中国抗癌协会

1.概述

近距离放射治疗在肿瘤治疗中占有重要地位，随着影像技术、人工智能技术的快速发展，近距离放疗技术以及临床应用也发生了巨大变化。我们国家CT图像引导的三维近距离放疗已经得到普遍应用，多个单位开展了以MRI定位为基础的宫颈癌近距离放疗，以深度学习为基础的人工智能在靶区自动勾画、自适应放疗计划设计及流程管理中发挥了重要作用，3D打印制作的施源器辅助定位模板成为近距离放疗剂量分布优化的基础。前瞻性、国际化、多中心临床研究（EMBRACE-I）结果显示MRI定位为基础的局部晚期宫颈癌近距离放疗获得了高的局部控制率、低的严重不良反应发生率。未来，充分利用单次高剂量以及剂量快速跌落的优势、融合先进影像及计算机技术，继续探索在肿瘤综合治疗时代近距离放疗在靶区定义、放疗计划、流程管理中出现的新问题，为肿瘤患者带来生存及生活质量的获益。

2.我国近距离放射治疗的研究进展

2.1

 本学科研究新进展

1898年放射性元素镭的问世为肿瘤近距离放疗奠定了基础，1945年放射性粒子研制成功，近距离放疗进入了后装遥控时代，上世纪90年代MRI在临床应用开启了图像引导的近距离放疗。图像引导的近距离放疗提高了宫颈癌的局控率、降低了并发症发生率。近几年来，国内近距离放疗的发展主要在以下几个方面。

开展CT、MRI定位为基础的近距离放疗技术。有多个单位在近距离放疗过程中使用了MRI定位，可以清楚显示病灶位置，精准勾画可见靶体积及高危、中危临床靶体积。尤其在外照射后残留肿瘤体积大、形态不规则时，MRI定位指导下的施源器位置放置更加精准，剂量分布更加优化。

无痛近距离放疗的实施，多家医院将麻醉的实施和护理作为近距离放疗过程中的基本环节。在近距离放疗过程中增加麻醉的实施，不仅减轻施源器放置过程中患者的痛苦，同时，麻醉状态下更有利于施源器位置的精准放置及固定[1]。

在头颈部肿瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、直肠癌中开展近距离放疗。在国内，妇科肿瘤（例如宫颈癌）的近距离放疗是被广泛接受和应用的，是根治性放化疗中不可缺少的治疗手段。近年来，在其它部位的肿瘤中，近距离放疗的应用也带来了很好的远期结果。在局部晚期周边型非小细胞肺癌的治疗中，近距离放疗照射原发灶，针对淋巴结转移进行外照射，5年的总生存率达到45%，局部控制率为80%。没有大于2级的晚期毒性发生[2]。

锎中子具有更高的相对生物学效应，探索锎中子近距离放疗在宫颈癌、直肠癌治疗中的应用具有重要意义。在早期T1N0、低位直肠癌治疗中，根治性锎中子近距离放疗取得了97%的局控率，大于2级的晚期并发症发生率为15.6%[3]。

利用深度学习方法建立模型，预测近距离放疗计划的剂量分布是人工智能在近距离放疗领域应用的重要方面，利用250例近距离放疗计划，根据施源器内驻留点的位置及驻留时间预测近距离放疗计划的剂量分布结果，HR-CTV的D90、危及器官的D2cc有很好的一致性。还有研究利用深度卷积神经网络剂量引擎，探索头颈粒子植入近距离治疗自动计划，该方法可以在2.5±1.5分钟内自动获得计划。生成的计划被认为是临床可接受的，剂量分布与临床计划相当[4]。

2.2

国内相关重大计划和研究项目

近距离放疗的研究及重大计划将围绕新的放疗设备研发、放疗计划软件更新、人工智能辅助下的近距离放疗应用进行。

继续进行放射性肠炎、肺炎的动物模型构建以及机制研究，为降低放疗毒性、提高患者生活质量奠定基础。

2.3

国内重要研究平台与研究团队

目前，我国参与近距离放疗的平台和团队主要有北京协和医院、北京大学第三医院、中山大学肿瘤医院、空军军医大学西京医院、吉林大学中日联谊医院等。北京协和医院在近距离放疗的靶区自动化勾画、放疗流程质控方面进行了大量的研究，部分研究成果已经转化到临床应用。北京大学第三医院针对放疗后复发肿瘤患者的近距离放疗做了大量工作，并制定了相应的专家共识。中山大学肿瘤医院以及空军军医大学西京医院在全国率先开展宫颈癌图像引导近距离放疗，为推广应用三维近距离放疗概念及技术起到引领作用，提高患者局控率及生活质量。吉林大学中日联谊医院参加国际EMBRACE研究，在多个部位肿瘤治疗中，都整合了近距离放疗，取得了良好的效果。

3. 国内外研究进展比较

3.1

国际近距离放疗发展现状

  3.1.1 国际近距离放疗发展现状

近距离治疗在宫颈癌中应用历史已近百年，已有文献证实缺乏近距离放射治疗会显著降低宫颈癌放疗疗效，特别是图像引导自适应近距离放疗，和2DBT相比，图像引导近距离放疗的3年DFS及局控率分别提升12%和6%（67% vs 79%，86% vs 92%），且具有显著性差异[5]。接受IGABT的患者，5年OS为75%。关于晚期副反应，2023年发表在红皮杂志的EMBRACE-I研究晚期副反应结果显示，大于等于3级GI、GU、阴道和瘘管事件的5年预计发生率分别为8.5%（95%CI：6.9-10.6%）、6.8%（95%CI：5.4-8.6%）、5.7%（95%CI：4.3-7.6%）和3.2%（95%CI：2.2-4.5%），这些不良反应大部分均发生在随访的前3年内[6]。

