中国抗癌协会

1.概述

手术是实体恶性肿瘤治疗的主要手段，但如何控制肿瘤术后复发和转移仍然是极为棘手的问题。围手术期的操作，包括麻醉、手术应激、输血等都很可能会影响肿瘤细胞的增殖和侵袭能力，降低患者术后抗肿瘤免疫功能，进而影响肿瘤的转移和复发。既往研究表明，不同的麻醉药物和方法对于恶性肿瘤患者的免疫功能、肿瘤复发和转移有着不同的影响。近年来麻醉与镇痛对于肿瘤术后转移和复发的研究有了新的进展。本文就近年肿瘤麻醉与镇痛最新进展做一概览。
区域麻醉与全身麻醉对肿瘤患者预后的影响

在肿瘤相关手术的麻醉中，包括椎管内麻醉、躯干神经阻滞技术和周围神经阻滞在内的区域麻醉被认为可以减少手术应激反应、减轻术后疼痛和免疫抑制，由于疼痛控制的改善而使挥发性麻醉药和阿片类药物的使用得以减少从而保持了免疫系统清除残余癌细胞的能力，削弱围手术期相关的促肿瘤通路，改善肿瘤长期预后。刚刚发表在BMC Anesthesiology杂志上的一项评估区域麻醉和全身麻醉对非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）复发和长期预后影响的研究，对PubMed、Embase、Web of Science等数据库进行了广泛的文献检索，研究结果表明区域麻醉（尤其是腰麻）可有效降低 NMIBC 经尿道切除术后的复发率[1]。

然而最近的试验结果却未能证明其益处。近年发表在Anesthesiology杂志上一项丹麦回顾性队列研究[2]，利用丹麦结直肠癌数据库和丹麦麻醉数据库，选择2004年至2018年间结直肠癌手术且术后无残留肿瘤组织的11618名患者，比较术前置入硬膜外导管与无硬膜外镇痛结直肠癌患者的术后复发率，结果发现在结直肠癌手术中，硬膜外镇痛与癌症复发率无统计学显著相关性。

一篇发表在Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology期刊上的关于手术前局部麻醉对早期乳腺癌生存率的影响的一项开放标签、多中心随机试验，有1583名患者纳入了本次分析，结果表明乳腺癌手术前瘤体周围注射利多卡因可显著提高无病生存期（DFS）和总生存期（OS）[3]。

区域麻醉对抑制癌症复发的大多数证据都是以实验或回顾性研究的形式出现的，因此没有足够的高质量研究来指导临床实践。并且在2023年2月，一篇发表在World Journal of Surgical Oncology杂志上的review提到，在围手术期使用任何形式区域麻醉的RCT都没有重要证据支持区域麻醉在提高肿瘤手术后长期生存率方面的作用[4]。因此区域麻醉对肿瘤患者预后影响仍然需要深入而广泛地研究。

 如今，在越来越多的手术中，选择2种或多种麻醉方式联合，达到一加一大于二的效果。2023年发表的一篇关于超声引导下胸椎旁神经阻滞联合丙泊酚全麻对肺癌手术及术后急慢性疼痛的随机对照研究表明超声引导下胸椎旁神经阻滞联合丙泊酚全麻可有效降低肺癌手术患者术后疼痛程度，不仅有利于手术过程中血流动力学稳定，减少术中麻醉药物用量和降低术后疼痛发生率，更有利于肺癌患者的术后康复[5]。除此之外，另一篇同年发表的关于胸椎旁神经阻滞联合全身麻醉对胸腔镜食管癌根治术患者的作用效果的文章同样表明相较于单纯全身麻醉，胸椎旁神经阻滞联合全身麻醉可进一步减轻胸腔镜食管癌根治术患者术后疼痛，提高其苏醒质量，同时减少麻醉药物用量，缩短PACU停留时间和住院时间，有利于术后康复[6]。

02

静脉与吸入麻醉药物对肿瘤患者预后影响

近年来，人们提出了麻醉药物会增加癌症复发风险的假说。吸入麻醉或TIVA的使用已经在不同的人群中以死亡率和复发作为结局进行了研究。一些研究报道了使用吸入麻醉与乳腺癌、结肠癌和食管癌术后复发率增加有关。相反，大量的肿瘤手术研究并没有发现这种联系。

