心或多中心样本2年生存率没有超过50%。

1.2.2呼吸系统肿瘤光动力治疗研究进展

     呼吸道肿瘤有效的方法包括手术切除、放化疗和靶向分子治疗等，但其存在手术复发率高、正常组织损伤严重、不良反应频发等缺点，而光动力治疗利用光源靶向性，可避免正常组织损伤，降低不良反应发生率，且具有非侵入性和低毒副作用的优点被认为是治疗癌症的有效疗法之一。

     Lin等[15]经20例支气管肺癌患者的病理标本分析光动力疗法对支气管肺癌的短期疗效发现，PDT后肿瘤体积减少，病理组织出现坏死和凋亡。王洪武等报道20例晚期气管-支气管癌，先用APC将其消融，1周后再用PDT，有效率达100%。

     光动力治疗作为一种无创、安全、可重复进行的治疗方法，其独特的优势也表明会有非常广阔的应用前景，其在呼吸道肿瘤治疗中的应用会越来越全面。

1.2.3消化系统肿瘤光动力治疗研究进展

       （1）老年重度梗阻食管癌患者光动力治疗联合减量放化疗后病理完全缓解

        张等^[16]报告了一名合并双侧间质性肺炎和中度肺通气功能障碍无法接受手术和根治性 CRT的76岁的女性患者，被诊断为严重阻塞性食管鳞癌。对其进行了PDT，梗阻在1周内明显改善，2周后恢复正常饮食。4 周后对食管病变和腹部转移淋巴结同时给予剂量减量放化疗。食管和腹部淋巴结至发表均无复发进展，原发食管病灶活检显示病理完全缓解。

      （2）血卟啉衍生物光动力疗法通过调控PI3K/AKT/mTOR信号通路诱导人食管鳞状细胞癌细胞凋亡并抑制迁移

       一项研究[17]发现HpD-PDT处理后KYSE-150细胞的细胞活力和迁移降低。HpD-PDT处理后诱导细胞凋亡，自噬也观察到相同的趋势。此外，PI3K/AKT/mTOR信号通路被抑制。KYSE-150细胞的活力和迁移受到显著抑制，并且在用HpD-PDT和PI3K抑制剂（LY294002）联合处理后更有效地诱导细胞凋亡。HpD-PDT可通过下调PI3K/AKT/mTOR信号通路，抑制食管癌细胞活力、诱导细胞凋亡和抑制迁移。与单独使用 HpD-PDT 相比，HpD-PDT 与 PI3K 抑制剂联合使用可增强治疗效果。需要对联合治疗进行进一步研究，以改善临床结局。

     （3）双氢青蒿素通过靶向PKM2介导的食管癌细胞糖酵解来增强光动力疗法的抗肿瘤作用

      PDT 已被证明可以立即缓解食道癌患者的再梗阻并延长他们的寿命。然而，由于有氧糖酵解增强，PDT 后可能会发生肿瘤再生。先前的研究已经证实了双氢青蒿素（DHA）对有氧糖酵解的抑制作用。我国学者[18]通过相应的实验探索发现丙酮酸激酶M2（PKM2）在处理细胞中下调，而PKM2的过表达使DHA和PDT的抑制作用无效。因此，通过DHA协同PDT治疗，靶向抑制PKM2以减少肿瘤细胞增殖和转移。

     （4）PDT在胃癌中的应用

       对于胃癌的治疗，PDT也不失为一种有效的姑息性治疗手段，目前国内研究主要集中在探索PDT抗胃癌的新机制，除了产生光化学反应直接杀伤肿瘤细胞和破坏周围的血管外，还可诱导肿瘤细胞的焦亡或铁死亡[19,20]。PDT联合支架置入、化疗、靶向或免疫治疗能协同增效[21]，长期疗效显著。

     （5）PDT在结肠癌中的应用

      对于结肠癌，PDT同样是一种提高患者生存质量和有效缓解临床症状的手段，不论是单用PDT，抑或是PDT联用化疗、免疫治疗等疗法，大体上都能获得1+1＞2的效果。PDT抗结肠癌的作用机制方面，有研究发现PDT通过招募多种免疫细胞（如CD4+细胞、CD8+细胞、CD20+B细胞及巨噬细胞等）到肿瘤组织中来改变肿瘤微环境[22]，从而发挥抗肿瘤免疫效应。

