中国抗癌协会

3.国内外研究进展比较

3.1 国际骨肿瘤和骨转移瘤学科发展现状

  3.1.1 国际骨肿瘤和骨转移瘤学科发展现状

骨肿瘤与骨转移瘤是发生于人体骨骼的肿瘤。其中，原发骨肿瘤在所有肿瘤性疾病中占比小于1%，而骨转移瘤占所有转移性肿瘤的15-20% 51。骨肿瘤与骨转移瘤严重危害患者的生命健康及生活质量，常表现为疼痛、肿胀等症状，严重则会出现病理性骨折、截瘫乃至死亡等。本文旨在总结近年国际骨肿瘤与骨转移瘤专业研究进展，重点关注骨肉瘤、尤文肉瘤、软骨肉瘤及骨转移癌的最新研究进展，为临床治疗提供参考。

一、原发骨肿瘤

1. 综合治疗

化疗仍然是骨肉瘤及尤文肉瘤治疗的基石，Brennan等52在《Lancet》上发表的一项随机对照实验显示接受由长春新碱、异环磷酰胺、多柔比星和依托泊苷诱导，联合长春新碱、放线菌素D或单用异环磷酰胺、单用环磷酰胺或丁硫凡加美伐兰的欧洲方案，与接受长春新碱、阿环磷酰胺、多柔比星和依托泊苷诱导，联合异环磷酰胺和依托泊苷、联合长春新碱及单用环磷酰胺或放线菌素D+异环磷酰胺以及布硫凡（busulfan）+美伐兰（melphalan）的美国方案相比，美国方案更有效，毒性更小，持续时间更短，应成为尤文氏肉瘤患者治疗的国际标准。化疗联合免疫为骨肉瘤治疗提供了新方法，王晋等53在美国临床肿瘤学会(ASCO) 发表一项“卡瑞利珠单抗（PD-1单抗）联合化疗（阿霉素、顺铂、异环磷酰胺和甲氨蝶呤）新辅助治疗骨肉瘤的单臂、单中心的Ⅱ期临床试验研究“最新研究结果，该研究共纳入75例骨肉瘤患者，数据显示good response（化疗坏死率>=90%）的患者比例约48.4%，2年OS率达86.7%，其中3级及以上不良反应发生率约62.7%，主要包括血小板减低、白细胞降低与中性粒细胞降低等，进一步展现了PD-1单抗联合化疗在骨肉瘤围术期患者中的临床获益价值。Tap等54报道了3例IDH1突变晚期经典型软骨肉瘤患者在接受艾伏尼布治疗后，1例患者CR，2例PR，7例SD，2例PD，未出现因为治疗相关副反应停药、减量抑或死亡的事件，显示艾伏布尼或许将为IDH1突变的软骨肉瘤患者的治疗带来更多突破性的进展。Shen等55ASCO发表一项Cx43激动剂抗体ALMB-0618应用于晚期/不可切除的、接受过化疗的骨肉瘤患者的Ⅰ期临床研究数据，14例患者的ORR为15.49%，2例PR，5例SD，DCR为53.8%，为难治性骨肉瘤治疗提供了新方法。Lipplaa等56报道了一项使用地舒单抗（Denosumab）治疗富含巨细胞的骨肿瘤的开放标签多中心II 期研究，结果显示中位治疗持续时间为15个周期（范围 12-18）。在两名受试者中，都观察到病变骨化的改善。中位随访时间为 28.5 个月（范围20-37个月）。一名患者出现复发并进行了手术。同时由于地舒单抗在富含巨细胞的骨肿瘤中出现的关键现实世界数据，因此不支持在该适应证中使用地舒单抗。

2. 外科治疗

2.1四肢原发骨肿瘤

Rizkallah等57发现，在保留大转子的股骨近端置换术患者和直接外展肌再植患者中，功能结果相当，但大转子保留组脱位率较低。Gazendam等58回顾了接受保肢手术和膝关节周围假体重建患者评估术中止血带使用的有效性，证明术中止血带的使用与更好的早期功能预后、更短的手术时间和更短的住院时间相关。Ramsey等59报道了肿瘤重建后肢体慢性感染患者接受胫骨turnup成形术的结果，确定这种挽救性手术具有可接受的功能，是一种可以避免高位经股骨截肢或髋关节离断的手术选择。最后，Geiger等60探讨小儿下肢肉瘤患儿晚期截肢的危险因素和预后，发现原发性和晚期截肢均与身体健康相关的生活质量下降有关。Jamshidi等61比较了骨未成熟股骨远端肿瘤患者单独移植同种异体骨关节与同种异体移植物-假体复合重建效果，证明后者提供了更好的稳定性和更低的影像学骨关节炎改变率，且7年随访表现出更好的膝关节活动范围。Gundavda等62详细描述了用于长骨骨间段重建的同种异体移植物重建制备的Toronto肉瘤方案。Jamshidi等63报道了同种异体腓骨支架移植在病理性骨折继发于肱骨近端单股骨囊肿的骨性成熟患者中的应用，患者通常在3个月内实现骨愈合，术后功能评分良好。Albano等64进行了增强现实(AR) 导航系统引导骨活检的技术可行性测试，研究者对8名患者（骨盆5例，脊柱2例，肩胛骨1例）进行了AR引导下的骨活检，初次穿刺成功率为100%，为骨肿瘤穿刺活检提供了新思路。Syvänen等65进行了一项随机对照试验，比较了51例患儿在病灶内切除良性骨囊肿后同种异体移植物与生物活性玻璃的效果，发现两组之间的复发率和并发症发生率相当。

2.2骨盆原发骨肿瘤

骨盆肿瘤的切除重建仍然是骨肿瘤外科医生关注的重点，Rizkallah等66关于使用LUMiC内假体进行盆腔重建术的中期结果显示，无菌性松动率低，脱位和感染是最常见的主要并发症。Xie等67评估了保留股骨头的定制半骨盆假体在原发性骨恶性肿瘤患者中的应用，并在早期随访中发现了可接受的功能和肿瘤预后。Hinckley等68回顾性分析了采用定制髂骨单翼假体进行骨盆重建的患者，在至少2年随访中68发现了92%的生存率，并认为该假体提供了持久的短期固定。Zhang等69对髋臼周围骨肉瘤内半骨盆切除术后行髋关节移位的患者进行了多中心回顾，证明大多数患者术后2个月能够恢复活动功能，并认为内髋关节转位是该人群中假体内重建的可行替代方案。Dunbar等70评估了腰大肌大小对未进行内半骨盆切除术患者的影响，证实术后腰肌大小增加的康复与功能结果的改善相关。

2.3脊柱原发骨肿瘤

脊柱原发骨肿瘤仍然是一个具有挑战性的临床问题。Kolz等71回顾了一系列接受活动脊柱脊索瘤治疗患者发现5年总生存率仅有39%，但手术切除对预防新的神经功能缺损是有益的。同样，Stroud等72评估了活动脊柱骨肿瘤患者接受标准治疗的患者比未接受任何已知治疗的患者死亡率低，且在国家癌症研究所指定的癌症中心接受治疗患者更有可能接受标准治疗方案。

3. 肉瘤预后

Richardson等73发现骨肉瘤患者肿瘤坏死率、生存率和健康的社会因素之间的关系，结果发现，90%的肿瘤坏死率作为阈值提供了最佳的预后价值，较低的肿瘤坏死水平与较差的生存率相关。Gonzalez等74在一项系统综述和Meta分析中发现以病理性骨折为表现的骨肉瘤患者的3、5年总生存率较低，但病理性骨折并接受保肢手术的患者与截肢患者的局部复发率相似，表明病理性骨折可能不是保肢手术的绝对禁忌证。

二、骨转移瘤

1. 诊断及预后预测模型

传统的诊断及预后评分系统对于患者的整体评估不够全面准确，无法有效指导骨转移瘤患者的临床治疗及预后。随着人工智能（AI）技术的兴起以及系统治疗认识的加深，越来越多的研究者关注骨转移瘤患者的早期诊断及预后评估。这些新技术和新方法有利于早期发现骨转移，更为准确地判断患者临床预后，同时为临床治疗决策的制定提供了极大的补充。

1.1 人工智能技术及多模态数据辅助诊断

鉴于人工智能技术在图形识别上的优势，研究者开发了基于深度学习的计算机辅助骨转移影像学检测AI模型。Motohashi等75开发了一项基于深度学习的计算机辅助骨转移影像学检测AI模型，该研究纳入了263例骨转移和172例无骨转移患者的影像资料。

1.2 预后模型

Safwan等76开发了一项脊柱肿瘤手术不良事件风险预测工具-STSRI模型，该模型显示患有硬膜内髓内病变或转移性、接受前后联合入路或手术时长超过4小时的患者更有可能出现重大不良事件。该量表根据得分将患者分类，使医生能够识别需要特定护理的弱势患者，研究结果发表于《Neurosurgery》杂志。

Andrew等77在《The Spine Journal》上发表了使用NESMS评分前瞻性比较了手术与非手术治疗脊柱转移瘤患者1年生存率。研究证明了手术对患者总体生存期延长的作用有限。手术更大的价值在于改善神经功能，缓解疼痛及提高生活质量，因此手术更适用于有较长预期生存期的患者，使其在承担手术风险的同时有足够的获益。