Rune P. Hasselager et al学者在British Journal of Anaesthesia杂志上发表了一篇《Inhalation or total intravenous anaesthesia and recurrence after colorectal cancer surgery: a propensity score matched Danish registry-based study》的回顾性研究，系统地评估了吸入麻醉和全凭静脉麻醉与结直肠肿瘤患者术后肿瘤复发之间的关系。结果显示，在结直肠癌手术中使用吸入麻醉与癌症复发之间存在关联。吸入麻醉与无病生存之间的相关性没有那么明显，没有统计学意义。另外，Chung-Sik Oh等人在Anesthesiology杂志上发表的一篇关于在结直肠癌手术中，基于丙泊酚的麻醉是否比基于挥发性麻醉对免疫细胞的有害影响更小的随机对照研究的文章表明在减轻结直肠癌手术中包括自然杀伤细胞和T淋巴细胞在内的免疫细胞的抑制方面，基于丙泊酚的麻醉并不优于基于sevoflurane的麻醉[7]。

丙泊酚是一种广泛使用在肿瘤摘除手术中的静脉麻醉药，具有诱导平稳、麻醉恢复快的特点。丙泊酚除了具有多种麻醉优势外，还具有多种非麻醉作用，其中包括抗肿瘤作用。既往研究表明丙泊酚可通过直接或间接的方式影响潜在的恶性肿瘤。一方面，丙泊酚直接影响关键的RNAs和信号通路，对肿瘤的发展有影响。另一方面，丙泊酚调节人体免疫功能，影响免疫抑制的程度。

然而一篇发表在Annals of Surgery上的基于丙泊酚的全静脉麻醉与吸入麻醉对癌症手术后长期生存的研究表明癌症手术中使用的麻醉类型与总体、1年和5年生存率之间没有关联[8]。并且有研究人员以结肠癌细胞为主要研究对象，通过对小鼠尾静脉注射结肠癌细胞的同时注射丙泊酚进行建模，模拟临床围术期中丙泊酚与血管内循环肿瘤细胞接触的过程。实验结果表明，丙泊酚可能通过调节GABAaR/TRIM21/Src信号通路促进肿瘤细胞在肺部的转移。该发现对于麻醉学、肿瘤学和外科学等领域均具有非常重要的临床意义。因此，麻醉医师对“丙泊酚麻醉来改善肿瘤的预后”也应该更加谨慎。

03

新辅助化疗对麻醉药物的影响

新辅助化疗的应用提高了肿瘤手术的治愈率、减少了术后转移和复发、促进了功能性手术等的发展。同时，它的应用势必增加了围术期与麻醉药的相互作用及影响。吸入麻醉药、静脉麻醉药以及神经肌肉阻滞剂是全麻患者常用的药物。新辅助化疗可影响了七氟醚的效能，提高患者对吸入麻醉药的敏感性，降低七氟醚的MAC-BAR。吸入麻醉药对乙酰胆碱受体、甘氨酸耦联氯离子通道的活性、GABA受体以及谷氨酸受体等递质门控离子通道的作用可能是其产生全麻作用的主要机制。研究发现，异丙酚通过抑制细胞间隙连接的细胞间通讯，降低了顺铂的细胞毒性，而单独使用氯胺酮已被证明在治疗癌症方面极具优势，而且已知氯胺酮对许多不同形式的癌症都有抑制作用。一项关于胃癌的研究发现，氯胺酮可通过细胞凋亡和PI3K/Akt/mTOR通路的衰减抑制胃癌的进展，另一项研究发现，胰腺癌细胞表达一种NMDA受体，当暴露于氯胺酮时，人胰腺癌细胞的增殖和凋亡率下降，坏死率上升，在肺腺癌中，NK细胞活化标记CD69被下调。氯胺酮通过上调CD69诱导肺腺癌细胞凋亡[9]。化疗药物还可引起肌松抵抗，延长肌松药作用时间，可能与改变细胞内钙离子浓度和新辅助化疗后肌纤维的破坏有关。

04

阿片类药物与肿瘤复发转移

既往多数研究表明阿片类药物可促进癌细胞增殖（如迁移、侵袭和血管生成），而对肿瘤患者预后产生负面影响。阿片类药物是治疗中度至重度疼痛的最有效药物之一。尽管在慢性疼痛管理中的临床应用无可争议，但由于需要关注的不良副作用，阿片类药物的长期使用越来越受到质疑。吗啡等阿片类药物主要通过µ-阿片受体介导临床相关效应，超越了其作为镇痛剂的经典作用，造成潜在的致命副作用，如耐受性、依赖性和成瘾[10]。然而，这些研究都不能证实减少围术期阿片类药物的使用的合理性，因为术后疼痛带来负面影响可能对患者更为不利。传统的阿片类药物，如吗啡，可能会抑制抗肿瘤免疫力，诱导肿瘤的血管生长，促进癌细胞的增殖、入侵和迁移，有研究发现，Dezocine是一种具有特定药理机制的新型阿片类药物，已被证明可以调节肿瘤的五个临床和生物特征，因此有人提出Dezocine可能是癌症患者麻醉和镇痛的最佳阿片类药物选择[11]。