     （6）PDT在直肠癌中的应用

       直肠癌是起源于直肠粘膜的恶性肿瘤，是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率、死亡率均较高。由于早期症状不典型，导致早期诊断比较困难，多数患者出现症状时已处于中晚期，为临床治疗带来诸多困难和障碍。随着纤维结肠镜的普及、激光器及光敏剂的改进，光动力疗法治疗结直肠癌受到越来越多的重视，相关基础与临床研究不断展开，近年来我国的光动力治疗研究也日益加强。吕菊等学者针对直肠癌光动力治疗光源，研制出无线功能光源；卢丽琴等报道了12例直肠癌的光动力治疗效果，总有效率75%，肠道刺激症状及排便习惯、便血和不全梗阻情况均得到明显改善；王春喜等报道了不耐受手术或放化疗的直肠癌病人进行光动力治疗，同时也探讨了低位直肠保肛术后残留肿瘤的光动力防治，均取得了较好的疗效，获得了相对理想的生活质量，并认为是一种直肠癌有效的补充疗法；阴慧娟、石霞飞等系统报道了舒缓型光动力疗法的优势，并对其治疗机理进行了系统探讨；杨全林等分析报道了我国在光动力疗法中联合纳米材料作为一种治疗直肠癌的新手段，为科研与临床提供了一种新思路。王海云等报道了成功应用金属支架联合光动力治疗直肠癌合并梗阻的病例。国内学者证实光动力疗法是直肠癌患者不可或缺的方法，可在其他治疗无效的情况下取得一定疗效，并在部分早期病例达到完全治愈的效果。

1.2.4胆管癌光动力治疗研究进展

    （1）化疗联合光动力治疗优于单纯化疗

      对于无法手术切除的胆管癌，目前治疗方案效果都不理想，因此需要新型策略来提高疗效，PDT联合化疗是一种有希望的治疗方案。来自兰州大学二附院的学者[23]进行了一项系统性荟萃分析，目的在于评价PDT联合化疗在无法手术胆管癌患者中的有效性及安全性。最终纳入7项研究，在生存期方面，PDT联合化疗显著优于单纯化疗（HR: 0.69, p=0.02），并发症方面，两组基本类似。本研究指出PDT联合化疗可以显著改善该类患者的生存期，在将来可能会成为标准的治疗方案。

   （2）胆管癌光动力治疗共识

      由中华医学会外科学分会外科手术学组、中华医学会外科学分会胆道外科学组及中国医师协会外科医师分会胆道外科医师委员会组织相关专家，共同编写了《胆管癌光动力治疗临床应用技术规范专家共识》[24]，共识对其适应证、禁忌证、技术操作规范、疗效评价及并发症处理等进行讨论。最终形成了14条推荐意见，为PDT在胆管癌治疗中的临床应用提供了循证依据。发表于中华外科杂志

      （3）胆管癌术后局部复发的PDT

        对于胆管癌术后局部复发的患者，放化疗或药物治疗通常疗效不佳。PTCD可以改善胆道梗阻症状，但不能延患者长生存期。来自中山大学六附院的学者[25]开展一项回顾性研究，目的在于评价PTCS引导的PDT在胆管癌术后复发患者中的有效性及安全性。最终纳入39例患者，18例（PTCS-PDT组），21例（单纯PTCD组）。结果显示PTCS-PDT组生存期显著优于单纯PTCD组（23个月vs. 10个月，P=0.00001）；QOL方面，PDT组明显优于单纯PTCD组（P<0.05）；术后总并发症发面，两组无显著差异（51.4% vs. 71.4%; P=0.131）。本研究证实PTCS-PDT在不增加并发症的情况下，可以显著延长胆管癌术后复发患者的生存期及QOL。

1.2.5女性下生殖道肿瘤光动力治疗研究进展

      近年下生殖道癌前病变的发病率呈快速增长趋势，发病年龄趋于年轻化。常规治疗方法可能导致宫颈机能不全、阴道缩短及影响患者的性生活、生育等。由于5-ALA药物穿透性和光照深度有限，需多次治疗，常需激光、电灼等辅助治疗[26]。北大深圳医院李瑞珍教授团队应用喜泊分作为光敏剂进行光动力治疗且仅行一次治疗，发现宫颈HSIL 3-6个月及12个月完全反应率分别为98.1%、100%，3-6个月及12个月HPV清除率分别为76.9% 及 88.9%，4名患者已足月分娩单活婴。阴道HSIL完全缓解率为3、6及12个月完全反应率分别为66.7%、83.3%、83.3%，结果待发表中。光动力治疗为下生殖道癌前病变女性提供了更多的临床治疗选择，在年轻女性中可能替代手术成为首选治疗。