McCabe等78首次建立了一个肌少症对脊柱转移瘤患者术后生存期的预测评分系统—ProgMets评分系统，这是第一个将肌少症纳入预测脊柱转移瘤患者生存的模型。该系统能较好地预测术后生存期，为脊柱肿瘤患者的生存预后提供了一种良好的方法。

John等79分析了98例接受手术治疗的乳腺癌脊柱转移患者，探讨其分子亚型和预后、手术风险的相关性，研究发现HR+、HR+/HER2+、HER2+和TNBC的1年生存率分别为63%、83%、0%和12%(P<0.0001)。传统的风险预测模型未纳入特定相关的分子亚型导致生存期预测过于简单，限制了预测模型的准确性。充分考虑分子表现和术后全身治疗后，脊柱转移风险工具能够更高程度上评估预后。因此，脊柱转移瘤的未来预后研究应考虑肿瘤特异性因素和术后全身治疗的治疗效果，分子亚型将成为新的考虑因素。

De Groot等80重新评估了骨骼肿瘤学研究小组的机器学习算法，以预测接受手术干预的转移性骨病患者的生存率，结果显示，机器学习算法低估了接受创新免疫治疗患者的生存率，并强调了随着治疗方案的发展定期重新评估概率计算器的重要性。

2. 放射治疗

随着放疗技术的发展，使用新型放射疗法治疗骨转移瘤是人们关注的重点。Mascia等81研究了质子FLASH（以超高剂量率进行辐射）治疗症状性骨转移的可行性，结果提示，质子FLASH方案在临床上是可行的，不良事件发生率较低，且与传统剂量率光子放疗具有相似的疼痛缓解。Ryu等82完成了一项Ⅲ期随机对照试验，比较立体定向放射外科与常规放疗治疗局限性椎体转移的疗效，3个月随访后证明立体定向放射外科与传统放疗在患者报告的疼痛缓解方面相似。Dean Chou等83比较了接受手术治疗并接受术前放疗、术后放疗或未接受放疗的脊柱转移瘤患者的伤口并发症发生率，在接受脊柱转移瘤手术的患者中，术前接受放疗的患者伤口并发症发生率并不明显高于未接受放疗或术后放疗的患者。此外，术前放疗组观察到的并发症发生率与以往文献报道相似。累积发生率函数显示，术前放疗组的主要差异是术后7-9周伤口并发症的增加，研究结果发表于《J Neurosurg Spine》杂志。

3. 外科治疗

随着综合治疗及外科技术的进步，骨转移瘤患者的生存期大大延长，骨转移瘤的外科治疗也取得了突破性的进展，改善了患者的生活质量。但是，骨转移瘤的外科适应证应该严格把握，以确保患者获得最大获益。

3.1 四肢骨转移瘤

Kendal等84评估了肢体转移性疾病患者假体内重建的适应证，发现肾细胞癌骨转移患者最常进行假体重建，并且其植入失败率较低。Johnson等85评估了肱骨和股骨骨干骨转移的骨间假体内重建的存活时间，证实1年和5年植入物翻修的累计发生率分别为11%和16%，表明该患者群体有足够的生存率。Cevolani等86评估了正在接受转移性骨肿瘤的外科手术的患者在髓内钉治疗的基础上增加电化疗的疗效，发现疼痛水平显著降低，局部疾病进展的风险较低。

3.2 脊柱骨转移瘤

颈胸交界处的稳定性是脊柱肿瘤切除后的一个具有挑战性的问题。Mark等87分析了颈胸交界处接受后分离手术的脊柱转移瘤患者的临床结果颈胸交界处单纯后路分离手术并发症发生率为18.8%，术后2年的内固定失败率为11%，研究结果发表于《J Neurosurg Spine》杂志。

Scott等88分析了357例脊柱转移瘤患者术后非计划再入院的相关危险因素与其对长期预后的影响多因素Cox回归分析，其他器官转移和再入院与OS恶化相关。术后并发症与非计划再入院有关，3个月的非计划再入院与较短的局部复发时间和降低的OS相关，研究结果发表于《Spine》杂志。

Atsushi等89利用全国范围内的1786例患者数据库，探讨与脊柱转移瘤术后不良活动状态相关的因素33%的患者术后出现了不良的活动状态，椎板切除不融合和术前不良的活动状态是影响术后不良活动状态的几个重要因素，研究结果发表于《Spine》杂志。

  3.1.2 国际新技术发展现状

对于恶性肿瘤患者，骨转移是非常棘手的问题之一。随着基因检测、靶向治疗、免疫治疗和立体定向放疗的发展，晚期恶性肿瘤患者生存时间不断延长，患者骨转移和骨相关事件发生（skeletal-related events，SREs）风险显著增加。包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌等多个恶性肿瘤的患者，骨转移会严重影响患者的生活质量，甚至产生严重的经济负担。因此，临床医生在治疗中需要不断探索并联合多领域多学科，共同保护骨转移瘤患者的骨健康。

学者们对于恶性肿瘤骨转移关注度逐年增高，相关的临床和基础研究层出不穷，极大推动骨转移瘤事业的进步，本文回顾并总结骨转移瘤的最新研究进展。

① 基础研究

近年来，免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）及相关的细胞因子成为肿瘤领域的研究热点。各国学者围绕骨转移癌因其特殊的肿瘤微环境开展了相关研究。

美国学者Gwenyth J. Joseph等人90发表《Immune checkpoint inhibitors in bone metastasis: Clinical challenges, toxicities, and mechanisms》。文章介绍了ICIs通过抑制经典调节T细胞介导的免疫反应中的免疫检查点蛋白实现持久抗肿瘤效果。数据显示，发生骨转移的患者接受ICIs治疗后，其生存率较无骨转移的患者差。在骨转移患者中，ICIs与骨靶向药物的联用可以改善患者的预后。此外，无论是否发生骨转移性，接受ICIs治疗的患者病理性骨折风险均增加。目前对肿瘤-骨微环境中骨免疫的基础研究有限，骨髓来源细胞压群、CD4+和CD8+ T细胞可能在骨转移进展中起到关键作用，需进一步的全面研究

Wojciech ?ab?ed´z等人91综述了细胞因子/受体在实体瘤脊柱转移中的作用。发现68种细胞因子/受体可介导脊柱转移并发挥作用：CXC基序趋化因子配体（CXCL）5、CXCL12、CXC基序趋化因子受体（CXCR）4、CXCR6，前列腺癌中的白细胞介素（IL）10、CX3C基序趋化因子配体（CX3CL），肝癌中的CX3C基序趋化因子受体(CX3CR) 1和CX3C趋化因子受体(CX3CR) 1，乳腺癌中的CC基序趋化因子配体(CCL) 2，和皮肤癌中的转化生长因子(TGF)β。除CXCR6外，以上细胞因子/受体均在脊柱转移中发挥作用，其中CX3CL1、CX3CR1、IL10、CCL2、CXCL12和CXCR4介导骨髓定植，CXCL5和TGFβ促进肿瘤细胞增殖，此外TGFβ能驱动骨重塑。该研究发现，相比参与脊柱以外骨骼转移的细胞因子/受体，介导脊柱转移的细胞因子/受体的数量较低。需进一步研究细胞因子/受体在脊柱和其他骨骼转移之间的关系，以精确解决实体瘤脊柱转移相关的临床需求。

恶性肿瘤的骨转移具有特殊的肿瘤微环境和分子机制，目前各种恶性肿瘤骨转移启动和发生发展的分子机制有待进一步研究。

② 外科治疗

 肿瘤综合治疗的发展，也促进了骨转移癌的外科治疗的进步。Karl Wu等人92比较了2011年至2022年期间因转移癌所致肱骨近端病理性骨折的患者，分别接受髓内钉固定+骨水泥增强和钢板固定+骨水泥增强的术后效果。研究显示，髓内钉结合骨水泥增强固定是治疗近端肱骨转移性病理性骨折的一种可靠选择。相比钢板固定，髓内钉能提供更牢固定强度且疼痛缓解更明显，进而提高该类患者术后的早期活动和肢体功能。同时，髓内针固定创伤更小、出血更少、患者住院时间更短。

骨转移癌的治疗是包括外科手段在内的综合治疗，外科技术的进步有助于提高患者的肢体功能和生活质量。

③ 靶向药物

骨转移癌中，靶向治疗具有重要地位。除传统靶向治疗外，骨靶向治疗受到国外学者的重要，因其能有效降低SREs发生率并提供患者的生存质量。

针对去势抵抗的前列腺癌和相关的骨转移，美国学者Elizabeth Pan等人[4]93发表多中心的I期临床研究，对去势抵抗的前列腺癌骨转移患者使用奥拉帕利（PARP抑制剂）联合镭-223方案治疗。试验表明，奥拉帕尼可以安全地与镭-223联用，奥拉帕利推荐的II期临床研究剂量为200 mg po bid。最常见的不良事件为血液学毒性，因此需要对该方案进行密切的实验室监测，后续的II期临床试验也在进行中。此外，美国学者Zachary Quinn等人[5]94研究使用尼拉帕尼（PARP抑制剂）联合镭-223治疗未知BRCA突变的去势抵抗转移性前列腺癌的I期临床研究。

