中国抗癌协会

01

IDH1抑制剂在IDH1突变软骨肉瘤的临床应用

2020年国际顶尖杂志JCO发布了IDH1抑制剂艾伏尼布在IDH1突变软骨肉瘤患者中治疗结果，引起了不小的轰动。2023年ASCO会议上研究人员将最新的研究成果重磅呈现110，13例IDH1突变晚期经典型软骨肉瘤患者在接受艾付尼布治疗后，1例患者CR，2例PR，7例SD，2例PD，未出现因为治疗相关副反应停药、减量抑或死亡的事件，这一数据是难能可贵且令人惊喜的，艾伏布尼或许将为IDH1突变的软骨肉瘤患者的治疗带来更多突破性的进展，2023年在国内已经开展其他IDH1抑制剂在软骨肉瘤的单臂临床研究，期待获得国内多中心循证医学数据。

02

安罗替尼与化疗联合对进展期软组织肉瘤的围术期治疗效果明显

安罗替尼是目前国内唯一获得晚期软组织肉瘤患者二线适应证的药物，能通过调控肿瘤血管、肿瘤细胞和免疫微环境来发挥抗肿瘤作用，在晚期软组织肉瘤患者中有相对较高的ORR率并延长了PFS。目前多项研究探讨了化疗基础上联合安罗替尼的研究，由第四军医大学西京医院团队开展的ALTER-S004临床研究的最新研究数据发现，针对28例不可切除软组织肉瘤患者采用安罗替尼联合化疗（阿霉素和异环磷酰胺）的新辅助治疗方案，其ORR为28.57%，疾病控制率100%，同时中位PFS达21.7个月，初步展现了安罗替尼对软组织肉瘤早期治疗中的潜力47。另外，聚乙二醇化脂质体多肉比星与安罗替尼联用方案在局部晚期非转移性初治软组织肉瘤患者围手术期中也展现出不错的疗效，45例入组患者中ORR达62.1%，DCR达100%，12月无病生存期率达62.1%111。除围术期治疗外，2023年ASCO会议也发布了安罗替尼联合蒽环类药物在晚期未接受过治疗且对化疗敏感的转移性或不可切除的高级别软组织肉瘤中的疗效数据112，患者ORR约31.03%，疾病控制率82.76%，中位PFS约6.9个月，目前仍在继续随访预后数据中。

03

上皮样肉瘤与EZH2抑制剂

上皮样肉瘤（Epithelioid sarcoma，ES）是一种极为罕见的软组织肉瘤，通常发生在青少年，累及手、四肢等皮下组织，诊断之后的中位生存期约为30个月，尤其是复发或转移的患者中，ES更具有威胁性，其生存期通常少于1年。90%以上的ES患者会发生基因INI1（SWI/SNF的一个亚基，亦称SMARCB1）缺失，且成为ES的典型诊断特点。当前使用的传统化疗手段，在ES上尤其是转移性ES并未较好的活性，且毒副作用大、病人生活质量较差。EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，通过催化组蛋白H3K27的甲基化，从而控制各种基因表达并调节细胞的正常生理功能。基于NCT02601950的研究结果，EZH2抑制剂他泽司他经FDA获批晚期上皮样肉瘤二线适应证，开启了国内上皮样肉瘤在这个通路上的研究热潮。上海市第六人民医院胡海燕团队今年探究了SHR-2554（EHZ2分子抑制剂）在晚期上皮样肉瘤的治疗效果，根据研究者最新评估结果113，截止目前约1例（11.1%）患者达到部分治疗缓解，同时中位PFS约3.8个月；不良反应较轻，最常见的不良反应为贫血（3例，33.3%），未观察到严重的治疗相关不良反应事件。此外，国内另一项纳入32例EHZ1/2抑制剂HH2853的Ⅰ期临床研究数据也表明114，其ORR为28.1%，1例患者CR，DCR为78.1%，未出现治疗相关的停药与死亡。上述数据或许为晚期上皮样肉瘤治疗提供了新的治疗思路，但仍需进一步临床验证。