1.2.6膀胱癌光动力治疗研究进展

       在膀胱癌的光动力疗法研究中，技术创新和新型纳米材料的开发是研究的重点。Xu等[27]开发的基于铜死亡的葡萄糖氧化酶修饰的纳米平台能够在肿瘤细胞内消耗葡萄糖，与光动力疗法协同作用，提高对膀胱癌的治疗效果。Hao等[28]通过肿瘤靶向肽修饰的铂纳米酶共载药物纳米颗粒，能够在肿瘤微环境中实现精准的药物释放，进一步提高治疗的精准性和效果。Li等[29]的一项针对PDT在非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的治疗中展现出的安全性和有效性的荟萃分析，PDT治疗和辅助治疗NMIBC均具有良好的安全性和疗效，包括标准治疗无效的病例。PDT治疗NMIBC具有广阔的应用前景，值得未来高质量的研究进一步探索。Chin等[30]对于免疫监视逃逸的膀胱癌，开发的多功能纳米粒子通过光动力免疫疗法诱导的铁死亡和免疫激活，为治疗策略提供了新的视角。这些研究均表明了PDT在膀胱癌治疗领域的巨大潜力和进步。

1.2.7皮肤肿瘤光动力治疗研究进展

      国内学者在皮肤肿瘤光动力治疗方面继续进行临床参数优化，探索光动力联合治疗策略，增强疗效及减轻不良反应，同时发现光动力治疗皮肤肿瘤更多作用机制。此外国内多家单位已联合组建皮肤肿瘤光动力治疗数据库，正在制定光动力治疗皮肤肿瘤诊疗标准，为中国光动力治疗非黑素皮肤癌的应用和推广提供可靠依据。光动力治疗皮肤肿瘤技术进展包括：改良无痛光动力（M-PDT）治疗非黑素皮肤癌及癌前病变疗效优于传统方案，窄缘切除联合ALA-PDT治疗难治性NMSC增强疗效，ALA-PDT治疗遗传性皮肤病相关NMSC，新辅助ALA-PDT联合手术治疗难治性NMSC、ALA-PDT联合PD-1单抗治疗晚期皮肤鳞癌，血卟啉HpD光动力及其联合治疗晚期皮肤鳞癌和基底细胞癌等[31-37]。本年度研究发现皮肤非黑素皮肤癌发生与三级淋巴结构相关，光动力治疗诱导皮肤鳞癌相关三级淋巴结构改善肿瘤微环境，这进一步确证光动力治疗的免疫机制。同时、改良无痛光动力联合免疫治疗皮肤鳞癌机制研究、鲍恩病、乳房外Paget病发生发展及治疗相关靶点探索等[38-41]，为皮肤肿瘤光动力治疗提供新的理论基础。

1.2.8口腔潜在恶性疾患和口腔肿瘤光动力治疗研究进展

       口腔潜在恶性疾患（oral potentially malignant disorder, OPMD）癌变风险高，治疗棘手，传统治疗如药物治疗、手术治疗等难以在去除病损的同时保护患处的美观和功能。PDT具有高效微创的优点，在口腔白斑病、口腔红斑病等癌变风险较高的OPMD的治疗中逐渐显示出无可替代的优越性。目前，国内许多大型口腔专科医院先后开展了OPMD的光动力治疗。在中华口腔医学会发布的《口腔白斑病临床诊疗循证指南》和《口腔红斑病临床诊疗专家共识》中[42][43]，PDT作为可选治疗方案，首次被纳入上述疾病的诊疗指南/共识，为PDT在国内的进一步推广创造了条件。然而，目前国内关于PDT在OPMD治疗中的应用研究仍然以循证研究、病例报告、单中心回顾性队列研究为主[44][45][46][47][48][49]，观察的结局指标仍以短期疗效为主，对OPMD治疗中最关键的结局指标“癌变”的报道较少，亟需开展多中心前瞻性队列研究，对PDT预防OPMD癌变的潜能进行进一步探索。