在骨转移癌的骨靶向治疗中，Takumi Kaku等人95研究使用骨靶向药物（双磷酸盐＞3年、RANKL抑制剂＞1年）治疗的骨转移患者出现非典型股骨骨折（AFFs）的风险。研究发现，在患者用药的中期，出现X线变化的亚临床表现和AFFs潜在风险非常高。对于长期使用骨靶向药（特别是denosumab）的患者，应行股骨全长X线筛查，以避免发生完全性AFF和其导致的日常生活活动(ADL)和生活质量(QoL)急剧下降。

随后，Justin-Pierre Lorange等人96通过荟萃分析使用唑来膦酸治疗继发于肺癌、肾癌、乳腺癌和前列腺癌等肿瘤骨转移患者的临床效果。结果显示唑来膦酸可降低SRE发生率、并延长首次发生SRE的时间，同时降低治疗后3和6月的疼痛水平。

  此外，Camilla Thellenberg-Karlsson等人97发表《A randomised, double-blind, dose-?nding, phase II multicentre study of ODX in the treatment of patients with castration-resistant prostate cancer and skeletal metastases》的随机、双盲II期临床试验，探究ODX（新型的骨靶向药物，与镭-223类似）治疗去势抵抗前列腺及其骨转移灶的安全性和疗效。结果显示，患者使用后ODX耐受性良好，在所有三种剂量下都显示出对骨转移相关标志物的抑制作用，骨扫描指数评估治疗后肿瘤骨转移的负荷减少。

骨靶向治疗中，药物的选择、骨换转指标的检测以及中远期相关药物并发症的预防是今后研究的重点。

④ 放射治疗

放疗在骨转移瘤的肿瘤控制中具有重要的地位和作用，进展如下：

Bas J. J. Bindels等人98比较了常外照射放疗（cEBRT）和立体定向放疗（SBRT）在骨转移癌患者疼痛缓解中的效果。研究发现，接受cEBRT和SBRT的患者治疗后的1、3和6月的总体疼痛反应无统计学差异。但在这3个时间点，SBRT治疗后疼痛完全缓解的患者多于行cEBRT治疗的患者。同时，Alessandro Napoli等人99比较了MRI引导的超声消融和外照射放疗（EBRT）在骨转移癌治疗中的安全性和有效性。结果显示，MRI引导超声消融技术和EBRT在缓解疼痛和改善生活质量方面效果相似，但MRI引导超声消融技术的不良事件发生率低。

美国学者Erin F. Gillespie等人100发表《Prophylactic Radiation Therapy Versus Standard of Care for Patients With High-Risk Asymptomatic Bone Metastases: A Multicenter, Randomized Phase II Clinical Trial》，该多中心、随机对照II期临床试验探究预防性放疗和标准放疗对无症状骨转移癌患者在预防SRE的疗效。纳入78例四肢Mirels评分＞7分或脊柱SINS评分≥7分的无症状、高危骨转移癌患者。结果显示，预防性放疗可减少该类患者发生SRE的次数和住院治疗次数，并进一步改善其总生存率。

美国学者Anthony E. Mascia等人81发表《Proton FLASH Radiotherapy for the Treatment of Symptomatic Bone Metastases The FAST-01 Nonrandomized Trial》，该单中心、非随机临床试验创新性地运用＞40 Gy/sec的超高剂量速率质子放疗（FLASH放疗）治疗有症状的骨转移癌患者。基于临床工作流程指标、治疗效果和安全性数据，FLASH放疗在临床上可行，且疗效和不良事件与EBRT相当。研究结论支持FLASH放疗在骨转移癌患者中的进一步探索。

⑤ 辅助检查

辅助检查在骨转移肿瘤的早期诊断和SREs的管理有重要的意义。Nazanin Zamani-Siahkali等人101综述了混合SPECT/CT系统的发展以及镉-锌-镉-碲探测器的应用提高骨显像的诊断准确性。特定的肿瘤靶向示踪剂：[99m Tc]Tc-PSMA、[68 Ga]Ga-PSMA、[11 C]C-/[18 F]F-胆碱显示出对骨转移进行早期评估和预后的高诊断性能，尤其在前列腺癌患者中。人工智能的运用可提高成像模式的准确性，并在评估骨转移的治疗反应中提供辅助作用。

美国学者Ali Rashidi等人102研究发现纳米氧化铁增强的弥散加权成像MRI（ferumoxytol-enhanced DW MRI）有助于提高骨转移癌患者是否方式骨髓转移检测率。Karel David等人103针对前列腺癌去势治疗后使用性激素抑制药物的患者骨代谢改变。纳入患者实验组使用degarelix（促性腺激素释放激素拮抗剂）+apalutamide（雄激素受体抑制剂），对照组使用degarelix+安慰剂。结果显示，两组患者的血清校正钙水平升高、甲状旁腺激素和1,25-二羟基维生素D3降低均无统计学差异。同时，两组的骨吸收生化标志物增加，血清和尿液中稳定钙同位素比率降低均类似。因此，联合apalutamide治疗不会对早期骨质流失产生不利影响。

如何提高骨转移癌的诊断率，以及可疑病灶的监测和诊断是国际学者研究的重点。同时，体液生化指标的综合监测和评估能有效预防SREs的发生。

⑥ 免疫治疗

现有的临床数据，免疫治疗在骨转移癌患者治疗效果不佳，主要表现发生骨转移后对治疗的应答率低，缺乏有效的分子生物学检测指标。目前，临床应用的骨转移癌的免疫治疗主要是联合化疗、靶向或放疗的综合治疗。主要进展如下：

美国学者Victoria Wytiaz等人104总结了用于治疗实体瘤（非小细胞肺癌、尿路上皮癌、前列腺癌和乳腺癌）的ICIs，并重点关注其发生骨转移情况。数据显示，尽管使用ICIs有可能改善原发癌症的预后，但骨转移灶对ICIs的治疗反应不同且难以处理，这可能与骨骼和骨髓内独特的免疫微环境相关。Tiina E. Kähkönen等人105总结了24种处于临床前或临床开发阶段的免疫疗法，以及评估其对骨转移的影响。在骨转移背景下的新型免疫肿瘤药物开发，可提供处理骨转移的不同方式。骨免疫肿瘤学（OIO）强调肿瘤、免疫和骨细胞相互作用，在促进骨转移肿瘤生长中的重要性，为癌症骨转移的治疗提供了许多潜在的靶点。学界对骨免疫肿瘤学（OIO）领域的关注，未来将有更多针对该领域研究。

美国学者Ulka N. Vaishampayan等人106发表《Phase II trial of Pembrolizumab and Anti-CD3 x Anti-HER2 Bispecific Antibody Armed Activated T Cells in Metastatic Castrate Resistant Prostate Cancer》，联合HER2 BATs和帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）治疗去势抵抗的转移性前列腺患者，该治疗方案具备安全性和一定的疗效。Maud Velev等人107研究纳武单抗治疗出血骨转移的抗血管生成药物治疗失败的肾癌患者。其中出现骨转移的患者，使用纳武单抗与较短的PFS 和较低的 ORR 相关。同时，骨靶向治疗与免疫治疗结合可降低 SRE 的发生率。此外，Wolfgang Lilleby等人108研究发现人端粒酶逆转录酶(hTERT) 疫苗联合放疗与去势治疗新发转移性前列腺癌的患者，hTERT疫苗可诱导该类患者早期强烈的免疫反应，并不引起局部复发，可能使该类患者临床获益。

⑦ 其他治疗

骨转移癌的全程管理有助于提高患者的生活质量，Jenske I. Geerling等人109发表《Randomized controlled study of pain education in patients receiving radiotherapy for painful bone metastases》通过多中心研究一项以护士主导的疼痛教育计划（Pain Education Program，PEP）联合短程放射治疗对骨转移癌病人的疼痛控制和生活质量的效果。结果显示，将PEP添加到常规护理中，可以减轻患者疼痛并更快地控制疼痛。放疗联合护理主导的疼痛管理对患者的预后具有重要意义，也为骨转移癌的研究提供了新思路。

⑧ 困境与问题

骨转移癌的机制至今尚未被完全阐明，基础研究表明，相关细胞因子、免疫检查点和骨髓来源细胞亚群在骨免疫肿瘤微环境中存在紧密联系。针对骨转移癌预后不佳、SREs降低患者生活质量等问题，国外研究者关注其分子水平的骨代谢变化、护理及综合治疗，尝试通过个体化诊疗手段来提高骨转移癌患者的临床治疗效果，但上述研究还没有充分的证据说明群体患者的长期获益。

⑨ 展望

在骨转移瘤领域，骨免疫肿瘤学促进了对骨转移发病机制的深入研究，放疗技术创新、全程化医护联合模型的应用和检测技术的发展，结合多中心随机对照临床研究极大推动了临床治疗的进步。与此同时，诊疗标准化、规范化及兼顾个体化也已逐步深入临床诊疗。骨转移学科采用放疗、靶向和免疫等综合治疗理念的不断完善，终将使骨转移瘤患者临床获益。