04

γ-分泌酶抑制剂与硬纤维瘤

硬纤维瘤也称韧带样瘤，是一种多发于青年的、罕见的软组织肿瘤。该疾病能侵入关节、肌肉、血管、神经和内脏等周围健康组织，可出现在身体的任何部位。硬纤维瘤及其相关症状的严重程度常随肿瘤的大小、位置和生长速度而变化。尽管作为一种良性肿瘤，但对患者的生活质量、肢体功能带来严重影响。γ-分泌酶能够切割多种跨膜蛋白复合体，其中包括Notch蛋白。而Notch蛋白被认为能够激活导致硬纤维瘤生长的信号通路。特异性γ-分泌酶小分子抑制剂在成人进展性硬纤维瘤患者中进行了一项双盲、随机、安慰剂对照的3期临床试验115，患者按1:1的比例分配接受口服γ-分泌酶抑制剂尼罗醋司他(150毫克)或安慰剂。从2019年5月到2020年8月，共有70名患者接受尼罗醋司他治疗，72名接受安慰剂治疗。与安慰剂相比，尼罗醋司他具有显著的无进展生存获益(疾病进展或死亡的风险比为0.29；P<0.001)，2年PFS率尼罗醋司他组为76%，安慰剂组为44%。ORR患者在尼罗醋司他组为41%，显着高于安慰剂组8%（P<0.001)，中位反应时间分别为5.6个月和11.1个月。完全缓解的患者尼罗醋司他和安慰剂组分别为7%和0% 。患者的生活质量尼罗醋司他组也有显著获益（P≤0.01）。同时约95% 的不良事件为1级或2级，包括腹泻(84%)、恶心(54%)、疲劳(51%)、低磷血症(42%)和斑丘疹(32%)。γ-分泌酶抑制剂尼罗醋司他初步在硬纤维瘤患者中显示了亮眼的成绩，有可能带来硬纤维瘤治疗领域的重大突破。

05

HDAC抑制剂与免疫检查点抑制剂联合用于晚期软组织肉瘤治疗

西达本胺作为我国首个获批上市的原创化学新药，也是全球首个口服、亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，可增强免疫检查点抑制剂的疗效并调节宿主免疫反应。中山大学肿瘤防治中心团队开展的“西达本胺联合特瑞普利单抗治疗晚期软组织肉瘤的II 期临床试验”报道了西达本胺联合特瑞普利单抗治疗软组织肉瘤(STS)患者的初步结果。46例晚期肉瘤患者被纳入研究。患者的中位年龄为47岁，既往中位治疗线数为 3线。主要亚型包括平滑肌肉瘤 (30.4%)、高分化/去分化脂肪肉瘤(30.4%)、粘液样/圆细胞脂肪肉瘤(7%)、未分化肉瘤(9%)和骨肉瘤(7%)。治疗耐受性良好，最常见的不良事件主要为Ⅰ级和Ⅱ级，包括血小板减少（43.5%）、恶心（28.3%）、中性粒细胞减少（23.9%）、疲劳（17.4%）和甲状腺功能减退（15.2%）。在46例可评价疗效患者中，ORR和DCR分别为23.9%和80.4%。初始缓解的中位时间为3个月（范围，2-14个月），3个月和6个月的PFS率分别为92.7%和58.9%。研究结果提示西达本胺与特瑞普利单抗联合治疗具有良好的耐受性，并在晚期STS患者中显示出良好的疗效。

06

骨肉瘤围术期化疗联合免疫研究探索

骨肉瘤作为一种免疫冷肿瘤，其免疫治疗仍是骨肉瘤综合治疗的相对空白地带。2023年6月中山大学肿瘤防治中心的团队在美国临床肿瘤学ASCO会发表一项“卡瑞利珠单抗（PD-1单抗）联合化疗（阿霉素、顺铂、异环磷酰胺和甲氨蝶呤）新辅助治疗骨肉瘤的单臂、单中心的Ⅱ期临床试验研究“最新研究结果53，该研究共纳入75例骨肉瘤患者，数据显示good response（化疗坏死率>=90%）的患者比例约48.4%，2年OS率达86.7%，其中3级及以上不良反应发生率约62.7%，主要包括血小板减低、白细胞降低与中性粒细胞降低等，未监测到新的安全信号。研究团队将继续监测随访患者的生存预后，将进一步评估PD-1单抗联合化疗在骨肉瘤围术期患者中的临床获益价值。

