中国抗癌协会

1. 概述
癌症是严重危害我国人民生命健康的重大疾病。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）最新数据显示：我国癌症发病率和死亡率在近十几年来持续上升，2020年新发癌症456.8万例，死亡300.2万例，均位居全球第一，癌症防治形势仍然十分严峻。中国抗癌协会提出“肿瘤防治，赢在整合”，推动肿瘤研究相关学者通过学科交叉和优势资源整合，共同提高我国肿瘤防治水平，服务“健康中国 2030”战略目标。
自本世纪初以来，纳米科学和肿瘤学经历了飞速发展。由于纳米颗粒独特的尺度效应优势和临床上不断提高的肿瘤分子影像和精准药物递送要求，两个学科间的交融日渐紧密，并产出了一批基于纳米技术的分子影像造影剂和治疗药物。在纳米肿瘤诊疗技术大量“实验台到病床”的不懈尝试中，对纳米诊疗制剂临床优势的生物学基础和优势应用场景的认识也在不断深入，并不断促进纳米诊疗新技术和制剂的发展。本报告将主要聚焦新生物材料和生物大分子药物，简要介绍我国近年来在基于核酸适配体、脂质和功能高分子的活性材料在肿瘤纳米诊断技术、mRNA递送以及肿瘤免疫治疗等方面的最新进展。
2023年度纳米肿瘤学研究进展

01

功能核酸用于纳米肿瘤检测方面的研究进展

核酸适配体已经被广泛用于分子检测成像，疾病诊断和治疗，以及药物递送等领域，宋杰课题组报告了一种从头筛选获取多价核酸适配体的策略（Amap-SELEX）[1]，此策略受天然抗体自身的“Y”形结构的启发，利用DNA纳米技术预先组织的环形三角DNA框架文库，并对肿瘤标志物EpCAM蛋白进行定向的多价适体筛选。结合多价适体与靶标的亲和力分析、分子模拟以及单分子磁镊相互作用动力学等研究，证实了Amap-2/S1与EpCAM之间的相互作用源自于DNA框架介导的通过两个独立适体的协同结合。分子模拟结果表明，Amap-2/S1的高亲和力主要由静电相互作用和适体区域特定位置与靶标的氢键作用所贡献。Amap-2/S1与EpCAM阳性细胞的结合分析显示Amap-2/S1不仅对EpCAM阳性细胞具有特异选择性，而且比单链的二价适配体3C-8T-3C具有更好的结合性能。Amap-SELEX策略整合了常规的SELEX技术与单价适体的后组装，有望为快速获取对靶分子具有相对高亲和力的刚性多价适配体提供新的可供选择的策略，为肿瘤靶向的分子医学生物诊疗提供新的思路和技术手段。另外，宋杰课题组研究了长链的环状功能核酸的基因表达情况，提出了一种基于基因编码的环状单链DNA在哺乳细胞系中实现基因表达调控的新策略[2]。在环状单链DNA的不同位置处添加一条订书钉链（48 nt），可以筛选到对其基因表达具有强抑制作用的block链。继而利用toehold介导的链置换反应可将block链从环状单链DNA上释放，从而重新激活环状单链DNA的基因表达，于此可以构建一个多输入与门电路组成的基因调控体系，为哺乳细胞系中的基因表达提供一种新颖的，序列可编程的方法。此外探索如紫外光或者谷胱甘肽响应的调控方式，以期丰富基于基因编码的环状单链DNA的基因表达调控体系，为建立新颖且具有复杂功能的基因合成电路提供新的思路，在基因诊断和基因治疗中具有潜在应用前景。