1.2.9 光敏剂给药方式及引导方式探索性研究

（1）光敏剂给药方式的探索

       目前国内使用的光敏剂喜泊分常规给药方式为静脉输注，治疗后需较长时间避光。目前针对某些疾病专家开始探索新的给药方式。一是对于囊性病灶，例如膀胱、恶性胸腔积液等，主要是囊腔内灌注，将囊液排出后，用75 mg喜泊分溶解于500 ml溶液内，灌注于腔内，2小时后行光动力治疗；二是表浅肿瘤，例如皮肤癌、口腔肿瘤等，将光敏剂5-氨基-4-酮戊酸盐酸盐（ALA）配成20%左右的溶液（118 mg/瓶加入0.5 ml注射用水中），将棉球或纱布覆盖于病灶上，将配好的药液滴于覆盖物上，30分钟重复一次，持续敷药时间2小时左右。然后给予激光照射治疗。

（2）光动力疗法引导方式的探索

       光动力治疗需将特定波长光线通过光纤送至病灶区，常规的引导方式包括直接照射、内窥镜引导。但在某类疾病中，无法通过上述方式将光纤送至病灶区照射，如食道癌，不能耐受内镜或内镜不能通过狭窄段，可考虑DSA透视下，通过导管导丝交换的方式将光纤输送到病灶部位照射治疗，此方法可作为腔道肿瘤的补充引导方式，其优点是患者耐受性更好，缺点是病灶坏死情况不能直视。

      此外对于实体瘤如肺外周肿物、肝脏肿物等，可尝试CT引导下应用穿刺针穿刺至病灶，再将光纤自穿刺针道内送至病灶区。其优点是可对实体瘤进行照射，且更加精准，缺点是经过CT引导下穿刺，属于微创操作。