【主编】

缪长虹   复旦大学附属中山医院

王国年   哈尔滨医科大学附属第四医院

潘灵辉   广西医科大学附属肿瘤医院

【副主编】

孙   莉   中国医学科学院肿瘤医院深圳医院

李天佐   首都医科大学附属北京世纪坛医院

郑   晖   中国医学科学院肿瘤医院

韩   非   哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

卢锡华   河南省肿瘤医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

仓   静   复旦大学附属中山医院  

曹铭辉   中山大学孙逸仙纪念医院

曹汉忠   江苏省南通市肿瘤医院

陈兰仁   安徽省肿瘤医院

顾连兵   江苏省肿瘤医院

贾慧群   河北省肿瘤医院

贾   珍   青海大学附属肿瘤医院

李   军   温州医科大学附属第二医院

刘红亮   重庆市肿瘤医院

戚思华   哈尔滨医科大学附属第四医院

谭宏宇   北京大学肿瘤医院

田首元   山西医科大学第一医院

王忠慧   云南省肿瘤医院

翁梅琳   复旦大学附属中山医院

杨金凤   湖南省肿瘤医院

尹毅青   天津医科大学肿瘤医院

曾维安   广州中山大学附属肿瘤中心

张   军   复旦大学附属肿瘤医院

张宗泽   武汉大学中南医院

邹小华   贵州医科大学附属医院

周   荻   复旦大学附属中山医院

参考文献（References）

[1] Wang Y, Song Y, Qin C, et al. Effect of regional versus general anesthesia on recurrence of non-muscle invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis of eight retrospective cohort studies[J]. BMC anesthesiology, 2023, 23(1): 201.

[2] Hasselager R P, Hallas J, Gögenur I. Epidural Analgesia and Recurrence after Colorectal Cancer Surgery: A Danish Retrospective Registry-based Cohort Study[J]. Anesthesiology, 2022, 136(3): 459–471.

[3] Badwe R A, Parmar V, Nair N, et al. Effect of Peritumoral Infiltration of Local Anesthetic Before Surgery on Survival in Early Breast Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2023, 41(18): 3318–3328.

[4] Li T, Meng X, Wang D, et al. Regional anesthesia did not improve postoperative long-term survival of tumor patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. World Journal of Surgical Oncology, 2023, 21(1): 68.

[5] 戴长宗, 易治国, 邓建冬. 超声引导下胸椎旁神经阻滞联合丙泊酚全麻对肺癌手术及术后急慢性疼痛的临床观察[J]. 中国医学物理学杂志, 2023, 40(5): 637–641.

[6] 司辉锋, 李鑫, 马改改, 等. 胸椎旁神经阻滞联合全身麻醉对胸腔镜食管癌根治术患者的作用效果[J]. 河南医学研究, 2023, 32(15): 2770–2773.

[7] Oh C-S, Park H-J, Piao L, et al. Expression Profiles of Immune Cells after Propofol or Sevoflurane Anesthesia for Colorectal Cancer Surgery: A Prospective Double-blind Randomized Trial[J]. Anesthesiology, 2022, 136(3): 448–458.

[8] Yoon S, Jung S-Y, Kim M-S, et al. Impact of Propofol-based Total Intravenous Anesthesia Versus Inhalation Anesthesia on Long-term Survival after Cancer Surgery in a Nationwide Cohort[J]. Annals of Surgery, 2022.

[9] Watson J, Ninh M K, Ashford S, et al. Anesthesia Medications and Interaction with Chemotherapeutic Agents[J]. Oncology and Therapy, 2021, 9(1): 121–138.

[10] Bhoir S, Uhelski M, Guerra-Londono J J, et al. The Role of Opioid Receptors in Cancer[J]. Advanced Biology, 2023, 7(7): e2300102.

[11] Hu X, Luo B, Qiu L, et al. Dezocine Has the Potential to Regulate the Clinical and Biological Features of Tumors[J]. Drug Design, Development and Therapy, 2022, 16: 1121–1129.