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索凡替尼在标准化疗失败的骨与软组织肉瘤患者中展现潜力

在过去的临床研究中抗血管生成靶向治疗已经在骨与软组织肉瘤患者中取得了初步的成功，在国内应用研究最多的为安罗替尼，在国外戈瑞非尼研究较多，不论是单一使用抑或与化疗、免疫治疗联用都展现出良好的应用前景。除此之外亦有多靶点抗血管生成新药出现，如索凡替尼。索凡替尼可通过抑制血管内皮生长因子受体-1/2/3（VEGFR-1/2/3）和成纤维细胞生长因子受体1（FGFR-1）阻断肿瘤血管生成，并可抑制集落刺激因子-1受体（CSF-1R），通过调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。2023年报道了索凡替尼在19例骨肉瘤和软组织肉瘤患者标准化疗失败后的治疗数据116，其中1例患者PR，11例患者SD，中位PFS约5.7个月（95%CI 1.07-10.30），最常见的不良反应主要包括高血压（80%）、蛋白尿（73%）、和高甘油三酯症（53%）等，这对安罗替尼治疗失败后的晚期软组织肉瘤患者提供了一项有潜力的治疗方案。

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个体化定制微小残留病灶（MRD）检测在肉瘤中的临床价值

肉瘤的发病率大约为万分之五，治疗的主要方法是手术切除，临床上也常用化疗作为术前、术后的辅助治疗手段。治疗后仍有30%到40%的患者会发生复发转移。如何能尽早发现、诊断复发转移一直是临床难点。液体病理活检是一种近年来出现的检测手段。中山大学附属第一医院骨肿瘤科团队，对84名肉瘤患者进行个体化定制微小残留病灶动态监测，共检测到13577个突变，涵盖7715个基因，其中64%的基因是单个患者独有的，这提示这些肉瘤患者更适合个体化定制的微小残留病灶动态监测。此次研究中，总共39个患者进行了术后微小残留病灶检测，其中有29个术后检测微小残留病灶为阴性，有10个术后检测为阳性。随访至今，所有患者临床实际复发转移的比例为28.21%，其中微小残留病灶阳性组复发转移发生率为80%，微小残留病灶阴性组为10%。这提示，微小残留病灶检测结果与肿瘤复发转移有显著的相关性。研究结果显示，与影像学相比，微小残留病灶检测能早3个月提示肿瘤复发转移。

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骨肿瘤切除后骨缺损机械重建

恶性骨肿瘤切除后造成的大范围缺损会显著影响躯干承重和肢体功能。因此，骨肿瘤切除之后，骨缺损的重建成为临床治疗成功的关键。为了恢复患者的生活质量和功能，研究人员一直在探索各种生物重建和机械重建技术。相比生物重建，3D打印假体是目前机械重建领域的研究热点，我国在该领域居于国际领先地位，国内众多骨肿瘤中心开展相关工作。2023年空军军医大学唐都医院骨科团队转化研发的匹配式人工椎体成功获批医疗器械注册证并上市，该椎体采用选区激光熔融技术进行制备，根据患者脊柱肿瘤切除后缺损范围、终板角度进行个性化匹配，利于人工椎体的长期在体稳定，提高脊柱骨缺损修复重建效果。以北大人民医院、华西医院、齐鲁医院、长征医院、北医三院、浙大二院、武汉协和医院和上海九院等为代表的多个骨肿瘤中心在骨盆、脊柱、骶骨和四肢等部位的3D打印修复重建技术方面做出重要贡献。

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术中荧光导航技术在骨与软组织肿瘤中的应用

目前，单纯的影像学导航技术在指导软组织肿瘤手术中的应用受限，因为它无法适应或补偿因患者或手术操作引起的位置变化，这种不足可能会影响手术的精度、安全性或效果。通过将荧光成像和放射学导航技术相结合， 使用人体组织模拟模型，创建了具有生理精确的光密度和对比度浓度的在人体肿瘤模型上使用CT、MRI和荧光成像的组合进行肿瘤定位。结果显示与单独的导航模式相比，联合导航模式的边缘准确性更高，而联合CT和荧光导航的准确性最高。证明在需要肿瘤切除的情况下，荧光引导提高了手术操作的精确度和准确性。