02

肿瘤精准诊疗进展

肿瘤精准诊疗是提高肿瘤临床治疗效果的关键。在肿瘤成像探针、肿瘤微环境响应治疗探针以及治疗可视化探针等方面开展研究，有望实现这一目标。在肿瘤成像探针方面，吴爱国研究员团队设计了一种ATP响应型小于5 nm的超小粒径铁(Fe)-锰(Mn)纳米探针，同时具备T1和T2加权的磁共振成像（MRI）对比增强功能，纵向弛豫率r1值为2.894 mM-1s-1，横向弛豫率r2值为6.340 mM-1s-1。荷瘤鼠注射探针后，肿瘤区域表现出T1和T2增强的MRI信号[3]。在荧光成像探针方面，该团队将亚甲基蓝与喜树碱（Camptothecin, CPT）通过二硫键相连，设计了GSH响应型MB-SS-CPT荧光探针，对GSH的最低检测浓度为820?nmol/L，具有肿瘤GSH高灵敏响应的荧光成像性能[4]。在微环境响应型肿瘤治疗探针方面，该团队基于三阴性乳腺癌新靶点神经肽Y受体及肿瘤微环境特性，设计并构建了肿瘤微环境基质金属蛋白酶响应可形变的神经肽药物偶联物DOX-P18，从分子、细胞及动物层面开展了成像及治疗效果评价，最终实现了三阴性乳腺癌及其转移癌的活体精准治疗[5]。在治疗可视化探针材料方面，基于肿瘤微环境高表达蛋白或酶类响应的诊疗功能理念，通过对成像与治疗探针的合理设计与复合，构筑出一系列治疗可视化探针，包括肿瘤微环境谷氨酰胺酶响应型负载人参皂苷Rk1的锰掺杂中空TiO2纳米探针、锰掺杂钛金属有机框架纳米探针、锌掺杂的Zn0.2Fe2.8O4-PLGA磁性纳米球和Zn0.2Fe2.8O4-PLGA磁性纳米链，将上述探针材料应用于肿瘤的声动力治疗、微波治疗以及磁致机械力治疗，并通过探针材料中的磁性组分实现了对治疗效果的磁共振成像可视化评估。以上探针既能够对病灶进行高特异性精确成像，又能够对治疗过程进行可视化评估，实现治疗效果最佳化[6-8]。

03

基于mRNA精准递送的抗肿瘤治疗进展

白介素15（Interleukin 15, IL-15）作为目前非常有前景的免疫治疗候选药物，在癌症治疗中备受关注[9, 10]。然而，IL-15和IL-2拥有部分相同活性机制，往往参与类似病理作用而具有潜在毒性。如更高剂量和更频繁给药会引起厌食、腹泻、体重减轻和短暂的3-4级的中性粒细胞减少[11,12]。因而，如何提高IL-15药物使用安全性是亟待解决的问题。

为解决上述问题，北京大学程强团队和星锐医药（苏州）有限公司开展合作，提出运用脂质纳米颗粒（LNP）精准递送IL-15 mRNA到病灶部位，在最大化增加IL-15肿瘤部位浓度的同时，尽可能减少向血液循环系统的泄漏，以此规避该药物在抗肿瘤治疗中的毒副作用[13]。依托于团队已经建立的mRNA-LNP靶向递送技术，命名为结构驱动靶向递送（STAR，Structure-driven TARgeting）（专利申请号：PCT/CN2023/137998）。STAR LNPLocal和STAR LNPLung能特异递送mRNA到局部和肺组织中。因此，本研究在多种小鼠模型（皮下和肺肿瘤转移）中验证了IL-15 mRNA-LNP的抗肿瘤疗效。这些超级激动剂表现出比阳性对照（N-803）更好的抗肿瘤活性，且更少全身暴露和细胞因子相关风险，提升了使用安全性。更重要的是，该体系在非人类灵长类动物（NHP）中的靶向递送效率和安全性被进一步得到了验证，显示了其临床应用潜力。这一研究成果有望为肺癌及肺转移肿瘤的治疗开辟新的可能。

04

mRNA纳米肿瘤疫苗的研究进展

mRNA肿瘤疫苗是一种十分有潜力的癌症免疫疗法[14]。mRNA疫苗可在短时间内灵活开发，允许多种抗原的瞬时表达，激活安全高效的免疫应答。多种mRNA疫苗正在临床实验中，Moderna和BioNTech公司的两种mRNA疫苗已获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于预防COVID-19。然而，mRNA肿瘤疫苗的临床转化仍然面临多种递送障碍，限制了抗肿瘤效果[15]。mRNA肿瘤抗原的递送受到多种生理因素的影响，导致在体内快速清除、缺乏淋巴结或树突状细胞靶向性、易降解、不易透过细胞膜及溶酶体多种问题等。提高mRNA抗原的递送效率是改善mRNA肿瘤疫苗免疫治疗效果的关键。