02

国内相关重大计划和研究项目

       （1）国家重点研发计划纳米科技重点专项项目“基于纳米分子影像探针的癌症微创介入诊疗导航技术”，该项目由北京大学工学院戴志飞教授与北京大学第三医院合作。

       （2）由空军军医大学（原第四军医大学）牵头申报的“基于新型X射线激发纳米粒-光敏剂耦合系统的深部肿瘤光动力学治疗技术研究（2017YFC0107400）”项目。

       （3）由中科院院士黄维教授等带领的研究项目“低X射线剂量下的高效光动力治疗”。 

       （4）国家重点实验室研究项目“飞秒激光激发的双光子光动力治疗“。

       （5）“十三五”国家重点研发计划“数字诊疗装备研发专项”，其中包括光动力疗法治疗肿瘤的设备研发和应用研究。

       （6）“精准医学研究与计划”中的肿瘤光动力治疗研究项目。

       （7）“注射用华卟啉的研究与开发”项目。

      （8）“新型光敏剂与光动力治疗的研究”项目。

      （9）中晚期肺鳞癌伴支气管狭窄应用支气管镜下光动力治疗有效性及安全性的多中心临床研究。

03

国内重要研究平台与研究团队

目前我国主要光动力治疗研究团队有

（1） 颅脑肿瘤光动力治疗研究团队：

浙江省人民医院 胡韶山教授团队

江苏省苏北人民医院 张恒柱教授团队

（2） 呼吸道肿瘤光动力治疗研究团队：

北京中医药大学东直门医院 王洪武教授团队

青岛大学附属医院 林存智教授团队

中国科学院大学深圳医院 龙发教授团队

蚌埠医学院第一附属医院 李伟教授团队

应急总医院 周云芝教授、张楠教授团队

浙江大学医学院邵逸夫医院 陈恩国教授团队

（3） 肿瘤介入光动力治疗研究团队：

青岛大学附属医院 胡效坤教授团队

（4） 消化道肿瘤光动力治疗研究团队：

河南科技大学附属医院 高社干教授团队

兰州大学第二附属医院 陈昊教授团队

江苏省人民医院  李学良教授团队

江西省宜春市人民医院 范惠珍教授团队

安徽医科大学第一附属医院 周炎教授团队

北京丰台区医院 刘慧龙教授团队

（5） 口腔肿瘤光动力治疗研究团队：

浙江大学医学院附属口腔医院&四川大学华西口腔医院 陈谦明教授团队

（6） 女性下生殖道肿瘤光动力治疗团队：

北京大学深圳医院 李瑞珍教授团队

（7） 皮肤肿瘤光动力治疗研究团队：

上海市皮肤病医院 王秀丽教授团队

（8） 膀胱癌光动力治疗研究团队：

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 田军教授团队

陕西省人民医院 程永毅教授团队

（9） 胆管癌光动力治疗研究团队：

上海东方肝胆外科医院 胡冰教授团队

（10）头颈肿瘤光动力治疗研究团队：

中南大学湘雅医院 唐瑶云教授团队

（11）光动力基础研究团队：

中国医学科学院生物医学工程所 李迎新教授团队


01

国际光动力学科发展现状

   1.1 光敏剂

      日本已经批准了一款第三代的光敏剂Akalux，它由一个抗体(西妥昔单抗)与光敏剂的偶联药物构成的，患者用药后，辅以照射近红外光，从而激活药物破坏肿瘤细胞，可用于手术无法切除的头颈部恶性肿瘤患者。

   1.2 光源设备

      随着制造技术的发展和新材料的出现，由微米级发光二极管(µLED)制成的治疗光源显示出巨大潜力。韩国延世大学Ki Jun Yu团队[50]提出了一种完全可植入的、无电池的µLED光电系统，该系统能够利用完全可编程的光强和肿瘤大小监测系统在长期治疗期间实现对肿瘤连续和可调节的PDT和热疗。虽然微纳尺寸元件制成的光源具有很大优势，但其散热问题仍待解决，为此，梨花女子大学Tae-il Kim和其同事[51]在注射式散热导轨上引入了基于µLED的神经探头。散热导轨由具有高导热系数的氮化硼(BN)纳米材料制成。热管理显著提高了µLED的光学输出性能，其中BN有效地散热，并允许LED增强的照明通过脑组织传输，而不会造成热损伤。

      韩国科学技术院Seunghyup Yoo团队[52]开发了一种有机发光二极管(OLED)导管，适用于十二指肠等管状器官。完全封装的高度柔性OLED安装在圆形柱状结构上，产生轴向均匀的照明，没有局部热点，满足体内医疗应用的基本要求。

   1.3临床各学科发展现状

（1）脑胶质瘤

      光动力治疗脑胶质瘤研究的一个新前沿是PDT偶联光免疫疗法（PDT-coupled immunotherapy，PIT），实际上为无光致敏剂与高特异性单克隆抗体偶联。光敏剂的光激活在TME内释放单克隆抗体，从而募集细胞以触发免疫原性细胞死亡。Macynska等人在同基因GBM小鼠模型中使用IR700标记的EGFR特异性亲和分子探索了PIT/PDT，并证明这种PIT方法诱导了损伤相关的分子模式和树突状细胞的饱和，以及诱导了T细胞反应，所有这些都有助于免疫原性细胞死亡和治疗效果。这些结果鼓励进一步研究利用PDT/PIT的免疫激活来对抗GBM。

（2）光动力疗法用于 RT 或 CRT 后局部残留或复发性 ESCC 患者

      当内镜下切除术不适用于放疗或 CRT 后的残留或复发性 ESCC 时，挽救治疗仍然具有挑战性。第二代光敏剂他拉泊芬钠的出现，PDT 可以以较低的光毒性进行。日本一项研究[53]在 12 例 共20个病灶的食管癌患者中，局部完全缓解率为 95.0%。未观察到穿孔、术后出血和光毒性。一名患者在 PDT 后出现食管狭窄，但这可以通过球囊扩张来解决。在中位随访12个月（范围为3-42个月）期间，3 年特定原因生存率为 85.7%。即使在 Charlson 合并症指数评分为3≥的患者中，2 年总生存率为100%。总之，PDT是一种有效且安全的挽救治疗，用于 RT 或 CRT 后局部残留或复发性 ESCC 患者。

（3）通过在I型胶原基质中施用铁螯合剂来抑制食管细胞系中对基于氨基乙酰丙酸光动力疗法的耐药性

       光动力疗法利用可见光来激活光敏药物的细胞毒性作用，一项研究[54]探索了ALA-PDT与铁螯合剂联合使用在常规单层和基于I型胶原的3D培养物的三种食管细胞系中的效果, 结果表明铁螯合剂增强 ALA-PDT 的潜力在3D胶原基质中得以维持。尽管PDT剂量（ALA浓度，光照时间）需要以细胞系依赖性方式进行修饰，以在传统单层和胶原基质中实现单独PDT的可比效果，但铁螯合剂抑制食管细胞对ALA-PDT的抵抗力的潜力不受纤维胶原基质的影响。