3.2 国际重大研究计划和重大研究项目

  3.2.1 国际重大研究项目

一、恶性骨肿瘤基础研究

1、ESMO 会议报道：“Molecular mechanism study of recurrence/metastasis for Enneking IIB osteosarcoma（1972P）”针对Enneking IIB期OS患者的复发和转移风险分子机制研究显示AURKB/ALOX12B/MYC/TFEB/CCND3/VEGFA基因和MYC/WNT/细胞周期通路的突变是复发/转移的高危因素。这些发现为抗血管生成药物和细胞周期抑制剂提供了潜在的治疗策略。

2、ESMO 会议报道：“ARTIFICIAL INTELLIGENCE ANALYSIS SHOWS ENHANCED CCNG1 EXPRESSION IN SARCOMA TUMORS A NOVEL BIOMARKER FOR DELTAREX-G TUMOR-TARGETED RETROVECTOR ENCODING A CCNG1 INHIBITOR GENE（1980P）” 在肉瘤发病机制及靶向治疗方面研究发现：CCNG1表达增强，提示CCNG1可能是一个潜在的治疗靶点。此外，DeltaRex-G是一种用于编码ccng1抑制基因的肿瘤靶向逆转录载体，初步结果显示：对化疗耐药的晚期肉瘤患者应用DeltaRex-G靶向治疗后生存期超过10年。DeltaRex-G作为CCNG1抑制剂，可考虑与FDA批准的其他癌症药物/免疫疗法联合应用。

3、中山大学在《Science Advances》发表“Augmenting L3MBTL2-induced condensates suppresses tumor growth in osteosarcoma”研究论文，研究发现：骨肉瘤中L3MBTL2充当肿瘤抑制因子，通过对IFIT2进行转录抑制。L3MBTL2通过结合Polycomb抑制性复合物1.6的成分，通过羧基末端的无序区内的Pho结合口袋和多碱基区域形成凝结体；L3MBTL2诱导的凝结体对其肿瘤抑制作用是必需的。UBE2O对L3MBTL2的多单泛素化导致其蛋白酶体降解，UBE2O/L3MBTL2轴对骨肉瘤生长至关重要。在骨肉瘤组织中，L3MBTL2和UBE2O之间存在反向相关，高水平的UBE2O和低水平的L3MBTL2与骨肉瘤的不良预后相关。通过砷三氧化物对UBE2O的药理学阻断可以增强L3MBTL2诱导的凝结体，从而抑制骨肉瘤的生长。总之，该研究揭示了L3MBTL2诱导的凝结体在介导肿瘤抑制中的关键生物学功能，提出UBE2O-L3MBTL2轴作为骨肉瘤潜在的癌症治疗靶点。

4、Eric R. Molina等人在《Modeling the Tumor Microenvironment and Pathogenic Signaling in Bone Sarcoma》以及Bian等人在《Research progress in the mechanism and treatment of osteosarcoma》多文中汇总了骨肉瘤的机理及研究进展，总结出骨肉瘤（OS）的酸性肿瘤微环境可导致多药耐药。能否通过降低肿瘤微环境的酸度来预防OS的多药耐药?此外，OS治疗效果差的原因还包括该肿瘤的相对罕见性和异质性以及对肿瘤特异性抗原的了解不足。多分子靶向治疗联合其他治疗方法似乎在治疗OS方面取得了一些进展，但仍存在一些问题。例如，多靶点药物不仅可能增加毒性，而且难以确定哪种特定的激酶抑制会产生抗肿瘤作用。因此，选择合适的药物进行联合治疗仍然是一个有待解决的问题。此外，小分子天然化合物的应用是近年来的热门话题，但同时也存在一定的局限性。例如，姜黄素，一种天然多酚，可以抑制OS细胞系的增殖。然而，由于姜黄素的疏水性和低生物利用度等固有特性影响了其抗癌作用，其临床应用受到很大限制。为了提高其治疗效果，它可能与免疫疗法、化疗和其他方法联合使用。

5、Mina Homayoonfal等人在《Potential anticancer properties and mechanisms of thymoquinone in osteosarcoma and bone metastasis》一文中介绍了Tymoquinone (C10H12O2; TQ)可能在骨肉瘤临床治疗中的应用前景，TQ通过其抗炎和抗氧化特性，以及调节各种细胞相关类型的机制，如血管生成、凋亡、细胞周期、增殖和转移，来抑制骨恶性肿瘤。此外，具有放射性和化学增敏作用的TQ可以减少传统化学药物如5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和顺铂的破坏性副作用。然而，在骨恶性肿瘤领域的研究很少；因此，仍需要进一步的研究，揭示TQTQ参与抗肿瘤属性的其他靶向途径。

6、Parisa Maleki Dana等人在《Anti-cancer properties of quercetin in osteosarcoma》一文中介绍了槲皮素是一种植物化合物，近年来已被证明适用于癌症治疗。从骨肉瘤的观点来看，该药物的丰富作用已被证明有助于诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞和自噬，并降低增殖、活力、侵袭、化疗耐药性和迁移转移能力。槲皮素在人体中的生物利用度较低，这就增加了对骨肉瘤患者对于该药的获益度研究。此外，槲皮素作为一种抗肿瘤药物的副作用尚未在以往的研究中得到充分的研究，需要加以解决。

7、Isidora Panez?Toro等人在《Advances in Osteosarcoma》一文中提出细胞表面波形蛋白与GD2/3检测联合是一种很有前途的生物标志物，可用于分离循环肿瘤细胞。cfDNA对应于肿瘤组织释放到血液中的DNA片段，改变了相关的肿瘤微环境。与循环肿瘤细胞一样，cfDNA反映了骨肉瘤细胞遗传畸变。有趣的是，cfDNA检测与骨肉瘤中较差的预后相关，可能是一种用于骨肉瘤疾病监测的很有前途的工具。

8、Anthony R Cillo等人在《Clinical Cancer Research》发表的“Ewing Sarcoma and Osteosarcoma Have Distinct Immune Signatures and Intercellular Communication Networks”，对患者的血液和骨肉瘤肿瘤样本进行了单细胞RNA测序(scRNAseq)。在尤文肉瘤和骨肉瘤中，复发肿瘤与原发相比，其免疫浸润增加。单细胞RNA测序分析显示CD8+T细胞分别在骨肉瘤中表达共抑制受体以及尤文肉瘤中表达效应T细胞亚群。此外，尤文肉瘤和骨肉瘤中存在不同的CD14+CD16+巨噬细胞亚群。该研究为复发后的特定免疫治疗靶点提供了临床前依据，并提供了骨肉瘤免疫学数据的宝贵资源。

9、Meghna Das Thakur等人发表的《Immune contexture of pediatric cancers》运用基因表达和免疫组织化学（IHC）研究了五种主要儿科癌症的免疫微环境：尤文肉瘤（ES）、骨肉瘤（OS）、横纹肌肉瘤（RMS）、髓母细胞瘤（MB）和神经母细胞瘤（NB；各20例；n=总共100个样本），描述了这五种主要儿童癌症中免疫细胞的质量和数量，并提供了一些将这些肿瘤与成人肿瘤类型区分开来的关键特征。NB和RMS肿瘤具有较高的免疫细胞基因表达值和较高的T细胞计数，但抗原处理细胞（APC）基因表达弱。OS和ES肿瘤T细胞数量少，但APC基因表达水平高。OS具有最高的巨噬细胞（CSF1R、CD163和CD68）计数，而ES的巨噬细胞水平最低。

10、Iben Lyskjær等人发表的《Osteosarcoma: Novel prognostic biomarkers using circulating and cell-free tumour DNA》通过分析OS的甲基化阵列数据选择候选CpG标记物，发现和验证基于甲基化的生物标志物，以检测骨肉瘤患者的血浆ctDNA，并探索其作为预后标志物的作用。该研究说明基于突变非依赖性甲基化的ctDNA测定骨肉瘤存在应用潜力，为探索血浆衍生生物标志物在OS管理中的应用奠定了基础。

11、Yoshihiro Yui等人发表了《Lung fibrosis is a novel therapeutic target to suppress lung metastasis of osteosarcoma》来自患者的肺组织样本和小鼠模型（LM8-Dunn模型）显示，骨肉瘤细胞的肺转移定植导致大量肺纤维化，抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布抑制了LM8-Dunn模型中的肺转移。抗纤维化策略可能有助于抑制原发部位的骨和软组织肿瘤（如骨肉瘤中的原发部位）的肺转移。

二、恶性骨肿瘤临床研究

（一）骨肉瘤

1、ESMO 会议四川大学华西医院报道：“A single-arm multicenter trial of the combination of anlotinib with chemotherapy in patients with stage IIB classic osteosarcoma of the extremity（1967P—ALTER-S002）” 一项安罗替尼联合化疗治疗IIB期肢体经典骨肉瘤患者的单臂多中心试验（ALTER-S002）。研究共纳入52例患者。截至2023年3月30日，12个月无事件生存（EFS）率达到89.03%，疾病控制率（DCR）达到96.15%，51例患者在新辅助治疗3个周期后获得了保肢手术治疗机会，而保肢率80.39%和R0切除率为100%。研究显示安罗替尼联合阿霉素、顺铂在IIB期经典肢体骨肉瘤中具有良好的疗效，且不良事件可控。