针对上述问题，中国科学院上海药物研究所的李亚平研究员、郑明月研究员和上海交通大学王当歌研究员团队利用RNA递送纳米载体数据库构建了机器学习模型，指导并筛选高RNA转染效率的载体内核，随后通过脂质材料包载载体内核提高淋巴结靶向效率，开发了一种具有高RNA转染效率和高淋巴结靶向性的mRNA纳米肿瘤疫苗[16]。该mRNA纳米肿瘤疫苗具有以下优势：（1）纳米疫苗的表面负电荷减少了与基质中带负电糖胺聚糖的作用，提高纳米疫苗在淋巴结蓄积；（2）纳米疫苗被淋巴结内抗原呈递细胞（APCs）摄取后，促进mRNA和cGAMP从内体向胞质释放，有效激活STING通路并诱导APCs呈递肿瘤抗原；（3）STING通路的激活促进IFN-I的释放，激活T细胞免疫应答，杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞生长和转移。与单独mRNA疫苗相比，基于该纳米疫苗的治疗策略在黑色素瘤和结直肠癌模型中展现出更强的抗肿瘤效果。该研究为mRNA纳米肿瘤疫苗的理性化设计、构建与开发提供了新思路。

05

生物活性聚氨基酸调控肿瘤微环境研究进展

肿瘤微环境是肿瘤发生发展的土壤，为肿瘤细胞生长提供了合适的基质，同时抑制了免疫细胞的功能，从而提升了肿瘤的恶性程度，加大了肿瘤临床治愈的难度[17]。因此，调控肿瘤微环境是肿瘤治疗的关键。然而目前临床使用的小分子药物并不能靶向调控肿瘤微环境，亟需开发新的特异性调控策略[18]。

生物活性聚氨基酸材料以其优异的生物相容性、可控的二级结构，精准的时空靶向性和易于功能化的特点，在肿瘤微环境调控方向取得了令人欣喜的进展。中国科学院长春应用化学研究所陈学思院士/丁建勋研究员团队开发了一类响应肿瘤微环境酸性pH或高表达碱性磷酸酶进而启动二级结构转变的聚氨基酸材料，该类材料可特异性在肿瘤部位发生由纳米粒子向宏观的矿化层或纤维的转变，重塑细胞外基质，抑制肿瘤的生长和转移[19, 20]。此外，该研究团队还发现不同手性的生物活性聚氨基酸材料能差异性激活免疫细胞，例如D-聚赖氨酸有着比L-聚赖氨酸更强的激活机体免疫的能力，诱导树突状细胞的成熟、抗原交叉呈递和适应性免疫反应，在负载肿瘤抗原后获得了高效的预防和治疗效果，肿瘤抑制率高达94.9%，进一步结合抗PD-1抗体甚至可以达到97%[21]。

06

 基于生物来源材料的肿瘤免疫治疗进展

激活环鸟苷-腺苷-单磷酸合成酶(cGAS)/干扰素基因刺激因子(STING)途径已成为一种很有前途的癌症免疫治疗策略[22, 23]。研究表明，受损的DNA渗漏到细胞质中可触发DNA传感器cGAS，激活cGAS/STING通路。然而，当DNA泄漏到细胞质中时，通常会被TREX1(一种外切酶)降解，导致无法与cGAS结合[24]。Zhou等人发现cGAS相分离可以通过形成液滴捕获TERX1来抵抗TERX1介导的DNA降解[25]。基于此，郑州大学侯琳团队开发了一种肿瘤细胞膜包裹的基于ZnFe2O4的谷胱甘肽敏感型纳米系统，可实现：肿瘤靶向递送；诱导DNA向细胞质渗漏，刺激cGAS；促进cGAS-DNA相分离，增强cGAS酶活性；释放低剂量的有丝分裂抑制剂紫杉醇(PTX)，持续激活cGAS/STING途径。该递药系统为构建用于肿瘤免疫治疗的STING激活纳米系统提供了可行的参考。