（4）光动力治疗在直肠癌中应用

      国外临床治疗文献中以综述较多，临床大宗病例匮乏，多数以零星报道居多。Guidolin K总结报道了137例患者，临床治愈率高达40%，似乎是目前最好的报道。另外国外资料中晚期、多发或弥漫性肛门直肠癌的光动力治疗，也见到个案报道；并有早期直肠癌完全治愈的报道，以Guidolin K, Ding L 和Kawczyk-Krupka A等学者作为代表?有关纳米颗粒介导传输系统用于直肠癌的光动力治疗，国外研究较多，但多局限在基础研究，De Freitas 等制备了以银纳米颗粒(AgNPs) 为传导系统，由壳聚糖和硫酸软骨素封存光敏剂姜黄素组成水凝胶；Simelane等制备了以聚乙二醇化?硫代硫酞菁锌功能化的金纳米颗粒为基础，与抗 鸟苷酰环化酶单克隆抗体偶联,具有多功能肿瘤靶向生物活性的纳米偶联物；Sundaram、Abrahamse将单壁碳纳米管(SWCNTs)与涂在 SWCNTs 壁上的透明质酸(HA)和氯离子 e6(Ce6)偶联,合成了一种由Ce6包被透明质酸偶联的 SWCNTs组成的纳米生物；Bouramtane等合成了一种由二氧化硅核和携带 5-(4-羟基苯基)10,15,20三苯基卟啉(TPPOH) 壳的木聚糖组成的核-壳杂化纳米粒子(PX SNPs); Xu等制备了以PH敏感脂质体为外壳, 封装线粒体靶向光敏剂TPPP和天然环肽RA-XⅡ(结肠癌化疗药物), 外嵌透明质酸的脂质体纳米颗粒 RA/TPPP-Lip；尽管基础研究显示出光明的治疗方向，但临床研究尚未见系统报道?

（5）PDT在早期口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma, OSCC）和OPMD中的应用。

       PDT在中短期内取得较好疗效。然而，Narahara等对接受PDT治疗的早期OSCC和上皮异常增生（epithelial dysplasia，ED）患者进行了5年以上的随访，结果显示PDT提供了可靠的短期疗效，但其长期疗效有限[55]，提示PDT术后需要长期随访监测。

       此外，通过对随机对照临床实验进行系统回顾，研究者发现PDT用于口腔扁平苔藓（oral lichen planus, OLP）的治疗可以显著减轻症状并改善功能，提高患者生活质量，且没有明显的不良反应[56][57]。Sulewska等对网纹型OLP进行PDT，发现治疗后92.5%的病变面积减少或完全消退，平均减少率为56.2%[58]。作为一种微创治疗方法，PDT的关键在于准确地划定治疗范围。为此，Khan等开发了一种低成本、手持式、可连接智能手机的口内成像探测仪。该设备能够帮助监测和指导5-ALA介导的PDT，并通过整合PpIX荧光和自体荧光图像改进病变区域的边界划分，提高OPMD诊断和治疗水平[59]。

（6）PDT与RFA疗效在胆管癌治疗中的比较

       肝外胆管癌是一种预后较差的恶性肿瘤，对于无法手术切除者，一线治疗方案仍然是化疗及胆道引流。射频消融和PDT已被证实可以提高患者生存期，那么在联合化疗的情况下，这2种治疗方案，哪种具有更好的疗效和安全性？来自德国的学者开展了一项回顾性研究，来评价这2种方案的差异。总共纳入50例患者，SC+PDT (n=22例)，SC+RFA (n=28例),研究结果显示在生存期方面，PDT+SC组（12.7个月）与RFA+SC组（13.8个月）无显著差别；在并发症方面，SC+RFA组胆管炎发生率更高。本研究证实，内镜下局部消融治疗联合系统性化疗是安全可行的，两种方案均可以提供相似的生存获益，但PDT组胆管炎发生率更低[60]。