2、ESMO 会议报道：“PATTERNS OF CARE AND OUTCOMES OF PATIENTS WITH METASTATIC OSTEOSARCOMA IN A REAL-LIFE SETTING : THE METABONE NATIONAL OBSERVATIONAL STUDY（1971P）”转移性骨肉瘤的预后很差，治疗方法有限。一项来自法国国家研究中心的回顾性多中心研究，纳入了接受姑息治疗的271例骨肉瘤患者，其中262例为转移性骨肉瘤患者。研究结果显示，转移性骨肉瘤患者的中位生存期为21.5个月，其中同时性转移患者的中位生存期为23个月，异时性转移患者的中位生存期为21.4个月。治疗效果不理想，烷化剂和TKl区域在一线和后线治疗中均具有适度的益处，但没有统计学差异。二线之后没有活性药物。在多变量分析中，转移时间、原发肿瘤手术、残留肿瘤细胞的百分比、转移的局部治疗和转移部位的数量与患者的生存期相关。

3、ASCO会议报道：“ALMB-0168, a novel Cx43 hemichannel agonist monoclonal antibody, for metastatic or unresectable osteosarcoma after standard chemotherapy: A multicenter, open-label, single-arm, phase 1 study”已有的临床前研究发现连接蛋白（Cx）43半通道结合抗体能够通过调节骨稳态过程，最终有效抑制骨肉瘤和乳腺癌骨转移的生长和侵袭。2023年ASCO会议上公布了由石药集团研发的Cx43激动剂抗体ALMB-0618应用于晚期/不可切除的、接受过化疗的骨肉瘤患者的Ⅰ期临床研究数据，14例患者的ORR为15.49%，2例PR，5例SD，DCR为53.8%，后续增加剂量的研究正在进行中，期待后续的研究能够带来更多令人惊喜的数据。

4、ASCO会议报道：“Camrelizumab in combination with doxorubicin, cisplatin, ifosfamide, and methotrexate as neoadjuvant therapy for osteosarcoma: A single-arm, exploratory phase II trial”即“卡瑞利珠单抗（PD-1单抗）联合化疗（阿霉素、顺铂、异环磷酰胺和甲氨蝶呤）新辅助治疗骨肉瘤的单臂、单中心的Ⅱ期临床试验研究”最新研究结果显示：纳入的75例骨肉瘤患者中，good response（化疗坏死率>=90%）的患者比例约48.4%，2年OS率达86.7%，其中3级及以上不良反应发生率约62.7%，主要包括血小板减低、白细胞降低与中性粒细胞降低等，未监测到新的不安全信号。研究团队将继续监测随访患者的生存预后，将进一步评估PD-1单抗联合化疗在骨肉瘤围术期患者中的临床获益价值。

（二）骨巨细胞瘤

1、ESMO 会议报道：“Extending the Interval of Denosumab Treatment for Unresectable Giant Cell Tumor of Bone（1966P）” 对于晚期或不可切除的骨巨细胞瘤(GCTB),地舒单抗是一种有效且有前景的治疗选择。日本学者开展了一项延长地舒单抗时间间隔来治疗（降级治疗）不可切除骨巨细胞瘤的研究。回顾了9例GCTB患者，包括不可切除的，及可切除的患者，但不包括潜在可切除患者。研究显示每12周地舒单抗降级治疗可以维持症状缓解、肿瘤缩小和新骨形成，达到标准治疗，对不可切除的GCTB患者进行有效的维持治疗。也可选择每24周治疗，并注意局部复发。

（三）尤文氏肉瘤

1、ESMO 会议报道：“PATTERNS OF CARE AND OUTCOMES OF PATIENTS WITH METASTATIC EWING SARCOMA IN A REAL-LIFE SETTING: THE METABONE NATIONAL OBSERVATIONAL STUDY（1968P）”一项来自法国的有关转移性尤文氏肉瘤患者的治疗模式和预后探索的研究，结果显示：转移性尤文氏肉瘤（MES）中位OS大约2年（确定转移之后算起）。同时转移患者的疗效优于异时转移患者，主要是由于同时转移的患者使用了高强度的化疗等联合治疗。一线治疗中的各种化疗药物及方案，仅显示了微弱的效果，在统计学尚无显著差异。烷基化剂，特别是环磷酰胺在多化疗方案中，倾向于更好的效果。TKI类药物二线显示活性。三线后尚无活性药物。与OS相关的因素是原发肿瘤术后残留肿瘤细胞的百分比、首次转移的部位以及转移的局部治疗手段等。

2、Steven G DuBois等在2023年《J Clin Oncol》发表的“Randomized Phase III Trial of Ganitumab With Interval-Compressed Chemotherapy for Patients With Newly Diagnosed Metastatic Ewing Sarcoma: A Report From the Children's Oncology Group”研究儿童肿瘤组试验AEWS1221中IGF-1R单克隆抗体ganitumab添加在间隔压缩（2周）化疗中是否能改善新诊断的转移性尤因肉瘤患者的无事件生存期(EFS)？298例入组时随机按1:1分配到标准组(间隔压缩长春新碱/阿霉素/环磷酰胺每2周交替1次，异环磷酰胺/依托泊苷= VDC/IE)或实验组(VDC/IE在周期开始时使用ganitumab，常规治疗后每3周单药1次，持续6个月)。结果：标准组的3年EFS估计为37.4% (95% CI, 29.3 - 45.5)，实验组的3年EFS估计为39.1% (95% CI, 31.3 - 46.7)(实验组的分层EFS事件风险比为1.00;95% CI, 0.76 ~ 1.33;单侧，P=.50)。标准组的3年总生存率为59.5% (95% CI, 50.8 - 67.3)，实验组为56.7% (95% CI, 48.3 - 64.2)。在实验组中，副反应包括胸廓放射后肺炎、发热性中性粒细胞减少症和ALT升高率更多。结论: ganitumab加入间隔压缩化疗并没有显著降低新诊断的转移性尤因肉瘤患者EFS事件的风险，其结果与单纯间隔压缩化疗结果相似，而毒性增加。

（四）软骨肉瘤

1、ESMO 会议报道：“PATTERNS OF CARE AND OUTCOMES OF PATIENTS WITH METASTATIC CHONDROSARCOMA IN A REAL-LIFE SETTING : THE METABONE NATIONAL OBSERVATIONAL STUDY（1970P）”转移性软骨肉瘤（MCS）预后不佳，这种罕见疾病的治疗选择很少。一项来自法国的转移性软骨肉瘤患者的治疗模式和预后探索的研究，研究显示：MCS的预后非常差。中位OS在诊断为转移后约1年，无论是同步转移还是异时转移。与OS相关的因素包括组织学亚型、原发肿瘤的手术、转移部位的数量和转移的局部治疗的应用。

2、ASCO会议报道：经典型软骨肉瘤CS患者中约50%以上存在异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）基因突变，临床上一致认为CS对化疗和放疗不敏感，目前尚无批准的系统疗法，CS治疗存在极大未被满足的临床需求，艾伏尼布是全球首个获批的IDH1抑制剂。13例IDH1突变晚期经典型软骨肉瘤患者在接受艾付尼布治疗后，1例患者CR，2例PR，7例SD，2例PD。艾伏尼布表现出良好的耐受性和持久的疾病控制，其ORR达到23.1%，包括长期缓解，部分患者可延长数年。未来的研究有助于更好地了解艾伏尼布对晚期传统CS患者的疗效。

(五）脊索瘤

1、立体定向放射外科治疗颅内脊索瘤：国际多中心研究

《Journal of Neurosurgery》杂志 2022 年2月 4日在线发表美国、土耳其、埃及、捷克、印度、多米尼加、加拿大等国的Stylianos Pikis , Georgios Mantziaris , Selcuk Peker ,等15位专家撰写的《立体定向放射外科治疗颅内脊索瘤：国际多中心研究Stereotactic radiosurgery for intracranial chordomas: an international multiinstitutional study》（doi: 10.3171/2021.12.JNS212416. ）。10个参与中心的93例患者(56例男性[60.2%]，平均年龄44.8岁[SD 16.6])接受单次SRS治疗颅内脊索瘤。77例(82.8%)患者使用SRS作为辅助治疗，13例(14.0%)患者复发时使用SRS治疗，3例(3.2%)患者使用SRS作为初始主要级治疗。平均肿瘤体积为8 cm3 (SD 7.3)，平均处方体积为9.1 cm3 (SD 8.7)。使用的平均边缘和最大照射治疗剂量分别为17 Gy (SD 3.6)和34.2 Gy (SD 6.4)。接受SRS治疗的患者的10年无进展生存率和总生存率分别为34.7%和70%。年龄>65岁与肿瘤进展的高风险和总体生存率降低相关。最大放射手术外科治疗剂量>29 Gy与改善脊索瘤的控制和降低神经系统恶化风险有关。此外，SRS治疗前神经功能障碍和SRS治疗后肿瘤进展分别与局部SRS失效和SRS治疗后神经功能恶化相关。SRS似乎是一种安全且相对有效辅助治疗颅内脊索瘤的选择。在没有明显神经功能障碍的年轻患者中获得了最好的结果。