另外，据研究报道，肿瘤微环境(TME)基质屏障像一堵致密的篱笆墙阻挡治疗药物和免疫细胞向瘤体核心渗透[26, 27]，调节基质的主要生产者癌症相关成纤维细胞（CAFs）或降解基质成分均能促进药物的渗透和免疫细胞的浸润[5]。基于此，团队设计了一种CAFs触发的结构可转换纳米组装体，可定点递送CAFs调节剂减少基质分泌，增加共递送药物在肿瘤部位的渗透；同步递送的衰老诱导剂，到达瘤体诱导衰老，募集效应免疫细胞，清除衰老的肿瘤细胞，完成综合抗肿瘤治疗。此外，团队还构建了一种由缺氧菌驱动的智能自噬抑制剂和化疗药物共载的“推土机”，用于胰腺癌的化学-免疫治疗。乏氧菌携带杂化透明质酸酶的载药纳米粒到达肿瘤部位，透明质酸酶瞬时水解基质屏障，促进载药纳米粒深入到肿瘤核心；肿瘤微环境触发纳米粒释药，发挥抑制自噬放大ICD的作用，从而增加CD8+ T细胞的募集，改善免疫抑制性TME，最终实现肿瘤的化疗免疫治疗效果。

07

 基于葡萄糖氧化酶的代谢调控肿瘤治疗进展

肿瘤细胞的代谢模式是复杂多变的，它会根据不同的环境选择适合自身生存的最佳代谢模式，具有在糖酵解和氧化磷酸化之间进行切换的能力，如果仅抑制肿瘤细胞的一条代谢途径，另一条能量代谢通路则会被补偿性激活，从而继续满足其快速增殖的能量需求。因此，同时针对两种代谢途径的联合治疗有望提高单一代谢疗法的不足，提高抗癌效力。基于此，深圳大学黄鹏团队设计并合成了可活化的H2S/H2O2双供体（1-硫代-β-D-葡萄糖[硫代葡萄糖]）接枝的功能化聚合物（pGU70TG65），并包载GOx用于肿瘤细胞的葡萄糖和线粒体代谢的同步干预[28]。蓄积到肿瘤部位的制剂可以特异性的靶向肿瘤细胞表面高表达的葡萄糖转运蛋白1（GLUT1），实现天然酶的胞内递送。而摄取进肿瘤细胞内的制剂可以特异响应细胞内高浓度的谷胱甘肽释放出硫代葡萄糖，进而激活GOx与硫代葡萄糖之间的催化反应。该催化反应产生的H2S气体可以通过多靶点干预，如抑制细胞色素C氧化酶的表达以及降低线粒体膜电位，引起线粒体的功能障碍。此外，GOx强大的催化活力可以有效地耗竭内源性葡萄糖，从而阻断糖酵解。因此，该团队开发的制剂可以通过同步干预线粒体与葡萄糖的代谢而打破肿瘤细胞的代谢易变性。

化学动力学疗法（Chemodynamic Therapy, CDT）是一种新兴的高选择性肿瘤治疗方法，采用芬顿或类芬顿试剂催化肿瘤微环境（TME）中高表达的过氧化氢（H2O2）转化为高毒性的羟基自由基（·OH），继而引起细胞凋亡和铁死亡。瘤内芬顿反应条件直接决定了CDT的疗效，即TME中芬顿试剂的量、酸度和H2O2的浓度。如何全面优化活体芬顿反应条件是一个巨大的挑战。深圳大学林静团队还开发了一种电荷反转的聚合物递药系统，其负载GOx后可实现活体芬顿反应条件的全面优化，用于肿瘤增强化学动力学治疗，为全面优化瘤内芬顿反应条件提供了理论基础和新的策略[29]。