目前已有研究团队将术中荧光引导技术应用于骨与软组织肿瘤领域。北大人民医院团队117在手术期间对34例骨和软组织肿瘤患者进行了吲哚菁绿（ICG）荧光成像，在手术前一天的60分钟内以2 mg/kg的剂量静脉注入ICG。随后分析每个肿瘤的染色率，并在肿瘤切除后，对有荧光残留的部位进行活检。总体肿瘤染色率为88%，骨肉瘤特异性染色率为90%，骨巨细胞瘤特异性染色率为92%。对于恶性肿瘤，总染色率为94%，而对于良性肿瘤，染色率为82%。此外，结果显示ICG肿瘤染色不受不同病理因素影响，如恶性与良性肿瘤、是否接受新辅助化疗、给药和手术之间的时长等。结果证明这种成像技术在识别残留肿瘤组织方面具有潜力，可实现更精确的肿瘤切除。

【主编】

郭   卫   北京大学人民医院

王国文   天津医科大学肿瘤医院

叶招明   浙江大学医学院附属第二医院

牛晓辉   北京积水潭医院

张伟滨   上海交通大学附属瑞金医院

郭   征   空军军医大学第二附属医院

【副主编】

曲国蕃   哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

邵增务   华中科技大学附属协和医院骨科医院

蔡郑东   上海市第一人民医院

屠重棋   四川大学华西医院

汤小东   北京大学人民医院

刘巍峰   北京积水潭医院

韩秀鑫（秘书）天津医科大学肿瘤医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

王   晋  中山大学肿瘤医院

陈   静  华中科技大学同济医学院附属协和医院

张   清  北京积水潭医院

樊征夫  北京大学肿瘤医院

董   扬  上海市第六人民医院

严望军  复旦大学肿瘤医院

张晓晶  中国医科大学肿瘤医院（辽宁省肿瘤医院）

李浩淼  南方医科大学第三附属医院（广东省骨科医院）

李小康  空军军医大学第二附属医院

李振峰  山东大学齐鲁医院

刘铁龙  上海长征医院

李   靖  空军军医大学西京医院

叶   挺  华中科技大学同济医学院附属协和医院

参考文献（References）

110.Tap, W. D. et al. Phase I study of the mutant IDH1 inhibitor ivosidenib: Long-term safety and clinical activity in patients with conventional chondrosarcoma. . Journal of Clinical Oncology 41, (2023).

111.Chen Y. et al. 1950P A single-arm, phase II clinical trial of neoadjuvant pegylated liposomal doxorubicin plus anlotinib in locally advanced soft tissue sarcoma. Annals of Oncology 34, S1045 (2023).

112.Liu, Z. et al. Efficacy and safety of anlotinib combined with anthracycline and ifosfamide followed by anlotinib maintenance in advanced soft tissue sarcoma: A single-arm, phase 2 trial. Journal of Clinical Oncology 41, (2023).

113.Hu H. et al. 1941P Preliminary efficacy and safety of SHR-2554 in advanced epithelioid sarcoma: A phase II trialtrials. Annals of Oncology 34, S1042 (2023).

114.Fan, Z. et al. HH2853, an EZH1/2 Inhibitor, in Patients with Epithelioid Sarcoma: Preliminary Results from the Phase 1 Part of a First-in-Human Phase I/II Study. (2023).

115.Gounder, M. et al. Nirogacestat, a γ-Secretase Inhibitor for Desmoid Tumors. New England Journal of Medicine 388, (2023).

116.Zhang, X. et al. A phase II study of surufatinib in patients with osteosarcoma and soft tissue sarcoma who have experienced treatment failure with standard chemotherapy. Journal of Clinical Oncology 41, (2023).

117.Wang, H. et al. Indocyanine green fluorescence imaging may detect tumour residuals during surgery for bone and soft-tissue tumours. Bone and Joint Journal 105-B, (2023).