2、成人斜坡脊索瘤的辅助立体定向放射外科伴或不伴切除术后分割放射治疗:国际多中心病例系列

《Neurosurgery》杂志 2023年4月13日在线发表美国、德国、土耳其、埃及、捷克、印度、多米尼加、加拿大的Othman Bin-Alamer , Stylianos Pikis , Georgios Mantziaris ,等联合撰写《成人斜坡脊索瘤的辅助立体定向放射外科伴或不伴切除术后分割放射治疗:国际多中心病例系列。Adjuvant Stereotactic Radiosurgery With or Without Postresection Fractionated Radiation Therapy for the Management of Clival Chordomas in Adults: An International Multicenter Case Series》（doi: 10.1227/neu.0000000000002488. ）。10个参与中心纳入了93例接受SRS治疗的斜坡脊索瘤，评估组织学确认(切除术或活检术)后接受辅助SRS的患者(SRS组)和接受辅助FRT+推量SRS的患者(FRT+SRS组)的结局。57例(77%)患者纳入SRS组，17例(23%)患者纳入FRT+SRS组。SRS组放射随访中位数为48个月(IQR, 24-85)， FRT+SRS组放射随访中位数为36个月(IQR, 25-41)。随访期间，8例SRS和2例FRT+SRS患者死亡(P=0.80)。两组的10年总生存率相当(SRS: 76% vs FRT+SRS: 80%;logrank检验，P=0.75)和肿瘤控制率(SRS: 34% vs FRT+SRS: 45%;logrank检验，P=0.29)。SRS组的10年FFAT率(40%)高于FRT+SRS组(23%;logrank检验，P=0.02)。这一发现在Cox比例危险的多变量分析中持续存在，表明FRT+SRS组需要额外治疗的相对风险增加了2.40倍(P=0.04)。对于原发性颅底脊索瘤患者，术后SRS提供了相对较好的总体生存率和肿瘤控制，FFAT在术后FRT后提高了SRS。我们的研究结果表明，在活检或切除斜坡脊索瘤后，单纯SRS辅助治疗可能改善原发性颅底脊索瘤患者的生存和结局质量。术后SRS可以在组织学诊断后更早实施，因为与肿瘤边缘外剂量急剧下降相关的伤口愈合问题可以忽略不计。未来的研究还可能评估手术切除前的新辅助SRS治疗是否可以进一步改善肿瘤控制和减少肿瘤复发。这一亚组分析提示，应重新评估颅底脊索瘤诊断后反应和经常延迟使用放射治疗。与单独接受辅助SRS的患者相比，辅助FRT与后续推量SRS治疗的患者并没有提供更好的总生存期或肿瘤控制。

三、骨转移癌相关研究

骨转移癌是恶性肿瘤晚期常见的并发症，严重影响患者生活质量。近年来，骨转移癌的研究在预防、诊断和治疗方面取得了一系列新进展、新观点和新思路：

1、早期检测与诊断新型分子标志物和影像学技术的发现为骨转移癌的早期检测提供了可能。例如，循环肿瘤DNA(ctDNA)、microRNA等液体活检技术能更早地捕捉到骨转移的迹象；而基于PET-CT、MRI等高精度影像学检查手段的发展也提高了骨转移病灶的检出率。

2、基因组学与精准医疗随着基因测序技术的进步，针对特定基因突变的靶向药物治疗在骨转移癌中得到应用。比如针对乳腺癌骨转移HER2阳性患者的靶向药物赫赛汀等。同时，通过分析肿瘤基因组特征，有助于制定个体化治疗方案，提高疗效。

3、免疫治疗新策略免疫检查点抑制剂在多种实体瘤治疗中的成功推动了其在骨转移癌治疗领域的研究。此外，针对骨微环境的独特免疫调节机制，如利用CAR-T细胞疗法、溶瘤病毒疗法以及免疫佐剂等策略，也是当前研究热点。

4、多学科综合治疗理念结合外科手术、放射治疗、药物治疗（包括内分泌治疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等）以及疼痛管理等多种手段，实施个体化的综合治疗方案，以改善患者预后和生活质量。

5、基础研究深入对骨转移发生的生物学机制，如骨髓微环境与肿瘤细胞的相互作用、肿瘤干细胞在骨转移过程中的作用、肿瘤细胞黏附与迁移机制等方面的基础研究深化，有望揭示新的治疗靶点和干预策略。

6、新型药物的研发与应用近年来，针对骨转移癌的靶向治疗和免疫治疗取得了显著进展。例如，双磷酸盐类药物能有效抑制破骨细胞活性，减少骨破坏并缓解骨痛，改善患者生活质量；而抗RANKL抗体（如地舒单抗）的应用，进一步提高了预防和治疗骨转移相关并发症的效果。此外，免疫检查点抑制剂、CAR-T疗法等前沿技术也正在为骨转移癌治疗开辟新途径。

综上所述，骨转移癌的研究正逐步从单一治疗模式转向多维度、多层次、个性化的综合治疗，并注重疾病早期发现和干预，为患者带来更好的治疗效果和生存质量。

  3.2.2 国际重大研究计划

一、目前国际上正在和即将开展的骨肿瘤相关临床试验瘤

（一）抗血管生成多靶点酪氨酸激酶抑制剂针对骨肉瘤开展的临床试验有：

1、Regorafenib：NCT04803877 (SARC038)

NCT04055220 (REGOSTA)

NCT04698785 (REGOMAIN)

NCT02389244 (REGOBONE)

NCT05395741 (Regbone)

2、Lenvatinib： NCT04154189 (active, not recruiting)

3、Cabozantinib：NCT05019703 (TACOS) (not yet recruiting)

NCT02243605 (active, not recruiting)

NCT04661852 (active, not recruiting)

NCT05182164 (PEMBROCABOSARC)

NCT02867592 (active, not recruiting)

NCT05135975

NCT05683197- NCT05691478 (not yet recruiting)

（二）、抗血管生成多靶点酪氨酸激酶抑制剂针对尤文氏肉瘤开展的临床试验有：

1、Sorafenib：NCT01946529 (active, not recruiting)

2、Regorafenib：NCT02389244 (REGOBONE)

NCT02085148 (active, not recruiting)

NCT05395741 (Regbone)

NCT04055220 (REGOSTA)

3、Anlotinib：NCT03416517 (status unknown)

4、Cabozantinib：NCT02243605 (active, not recruiting)

NCT04661852 (active, not recruiting)

NCT05182164 (PEMBROCABOSARC)

NCT02867592 (active, not recruiting)

NCT05135975

（三）、骨肉瘤、去分化软骨肉瘤等

M.D. Anderson Cancer Center LN-145 or LN-145-S1 in Treating Patients with Relapsed or Refractory Ovarian Cancer, Triple Negative Breast Cancer (TNBC), Anaplastic Thyroid Cancer, Osteosarcoma, or Other Bone and Soft Tissue Sarcomas. [(accessed on 27 July 2023)]; Available online: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03449108 [Ref list]. (NCT03449108)

二、骨转移瘤相关研究方向

骨转移癌是恶性肿瘤晚期常见的并发症之一，近年来国际上在骨转移癌的基础研究、早期诊断、治疗策略等方面取得了显著进展。

发展现状：

1.基础研究方面科学家们深入研究了骨转移的发生机制，如细胞因子、生长因子、骨微环境与肿瘤细胞的相互作用等。同时，针对骨转移的分子靶点也进行了广泛探索，如RANK/RANKL/OPG系统、Wnt/β-catenin信号通路等。

2.早期诊断技术通过新型影像学技术（如PET-CT、MRI增强扫描）和生物标志物检测（如骨代谢标志物、循环肿瘤DNA(ctDNA)、外泌体等），提高了骨转移癌的早期发现率。

3.治疗策略创新放射治疗技术进步，包括立体定向放射治疗(SBRT)、调强放射治疗(IMRT)等精确放疗技术对骨转移灶进行精准打击。靶向药物的应用，例如针对RANKL的Denosumab等可以有效抑制骨破坏，改善患者生活质量。免疫治疗崭露头角，免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法等在部分骨转移瘤中展现出潜力。精准医疗理念推广，根据基因测序结果指导个体化用药，以期提高疗效并减少副作用。

新技术发展现状：

1.基因编辑技术CRISPR-Cas9等基因编辑技术为骨转移癌的发病机制提供了更深入的理解，并可能用于开发新的治疗方法。

2.纳米药物载体通过设计智能型纳米药物载体，可以实现药物在骨转移部位的选择性聚集和释放，从而提高疗效，减少全身毒性。

3.液体活检技术ctDNA、循环肿瘤细胞（CTC）等液体活检手段有助于实时监测病情变化和治疗反应，为骨转移癌提供无创且动态的评估工具。

国际上关于骨转移癌的重大研究计划和项目涵盖了基础科学研究、临床试验、新药研发等多个领域，以下是一些典型示例：

（1）美国国立癌症研究所(NCI)NCI资助了一系列有关骨转移癌的研究项目，其中包括探索骨转移发生的分子机制、开发新的放射性核素治疗手段、以及设计和实施新型药物的临床试验，如抑制骨破坏的新一代双磷酸盐药物、靶向骨转移灶的放射性药物等。

