中国抗癌协会

纳米肿瘤学学科发展趋势和展望

01

生物活性纳米材料未来展望

（1）在基于DNA框架的多价适体中引入响应性的分子修饰，探索对靶标识别的可逆调控，实现对靶标分子响应性的识别，以期提高Amap-SELEX策略的应用场景。探索利用DNA纳米结构实现更高价态适体的筛选，以期DNA结构辅助适体筛选的策略应用于呈现复杂抗原空间模式的靶标中，如病毒、细菌和毒素。（2）深入探索基因编码的环状单链DNA的表达机制，如单链复制成双链的发生位置，是否有复制起始位点和终止位点，是否需要复制的RNA引物或者DNA引物，以及有哪些酶会参与复制过程。探索各种其他生物学相关信号分子（如离子、长非编码RNA、酶或其他代谢物）以及细胞外物理化学刺激对Css DNA基因表达体系的调控，从而提高将CssDNA 作为基因调节因子整合到更复杂和功能性的合成基因网络中的可能性。在cell-free的体系中探索基因编码的环状单链DNA的蛋白表达，以期在体外实现生物传感、疾病检测等应用。

目前基于生物活性聚氨基酸材料在肿瘤治疗方面的研究大多集中于将其作为药物的递送载体，很少深入探究材料结构和材料降解产物对肿瘤细胞，细胞外基质和免疫细胞的影响，这限制了聚氨基酸在肿瘤治疗领域的发展潜力。对比其他生物活性高分子材料，聚氨基酸材料的组成单元为氨基酸，是人体必不可缺的营养物质，其化学组成，组装结构和降解产物均能对细胞产生不可忽略的影响。因此，在设计聚氨基酸材料时，应该充分考虑材料理化性质和生物学效应的关系，运用可控合成的手段制备序列定义明确的生物活性聚氨基酸材料，将其本身作为一种肿瘤微环境的调节剂，调控肿瘤细胞代谢、重塑细胞外基质，激活免疫效应细胞，降低免疫抑制细胞数量，提升肿瘤治疗效果。此外，作为已广泛使用的药物载体，生物活性聚氨基酸材料的普适性和靶向性也有待提高。结合快速发展的AI技术对负载不同药物所需的氨基酸单元组成和比例进行筛选，将生物活性聚氨基酸材料发展成一种可以负载绝大多数药物的普适性平台具有较高的临床价值。通过分析靶细胞表面的抗原，设计相应的聚氨基酸化学结构有望提升材料对靶点的靶向性，进一步提升治疗效果。

02

mRNA递送的未来展望

mRNA-LNP递送技术的发展为精准医学提供了新的可能，不仅有望为治疗各种疾病提供更加有效、安全和个性化的解决方案，而且预计在未来医疗健康领域扮演更加重要的角色。但当前的mRNA纳米递送系统的发展和应用受到mRNA设计和mRNA递送载体的双重限制。例如，针对肿瘤基因组变异产生的肿瘤特异性抗原和相关抗原基因序列，并进行化学结构优化改造，有望建立高效、丰富的mRNA肿瘤抗原库，从而适配多种类型的肿瘤和靶点。围绕mRNA的共性特征，设计构建高效安全的新型纳米递药系统是mRNA递送实现临床应用转化的关键。现有的mRNA-LNP技术仍面临一些挑战，如提高递送特异性、减少潜在免疫反应等。通过设计结构差异化脂质能提升LNP的递送效率和安全性，利用高特异性靶向配体修饰技术则有望实现更为精准组织-细胞靶向mRNA-LNP递送。未来应从以下几个方面进行深入探讨：1）利用AI技术预测和推动脂质结构的筛选，达到降本增效目的；2）在体内的生物界面相互作用、调控途径及免疫效应的作用机制仍有待进一步研究，需深入研究靶向递送机制，理解最底层的靶向递送逻辑；3）深入挖掘受体-配体的作用模式，以此增加mRNA-LNP的靶向性；4）解析LNP引发免疫反应的机制，从源头上创新予以解决；5）扩宽mRNA-LNP在疫苗之外的疾病治疗，如基因编辑治疗、蛋白替代治疗、肿瘤免疫治疗等；6）深入研究工业化制备技术，如冻干工艺、批次稳定性等，达到降低生产成本的目的。除此之外，设计构建并实现拥有自主知识产权的mRNA纳米递送系统仍是一个重大挑战。目前，国外头部药物研发企业已有多条mRNA纳米肿瘤疫苗的研发管线处于临床研究阶段，国内仍处于临床前研究阶段，较国外研究阶段仍有差距；仍然需要政府、投资机构、医药研发产业链和科研机构从政策法规、资金支持、产业链和尖端基础研究等各方面实现合力，推动mRNA纳米肿瘤疫苗的个性化应用研究和临床实践。