（7）PDT协助诊断胆胰管狭窄的性质

       对于胆胰管狭窄诊断，目前ERCP下细胞刷检存在敏感性低的问题。为了提高诊断准确率，来自日本的学者[61]，开展了利用PDT技术（PDD）体外诊断细胞刷检样本性质，采用的光敏剂为5-ALA。研究纳入了209例患者细胞刷检样本，最终诊断为49例良性，160例恶性。传统细胞刷检敏感性为 77.5% (124/160)，特异性为 100% (49/49)；PDD敏感性为77.5% (124/160) 特异性为 67.3% (33/49)。传统细胞刷检误诊36例恶性患者为良性，而PDD成功诊断出19例恶性患者（19/36）。当PDD与传统刷检相结合后，诊断敏感性提高至89.4% (143/160, P=0.006)，如果是单纯胆管狭窄，诊断敏感性则提高至95.6% (88/92, P=0.001)。本研究证实体外PDD可以有效诊断胆管恶性狭窄，与传统细胞学相结合，敏感性可以进一步提高。 该项研究也为临床诊断不明性质的胆管狭窄，提供了诊断思路，具有很好的临床应用价值。

（8）PDT在皮肤肿瘤中的应用

       皮肤肿瘤光动力治疗国际进展主要包括新型靶向光敏剂及皮肤肿瘤荧光诊断相关应用的探索，光动力与其他如气体治疗、光热治疗等的联合治疗相关探索，以及新型光源的研发及应用等[62][63][64][65][66]。国外研究及相关进展更倾向光动力三要素中的元素利用率提升、设备及技术方面改良探索，国内相关领域除了深入机制研究及技术探索，同时还针对临床诊疗瓶颈开展创新性、多中心临床试验，对临床实际问题进行深入剖析后进行更为全面的了解和总结再开展研究，贴合患者及疾病诊疗需求[67][68][69]。此外，国内皮肤肿瘤光动力治疗领域多单位相关权威专家集中制定相关疾病诊疗共识，利于光动力标准化诊疗，利于多单位及基层推广光动力技术，同时联动网络诊疗技术协助多中心会诊等，全方位提高诊疗效率。

（9）光动力疗法（PDT）在泌尿系统肿瘤治疗中的研究进展

       PDT作为一种有前景的治疗方法。通过综合分析最新的国际研究，我们可以看到PDT在膀胱癌、前列腺癌等泌尿系统肿瘤的治疗中取得了显著进展。这些进展包括：使用特异性卟啉基纳米粒子的PDT显著增强免疫检查点抑制剂的疗效[70]；结合光动力-化疗的新方法通过靶向肿瘤的糖基化纳米载体降低剂量需求，减轻副作用，提高治疗效率[71]；以及开发基于植物的光敏剂，强调了绿色光动力疗法的重要性[72]。在前列腺癌治疗方面，Osuchowski等[73]探讨了光动力在体外切除的前列腺组织中的作用，动力作用后观察到的组织损伤为继续进行体外研究和未来的体内临床试验提供了动力。Mesquita等[74]通过合成氟化卟啉衍生物并利用纳米技术优化其应用，展示了显著的治疗潜力。Derks等[75]通过针对PSMA荧光引导的手术联合肿瘤靶向PDT，有效提高了前列腺癌手术治疗的准确性和效果。此外，Yip 等[76]血管靶向PDT在上尿路尿路上皮癌治疗中的应用，评估了其安全性和效果，展示了内镜治疗方法的潜力。这些研究进展不仅显示了PDT在泌尿系统肿瘤治疗中的多方面潜力，包括提高治疗效率、减少副作用、增强治疗特异性，还突显了未来研究的方向，如进一步优化纳米载体、开发更有效的光敏剂以及探索PDT与其他治疗手段的结合应用。

02

国际重大研究计划和重大研究项目

  2.1 国际重大研究项目

       近5年来的肿瘤光动力治疗研究从数量来看中国居于首位；从资助金额来看，鲜有资助金额超过50万的项目在中国开展，共有两项项目的资助金额超过50万，详情如下表所示；从资助内容来看，大于50万的两个研究分别针对研发改善肿瘤乏氧的靶向性光敏剂和PDT剂量的测量而展开。其余项目资助金额小于50万的项目关注点大多集中在：①将光敏剂封装在可生物降解/生物相容的金属基纳米粒子或与针对特定癌细胞抗原（如生长因子受体、转铁蛋白受体或激素等肿瘤表面标志物）的单克隆抗体结合可以有效提高光敏剂的靶向性和稳定性，还能实现光动力与其它癌症疗法如化疗，免疫治疗的结合，为研究者们所关注；②此外，也有越来越多的研究针对实体瘤乏氧和光动力ROS的产生需氧之间的矛盾展开。综上，现阶段肿瘤光动力亟须解决的问题主要集中在靶向性光敏剂的开发，通过纳米材料光敏剂协同PDT与其它癌症疗法，通过改善肿瘤微环境来改善肿瘤乏氧问题等。