（2）欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)EORTC开展了一系列多中心、国际合作的临床研究项目，着重于骨转移癌的标准化治疗方案制定、预后指标验证以及新型治疗策略（如免疫治疗、靶向治疗）的疗效评价。

（3）国际骨转移研究学会(SBMT)SBMT是一个致力于推动骨转移研究进步的专业学术组织，支持涉及骨转移机制解析、早期诊断技术研发以及治疗新策略探索的各类研究项目。

（4）全球癌症研究联盟(GCRF)通过国际合作项目，GCRF资助了多项骨转移癌领域的研究工作，旨在解决全球范围内的癌症转移难题，特别是在资源有限地区的癌症管理与防治。

（5）国际癌症控制联盟(UICC)UICC也可能通过其全球癌症控制项目，间接支持骨转移癌的研究活动，尤其是在提升全球各地医疗服务水平和推广最佳实践指南方面。

3.3 我国研究现存优势与不足

  3.3.1 存在的优势

当下我国骨肿瘤领域进展迅速，首先是越来越多的团队加入到骨肿瘤的临床和基础研究中。其次，在骨肿瘤靶向治疗、免疫治疗以及围术期管理等方面均有较快进展。首先，在骨肿瘤影像学诊断方面，我国近年来取得了显著进步，特别是更先进的MRI（磁共振成像）、CT（计算机断层扫描）和PET-CT（正电子发射断层扫描）的出现，这些先进技术能够提供更为准确的肿瘤定位、大小和组织学特征，有助于医生进行早期诊断和精确治疗方案的制定。除此之外，这些影像学技术的特殊序列、不同的摄取模式在治疗效果评估、预后预测等方面也开始显现出优势，应用场景进一步拓宽。

在临床治疗方面，我国医疗机构逐渐将多学科团队的优势发挥到了实践中。骨与软组织肿瘤的治疗模式是以手术为主的综合治疗，往往需要外科手术、放疗、化疗和靶向治疗等多种手段的综合应用。在一些大型综合性医院，已经建立了专门的骨与软组织肿瘤诊疗中心，整合了骨科、肿瘤科、放射科、病理科等多个学科的专家，为患者提供全方位的治疗服务。例如，一些新型的靶向药物如人生长因子受体（EGFR）抑制剂在骨与软组织肿瘤治疗中显示出潜在的疗效，临床医生正在积极开展相关临床试验。

  3.3.2 存在的不足

尽管取得了一些进展，在骨与软组织肿瘤领域仍面临着一些挑战。比如，多中心大样本临床研究相对不足，使得临床治疗缺乏足够的证据支持，影响了治疗效果的评估和提高。另外，骨与软组织肿瘤的早期筛查和预防工作仍相对薄弱，督促着国内研究者在关于骨与软组织肿瘤诊断、治疗、疗效评估等方面的生物标志物领域进行深入探索，以寻找具备高度特异性及敏感度的血清学或其他类型生物标志物，从而能够对骨与软组织肿瘤患者进行早期预防、更为精确的危险分层以及治疗后随访追踪、监测肿瘤复发等。

目前对于骨与软组织肿瘤围手术期管理的相关研究也逐步被重视，但需要更多的中心和学者加入并逐步推进，形成良好的大样本、多中心的临床研究，积累更多的临床数据，从而进一步推进骨肿瘤患者的围手术期管理。此外，如何克服患者在接受免疫治疗后出现的耐药性或治疗失败的情况需要对肿瘤细胞的免疫逃逸机制、免疫抑制性微环境动态变化等进行更深入的基础研究，日趋成熟的单细胞测序技术帮助研究人员在关于骨与软组织肿瘤的免疫微环境方面进行了深度的探索，然而如何克服高昂的费用以及将此类技术与临床治疗相衔接成为需要科研人员攻坚的对象。其次，对于免疫治疗可能会引起一些免疫相关性的不良反应，如免疫性肺炎、肝炎、甲状腺功能异常等，这些不良反应可能会影响患者的生活质量，并且在严重情况下可能会危及患者的生命安全。因此，如何减轻免疫治疗的不良反应，提高免疫治疗的可控性及安全性也是一个亟待解决的问题。

【主编】

郭   卫   北京大学人民医院

王国文   天津医科大学肿瘤医院

叶招明   浙江大学医学院附属第二医院

牛晓辉   北京积水潭医院

张伟滨   上海交通大学附属瑞金医院

郭   征   空军军医大学第二附属医院

【副主编】

曲国蕃   哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

邵增务   华中科技大学附属协和医院骨科医院

蔡郑东   上海市第一人民医院

屠重棋   四川大学华西医院

汤小东   北京大学人民医院

刘巍峰   北京积水潭医院

韩秀鑫（秘书）天津医科大学肿瘤医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

王   晋  中山大学肿瘤医院

陈   静  华中科技大学同济医学院附属协和医院

张   清  北京积水潭医院

樊征夫  北京大学肿瘤医院

董   扬  上海市第六人民医院

严望军  复旦大学肿瘤医院

张晓晶  中国医科大学肿瘤医院（辽宁省肿瘤医院）

李浩淼  南方医科大学第三附属医院（广东省骨科医院）

李小康  空军军医大学第二附属医院

李振峰  山东大学齐鲁医院

刘铁龙  上海长征医院

李   靖  空军军医大学西京医院

叶   挺  华中科技大学同济医学院附属协和医院

参考文献（References）

51.WHO Classification of Tumours. Soft Tissue and bone tumours. 5 ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2020.

52.Brennan, B. et al. Comparison of Two Chemotherapy Regimens in Patients with Newly Diagnosed Ewing Sarcoma (EE2012): An Open-Label, Randomised, Phase 3 Trial. www.thelancet.com vol. 400 https://www.birmingham.ac.uk/ (2022).

53.Tang, Q. et al. Camrelizumab in combination with doxorubicin, cisplatin, ifosfamide, and methotrexate as neoadjuvant therapy for osteosarcoma: A single-arm, exploratory phase II trial. Journal of Clinical Oncology 41, (2023).

54.Tap, W. D. et al. Phase I Study of the Mutant IDH1 Inhibitor Ivosidenib: Safety and Clinical Activity in Patients With Advanced Chondrosarcoma. J Clin Oncol 38, 1693–1701 (2020).

55.Shen, J. et al. ALMB-0168, a novel Cx43 hemichannel agonist monoclonal antibody, for metastatic or unresectable osteosarcoma after standard chemotherapy: A multicenter, open-label, single-arm, phase 1 study. Journal of Clinical Oncology 41, (2023).

56.Lipplaa, A., Schreuder, W. H., Pichardo, S. E. C. & Gelderblom, H. Denosumab in Giant Cell Rich Tumors of Bone: An Open-Label Multicenter Phase II Study. Oncologist 28, (2023).

57.Rizkallah, M., Araneta, K. T., Aoude, A. & Turcotte, R. Outcomes after Abductor Reattachment to Proximal Femur Endoprosthesis after Tumor Resection. Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons 31, (2023).

58.Gazendam, A. M., Schneider, P., Vélez, R. & Ghert, M. Tourniquet use in patients undergoing tumour resection and endoprosthetic reconstruction of the knee. Bone and Joint Journal 104 B, (2022).

59.Ramsey, D. C. et al. What Are the Functional and Surgical Outcomes of Tibial Turnup-plasty for Salvage in Patients With Chronic Lower Extremity Infection? Clin Orthop Relat Res 481, (2023).

60.Geiger, E. J. et al. What Are Risk Factors for and Outcomes of Late Amputation after Treatment for Lower Extremity Sarcoma: A Childhood Cancer Survivor Study Report. in Clinical Orthopaedics and Related Research vol. 481 (2023).

61.Jamshidi, K., Bagherifard, A. & Mirzaei, A. A comparison of osteoarticular allografts and allograft-prosthesis composites for reconstruction of the distal femur after resection of a bone tumour in childhood A RETROSPECTIVE STUDY. Bone and Joint Journal 104 B, (2022).

62.Gundavda, M. K. et al. Reconstructive Allograft Preparation for Long Bone Intercalary Segments After Tumor Resections: Toronto Sarcoma Protocol. JBJS Essent Surg Tech 13, (2023).

63.Jamshidi, K., Bahradadi, M., Bahrabadi, M. & Mirzaei, A. Are Fibular Allograft Struts Useful for Unicameral Bone Cysts of the Proximal Humerus in Skeletally Mature Patients? Clin Orthop Relat Res 480, (2022).

64.Albano, D., Messina, C., Gitto, S., Chianca, V. & Sconfienza, L. M. Bone biopsies guided by augmented reality: a pilot study. Eur Radiol Exp 7, (2023).

65.Syvänen, J. et al. Allograft Versus Bioactive Glass (BG-S53P4) in Pediatric Benign Bone Lesions: A Randomized Clinical Trial. Journal of Bone and Joint Surgery 105, (2023).

66.Rizkallah, M. et al. LUMiC® endoprosthesis for pelvic reconstruction: A Canadian experience. J Surg Oncol 127, (2023).

67.Xie, X. et al. A novel limb-salvage reconstruction strategy with a custom hemipelvic endoprosthesis and preserved femoral head following the resection of periacetabular tumors: A preliminary study. J Surg Oncol 126, (2022).