03

基于纳米技术的肿瘤探针

肿瘤的早期发现和诊断是提高患者预后的关键。随着肿瘤生物学的发展，肿瘤分子分型对肿瘤诊断和治疗发挥着愈加重要的作用。尽管在磁共振成像探针、荧光成像探针、微环境响应治疗探针以及治疗可视化探针等方面取得了系列进展，在细胞与动物水平上对探针材料的安全性、肿瘤成像、肿瘤治疗等性能进行了初步验证，探针在癌症的有效诊断和治疗方面具有广阔的应用前景。然而，实现探针材料由基础研究向临床转化仍然面临诸多的问题和挑战，例如阐明和验证探针材料在体长期毒性、不同动物模型中生物分布特征、药物代谢以及体内清除途径。此外，合理设计具有靶向药物递送功能、多模态成像引导功能以及可实现多种治疗方法联用的探针材料也可作为未来高效治疗癌症和转化应用的重要研究方向。同时，这些分子探针目前大都仍处于临床前试验阶段，仍然需要政府、科研人员付出大量的努力，推进纳米技术在肿瘤影像学诊断中的研究从基础研究向临床应用转化。

04

新肿瘤治疗策略展望

基于GOx催化葡萄糖降解诱导的肿瘤饥饿治疗与其他治疗方式，包括化疗、PDT、PTT、CDT、气体治疗、金属离子治疗、免疫治疗以及基因治疗等联合用于癌症多模式协同治疗。虽然GOx用于癌症治疗取得了长足的进展，但在临床转化方面仍然面临严峻的挑战。在已报道的研究工作中，纳米药物的注射剂量太高，有的报道高达70 mg kg–1。因此需要对GOx-诱导的癌细胞死亡机制进行深入探究，并以此作为依据降低纳米药物的剂量，以降低药物在体内蓄积存在的潜在风险。目前，对GOx纳米药物生物安全性评价主要基于短期治疗小鼠的血液生化分析及器官组织切片观察，GOx纳米药物的体内长期毒性需要进一步的评价。另外，GOx作为一种蛋白，其本身具有稳定性差、半衰期短等缺陷，因此需要充分利用肿瘤微环境的特点，开发更多生物相容且可生物降解的载体材料例如磷酸钙、碳酸钙、水凝胶等，用于克服GOx的缺陷并实现更为安全有效的治疗。尽管基于GOx的癌症治疗还存在许多亟待解决的问题，但是随着材料技术、纳米医学和生物工程领域的发展，基于GOx的治疗策略有望取得更多激动人心的成果，为人们战胜癌症带来新的希望。

肿瘤特异性递送是基于GOx的以及其他肿瘤治疗方法的前提，基于纳米递药系统在肿瘤特异性药物递送和激活方面具有独特的优势。刺激响应性递药是实现肿瘤特异性递送的重要策略。尽管取得了一些进展，但刺激响应性纳米药物的临床转化仍然遇到了一些困难和障碍，具体包括：（1）动物肿瘤模型与患者肿瘤之间的差异，因为患者肿瘤具有异质性且更加复杂；（2）应解决纳米药物的毒性、生物安全性和生物降解性； （3）体内具有稳定刺激响应功能的纳米药物；（4）刺激敏感纳米药物的肿瘤蓄积和治疗效果需通过临床试验证明；（5）应明确影响体内刺激响应特性的因素；（6）研究正确的剂量和给药方式，如静脉注射、腹膜内注射。因此，未来的工作重点是这些纳米药物的临床转化，并根据临床试验的病变情况优化制剂。然而，肿瘤微环境（肿瘤相关内皮细胞，肿瘤相关成纤维细胞，肿瘤基质屏障，肿瘤淋巴管等）限制了纳米递药系统和免疫细胞在瘤体的高效蓄积，导致纳米药物难以发挥抗肿瘤效果。因此，重塑屏蔽相关细胞，突破基质屏障，限制肿瘤淋巴管等是提高纳米药物和免疫细胞在肿瘤组织渗透和滞留的关键，也是一项重大挑战。深入研究肿瘤微环境的这些屏蔽机制并有针对性地设计新型纳米材料是有希望的努力方向。例如利用纳米载体将免疫调节剂递送到肿瘤组织，调节免疫系统与肿瘤细胞之间的作用以改善免疫抑制微环境，增强抗肿瘤免疫治疗是未来抗肿瘤治疗的趋势之一。

【主编】

李亚平   中国科学院上海药物研究所

【副主编】

崔大祥   上海交通大学

戴志飞   北京大学

申有青   浙江大学

常   津   天津大学

吴爱国   中国科学院宁波材料技术与工程研究所

唐   波   山东师范大学

张鹏程   上海科技大学

【编委】（按姓氏拼音排序）

程   强   北京大学

丁建勋   中国科学院长春应用化学研究所

侯   琳   郑州大学

黄   鹏   深圳大学

李   娟   中国科学院宁波材料技术与工程研究所

米   鹏   四川大学

宋   杰   中国科学院杭州医学研究所

王当歌   上海交通大学