03

我国研究现存优势与不足

 3.1 在呼吸道肿瘤中的问题

       呼吸道肿瘤严重影响患者的生存质量，手术切除易局部复发仍是治疗面临的主要问题。目前关于光动力疗法的应用呼吸道肿瘤的研究存在样本量小、随访时间短的局限性，同时光敏剂的临床应用仍有很多问题待解决，包括光穿透受限、肿瘤靶向能力弱、肿瘤细胞蓄积有限等，临床上批准使用的还很少。光敏剂的设计从第一代发展到第二、三代已经取得了许多重大进展，未来的研究方向可从以下几方面发展：（1）光穿透人体组织位置较浅，要着重于开发激发波长为700～1300nm的光敏剂，实现对深层组织的穿透力；（2）光敏剂的靶向运输效率有限，在肿瘤组织中蓄积浓度不稳定，阻碍了光动力治疗的疗效发挥。因此需要考虑更高效的靶向运载体系与光敏剂结合；（3）光敏剂发挥作用需要消耗氧气，而肿瘤组织是乏氧环境，因此需要需氧量小或可自产氧的新光敏体系；（4）辨别定位肿瘤细胞的准确性仍需提高，设计出对应的激活光敏剂，增强光敏剂对病变组织的选择性，只在肿瘤区发挥作用，减少对健康组织的副作用。

       目前PDT是治疗晚期肺癌的姑息性化疗或放疗的可靠替代方法。在未来随着光敏剂的发展，PDT治疗还可以作为新辅助治疗，联合或不联合化疗，以达到更好效果的切除减小不同类型的肿瘤，提高生存质量和总生存期。

 3.2 在脑胶质瘤治疗中的问题

      PDT与传统的癌症治疗方法相比，具有治疗效果较好、副作用较低、耗时短、愈合后几乎没有疤痕等优点。但是，治疗侵袭性神经胶质瘤的挑战仍然艰巨，比如中枢神经系统肿瘤位置较深，需要手术后再进行光源照射，在治疗的可重复性、手术风险、治疗的安全性与便利性及患者经济负担方面均存在较多挑战。而且，由于可见光对组织的渗透率低，深部肿瘤如果不进行手术干预，不易进入，难以治疗。这些临床应用上的不便也促进了广大研究人员对PDT的不断探索。

【主编】

胡韶山     浙江省人民医院

【副主编】

王洪武    北京中医药大学东直门医院

胡效坤    青岛大学附属医院

高社干    河南科技大学第一附属医院

陈谦明    浙江大学医学院附属口腔医院

李瑞珍    北京大学深圳医院

邹   珩    北京中医药大学东直门医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

毕   红    安徽大学材料科学与工程学院

陈   昊    兰州大学第二附属医院

程永毅    陕西省人民医院

但红霞    四川大学华西医院附属口腔医院

董佳玮    哈尔滨医科大学第二附属医院

范惠珍    江西省宜春市人民医院

黄明东    福州大学

胡   冰    上海东方肝胆医院

胡林军    北京桓兴肿瘤医院

李   敬    四川大学华西医院附属口腔医院

刘   昱    北京大学深圳医院

唐瑶云    湖南湘雅医院

田   军    中国医学科学院肿瘤医院深圳医院

王秀丽    上海市皮肤病医院

王春喜    解放军总医院第一医学中心

王佩茹    上海市皮肤病医院

王   楠    浙江省人民医院

吴裕文    江西省宜春市人民医院

谢   蕊    哈尔滨医科大学肿瘤医院

闫秀伟    浙江省人民医院

阴慧娟    中国医学科学院生物

曾   昕    四川大学华西医院附属口腔医院

张梦曦    河南科技大学第一附属医院

赵   行    四川大学华西医院附属口腔医院

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