68.Hinckley, N. B. et al. What are the 2-year survivorship outcomes of custom hemipelvis reconstruction after hemipelvectomy and revision arthroplasty? The evolution of a custom ilium “monoflange”. J Surg Oncol 127, (2023).

69.Zhang, L. et al. Hip Transposition Can Provide Early Walking Function after Periacetabular Tumor Resection: A Multicenter Study. Clin Orthop Relat Res 481, (2023).

70.Dunbar, N. J. et al. Changes in psoas muscle size and ambulatory function after internal hemipelvectomy without reconstruction. Bone and Joint Journal 105 B, (2023).

71.Kolz, J. M. et al. Outcomes of Recurrent Mobile Spine Chordomas. Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons 31, (2023).

72.Stroud, S. G. et al. Survival of Patients With Primary Osseous Malignancies of the Mobile Spine Is Associated With Access to ‘Standard Treatment’ Protocols. Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons 30, (2022).

73.Richardson, S. M., Wurtz, L. D. & Collier, C. D. Ninety Percent or Greater Tumor Necrosis Is Associated with Survival and Social Determinants of Health in Patients with Osteosarcoma in the National Cancer Database. in Clinical Orthopaedics and Related Research vol. 481 (2023).

74.Gonzalez, M. R., Bedi, A., Karczewski, D. & Lozano-Calderon, S. A. Are Pathologic Fractures in Patients with Osteosarcoma Associated with Worse Survival Outcomes? A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Orthop Relat Res 481, (2023).

75.Motohashi, M. et al. A New Deep Learning Algorithm for Detecting Spinal Metastases On CT Images. Spine (Phila Pa 1976) (2023) doi:10.1097/brs.0000000000004889.

76.Alomari, S. et al. Development and External Validation of the Spinal Tumor Surgery Risk Index. in Neurosurgery vol. 93 (2023).

77.Schoenfeld, A. J. et al. Prospective comparison of the accuracy of the New England Spinal Metastasis Score (NESMS) to legacy scoring systems in prognosticating outcomes following treatment of spinal metastases. Spine Journal 22, (2022).

78.McCabe, F. J., McCabe, J. P. & Murray, O. A novel scoring system incorporating sarcopenia to predict postoperative survival in spinal metastasis. Spine Journal 23, (2023).

79.Duvall, J. B. et al. Assessment of Spinal Metastases Surgery Risk Stratification Tools in Breast Cancer by Molecular Subtype. Neurosurgery 92, (2023).

80.De Groot, T. M. et al. Does the SORG Machine-learning Algorithm for Extremity Metastases Generalize to a Contemporary Cohort of Patients? Temporal Validation from 2016 to 2020. Clin Orthop Relat Res 481, (2023).

81.Mascia, A. E. et al. Proton FLASH Radiotherapy for the Treatment of Symptomatic Bone Metastases: The FAST-01 Nonrandomized Trial. JAMA Oncol 9, (2023).

82.Ryu, S. et al. Stereotactic Radiosurgery vs Conventional Radiotherapy for Localized Vertebral Metastases of the Spine: Phase 3 Results of NRG Oncology/RTOG 0631 Randomized Clinical Trial. in JAMA Oncology vol. 9 (2023).

83.Vargas, E. et al. Wound complications in metastatic spine tumor patients with and without preoperative radiation. J Neurosurg Spine 38, (2023).

84.Kendal, J. K. et al. What are the indications and survivorship of tumor endoprosthetic reconstructions for patients with extremity metastatic bone disease? J Surg Oncol 127, (2023).

85.Johnson, J. D. et al. What Is the Prosthetic Survival After Resection and Intercalary Endoprosthetic Reconstruction for Diaphyseal Bone Metastases of the Humerus and Femur? Clin Orthop Relat Res 481, (2023).

86.Cevolani, L. et al. Is the association of electrochemotherapy and bone fixation rational in patients with bone metastasis? J Surg Oncol 128, (2023).

87.Chakravarthy, V. B. et al. Cervicothoracic junction instrumentation strategies following separation surgery for spinal metastases. J Neurosurg Spine 38, (2023).

88.Chanbour, H. et al. Unplanned Readmission Is Associated With Decreased Overall Survival and Performance After Metastatic Spine Surgery. Spine (Phila Pa 1976) 48, (2023).

89.Yamada, K. et al. Risk Factors for Postoperative Unfavorable Ambulatory Status After Spinal Surgery for Metastatic Spinal Tumor. Spine (Phila Pa 1976) 48, (2023).

90.Joseph, G. J., Johnson, D. B. & Johnson, R. W. Immune checkpoint inhibitors in bone metastasis: Clinical challenges, toxicities, and mechanisms. Journal of Bone Oncology vol. 43 Preprint at https://doi.org/10.1016/j.jbo.2023.100505 (2023).

91.?ab?d?, W., Przybyla, A., Zimna, A., D?browski, M. & Kubaszewski, ?. The Role of Cytokines in the Metastasis of Solid Tumors to the Spine: Systematic Review. International Journal of Molecular Sciences vol. 24 Preprint at https://doi.org/10.3390/ijms24043785 (2023).

92.Wu, K., Lin, T. & Lee, C. H. Intramedullary nailing versus cemented plate for treating metastatic pathological fracture of the proximal humerus: a comparison study and literature review. Journal of Orthopaedics and Traumatology 24, (2023).

93.Pan, E. et al. APhase I Study of Combination Olaparib and Radium-223 in Men with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) with Bone Metastases (COMRADE). Mol Cancer Ther 22, (2019).

94.Quinn, Z. et al. Phase I Study of Niraparib in Combination with Radium-223 for the Treatment of Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer. Clinical Cancer Research 29, (2023).

95.Kaku, T. et al. Prevalence of Precursory Signs of Atypical Femoral Fractures in Patients Receiving Bone-Modifying Agents for Bone Metastases: A Cross-Sectional Study. JBMR Plus 7, (2023).

96.Lorange, J. P. et al. Management of bone metastasis with zoledronic acid: A systematic review and Bayesian network meta-analysis. J Bone Oncol 39, (2023).

97.Thellenberg-Karlsson, C. et al. A randomised, double-blind, dose-finding, phase II multicentre study of ODX in the treatment of patients with castration-resistant prostate cancer and skeletal metastases. Eur J Cancer 181, (2023).

98.Ito, K., Saito, T., Nakamura, N., Imano, N. & Hoskin, P. Stereotactic body radiotherapy versus conventional radiotherapy for painful bone metastases: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Radiation Oncology 17, (2022).

99.Napoli, A. et al. Focused Ultrasound and External Beam Radiation Therapy for Painful Bone Metastases: A Phase II Clinical Trial. Radiology 307, (2023).

100.Gillespie, E. F. et al. Prophylactic Radiation Therapy Versus Standard of Care for Patients With High-Risk Asymptomatic Bone Metastases: A Multicenter, Randomized Phase II Clinical Trial. Journal of Clinical Oncology 42, 38–46 (2024).

101.Zamani-Siahkali, N. et al. SPECT/CT, PET/CT, and PET/MRI for Response Assessment of Bone Metastases. Seminars in Nuclear Medicine Preprint at https://doi.org/10.1053/j.semnuclmed.2023.11.005 (2024).

102.Rashidi, A. et al. Improved Detection of Bone Metastases in Children and Young Adults with Ferumoxytol-enhanced MRI. Radiol Imaging Cancer 5, (2023).

103.David, K. et al. Changes in bone and mineral homeostasis after short-term androgen deprivation therapy with or without androgen receptor signalling inhibitor – substudy of a single-centre, double blind, randomised, placebo-controlled phase 2 trial. EBioMedicine 97, (2023).

104.Wytiaz, V. & Van Poznak, C. Checkpoint Inhibitors in Bone Metastatic Disease in Solid Tumors. Current Osteoporosis Reports vol. 21 Preprint at https://doi.org/10.1007/s11914-023-00798-3 (2023).

105.Kähkönen, T. E., Halleen, J. M., MacRitchie, G., Andersson, R. M. & Bernoulli, J. Insights into immuno-oncology drug development landscape with focus on bone metastasis. Frontiers in Immunology vol. 14 Preprint at https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1121878 (2023).

106.Vaishampayan, U. N. et al. Phase II Trial of Pembrolizumab and Anti-CD3 x Anti-HER2 Bispecific Antibody-Armed Activated T Cells in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Clinical Cancer Research 29, (2023).

107.Velev, M. et al. Efficacy and safety of nivolumab in bone metastases from renal cell carcinoma: Results of the GETUG-AFU26-NIVOREN multicentre phase II study. Eur J Cancer 182, (2023).

108.Lilleby, W., Seierstad, T., Inderberg, E. M. & Hole, K. H. Impact of human telomerase reverse transcriptase peptide vaccine combined with androgen deprivation therapy and radiotherapy in de novo metastatic prostate cancer: Long-term clinical monitoring. Int J Cancer 152, (2023).

109.Geerling, J. I. et al. Randomized controlled study of pain education in patients receiving radiotherapy for painful bone metastases. Radiotherapy and Oncology 185, (2023).