08

刺激响应性抗肿瘤纳米药物进展

正常组织、细胞内区室和肿瘤微环境的不同病理特征，合理设计和开发刺激响应性纳米药物，以提高药物递送特异性、功效和生物活性。针对恶性肿瘤特有的病理特征，米鹏课题组构建一系列肿瘤微环境刺激响应性聚合物纳米药物用于针对肿瘤的药物递送。该团队构建了乏氧和低pH响应的聚合物纳米药物作为纳米探针，实现了对早期超小胰腺癌，原位胰腺癌，微小肝转移瘤，转基因小鼠上自发胰腺癌和卵巢癌等的精准诊断[30]。同时，能通过对乏氧程度的成像，预测和诊断肿瘤对放疗和免疫治疗的响应。针对响应低的肿瘤，他们通过调控肿瘤微环境，提高了肿瘤的免疫治疗效果。另外一方面，该团队构建了装载药物分子的聚合物纳米药物，其能够靶向肿瘤并响应肿瘤内的病理特征实现药物的控制释放，能够实现对乳腺癌，黑色素瘤，食管癌等肿瘤的有效治疗，并且能够激活抗肿瘤免疫反应，比如CD8+ T细胞，NK细胞等，进一步通过抗肿瘤免疫反应抑制远端肿瘤和转移瘤的生长和发展[31]。聚合物纳米药物能有效改善药物对肿瘤的靶向效果，治疗肿瘤和提高生存周期。

刺激响应纳米药物的进步已导致多种制剂的临床转化。目前，有6种对磁性、温度、pH和分泌性磷脂酶A2（sPLA2）有响应的纳米药物正在临床转化中。两种磁敏铁基纳米药物、氧化铁磁铁矿和负载阿霉素的铁和碳（MTC-DOX）正在接受治疗癌症的临床试验。氧化铁磁铁矿进行了一期临床试验，以评估注射后的安全性、保留和分布，最终评分为热消融治疗男性前列腺癌。pH响应型、负载表柔比星的聚合物胶束（NC6300）已进入I期和II期研究（NCT03168061），用于评估软组织肉瘤患者的剂量、活性和耐受性。在之前的临床前研究中，NC6300可以通过与聚合物的pH响应基团连接来降低表阿霉素的心脏毒性，同时在肝细胞癌上表现出更好的治疗效果。临床前评价为临床评价提供了积极的证据。此外，分泌型磷脂酶 A2 (sPLA2) 敏感的顺铂掺入脂质体 (LiPlaCis) 已进入 I 期和 II 期，用于研究晚期乳腺癌和转移性乳腺癌患者的安全性、耐受性和敏感性 (NCT01861496)。

总结


近两年来，我国在基于纳米技术的肿瘤诊疗技术方面取得了系列重要进展。在纳米肿瘤分子影像与诊疗一体方面，以中国科学院宁波材料技术与工程研究所为代表的肿瘤分子影像与诊疗一体等研究人员在肿瘤成像探针、肿瘤微环境响应治疗探针以及治疗可视化探针等方面开展了系统研究。在mRNA药物方面，我国学者也报道了诸多具有临床转化价值和潜力的mRNA递送系统和mRNA肿瘤疫苗，并已与公司合作开发促进临床转化。最近，我国学者也运用肿瘤微环境响应和微环境代谢调控等策略，发展了肿瘤治疗新策略。在纳米材料方面，许多研究者在基于生物来源材料（如核酸、聚多肽、生物膜或细菌）的纳米颗粒抗肿瘤方面也进行了诸多有益的探索。因此，我国在抗肿瘤纳米药物基础研究、规模化制备技术和临床转化方面获得了长足进展。有理由相信，纳米肿瘤学将为我国肿瘤防治作出重要贡献。

【主编】

李亚平   中国科学院上海药物研究所

【副主编】

崔大祥   上海交通大学

戴志飞   北京大学

申有青   浙江大学

常   津   天津大学

吴爱国   中国科学院宁波材料技术与工程研究所

唐   波   山东师范大学

张鹏程   上海科技大学

【编委】（按姓氏拼音排序）

程   强   北京大学

丁建勋   中国科学院长春应用化学研究所

侯   琳   郑州大学

黄   鹏   深圳大学

李   娟   中国科学院宁波材料技术与工程研究所

米   鹏   四川大学

宋   杰   中国科学院杭州医学研究所

王当歌   上海交通大学

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