三维图像引导近距离治疗技术包括腔内近距离治疗（ICBT），组织间插植近距离治疗（ISBT）以及联合方式。IC+IS或ISBT较单独IC有更佳的剂量分布，但对于ISBT选择依据仍需进一步细化统一。Takenaka T等人3通过回顾性分析宫颈癌患者的治疗情况，提出肿瘤初始体积是ICBT和IC+IS的重要预测指标，如肿瘤初始体积> 150 cm3，建议采用ISBT或至少采取IC+IS方式[7]。

在AI与BT应用方面，M. Sadeghi等人5通过提取患者近距离治疗参数（包括源相关参数，剂量学因素和临床特征），利用四种不同的机器学习方法，对这些参数进行单独或联合的建模，预测LACC的近距离放疗反应[8]。Simões R等人6在宫颈癌近距离放疗靶区勾画进行了探索，研究者利用nnU-Net软件，对基于深度学习的MRI引导下阴道腔内后装放疗中靶区勾画的精确性展开研究，结果提示机器自动勾画靶区与手动勾画差异并不显著[9]。这提示了机器学习替代人工勾画靶区的可能性。 

免疫与肿瘤治疗的关系是近年研究热点，Pujol M等人7对19例接受HDR-BT或PDR-BT治疗的患者的免疫表型进行研究，通过对比放化疗前，后装前以及后装后2-4周的外周血免疫表型变化情况，发现BT的最佳靶点是NK细胞。HDR-BT治疗组患者CD56-CD16+NK细胞的数量高、细胞毒能力更强，CD4+CD25+Foxp3+CD45RA+调节性T细胞（Tregs）的百分比出现下降。这一发现将有助于在宫颈癌中开发更有效的免疫治疗组合方式[10]。

  3.1.2 国际近距离治疗物理、技术、质控方面的进展

近距离放疗在宫颈癌、前列腺癌、乳腺癌等肿瘤中具有重要作用，放疗计划的质量及剂量的准确实施是精准治疗的保证。

图像引导自适应近距离放射治疗（IGABT）是宫颈癌治疗的一种重要方式，利用机器学习模型来协助质量保证（QA）过程，对超出设定阈值（异常值）的计划进行重新设计及优化。对重新计划的分析表明，所有危及器官的D2cc改善了0.62Gy。

Kobayashi等人利用了近距离治疗中的平方反比定律，将透明质酸盐凝胶注射到直肠-阴道间隙和膀胱-子宫间隙，采用物理方法将危及器官推开远离近距离治疗的施源器[11]。

前列腺近距离放射治疗中的尿道剂量与泌尿生殖系统毒性的发生率和严重程度有关。Meftahi等人提出了一种基于方向调制近距离放射治疗设计概念，来便于实现尿道保护的方案[12]。

近年来对于紧凑型多探头闪烁体探测器、实时位置跟踪信息的闪烁剂量计、高速摄像机系统进行了大量的研究，发现在精确放射源驻留点位置、分析近距离放射源运动方面具有重要作用，Eckroate等人使用CAD软件设计了妇科仿真插植模体，用于剂量验证[13]。

3.2

国际重大研究计划和重大研究项目

EMBRACE研究是国际多个国家进行的前瞻性、III期临床研究，主要针对局部晚期宫颈癌根治性放疗中图像引导近距离放疗的研究。2008年6月至2015年12月，EMBRACE-I研究入组1416病人，5年的局控率92%，泌尿道、胃肠道的严重并发症发生率为6.8%、8.5%[14]。

正在进行的EMBRACE-II研究要求使用最先进的内、外照射技术以及最优化的同期化疗方案，观察现代治疗技术下，局部晚期宫颈癌的局部控制率、淋巴结控制率、远处转移率、总生存率。外照射技术要求使用调强放疗技术，给予淋巴结以同期增量，同时更好地保护靶区周围的正常组织，近距离放疗要求使用MRI图像引导的近距离放疗技术，提高靶区勾画的准确定性。

3.3

我国研究现存优势与不足

  3.3.1 存在的优势

图像引导近距离放疗已经得到广泛应用，尤其是近距离放疗在局部晚期宫颈癌的治疗中发挥重要作用，有国际研究显示中国宫颈癌治疗的5年生存率已经超越某些发达国家。

 人工智能、图像整合等先进技术在我国快速发展、应用，目前近距离放疗靶区勾画、计划设计及优化、质量控制等环节，在人工智能辅助下提高了工作质量及工作效率。

  3.3.2 存在的不足

尽管我们国家癌症患者的数量高，应用近距离放疗的机会更多，但是，我们没有自主设计的III期、前瞻性临床研究成果。

在新设备、器械研发上还需要更加努力，急需研发出适合我们国家患者特点的检查及治疗设备。

【主编】

曹新平   中山大学附属肿瘤医院

【副主编】

魏丽春   空军军医大学西京医院

盛修贵   中科院肿瘤医院深圳医院

张福泉   北京协和医院

雷   新   陆军军医大学大坪医院

孙志华   江苏省肿瘤医院

楼寒梅   浙江省肿瘤医院

程淑霞   河南省肿瘤医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

张   莹   空军军医大学西京医院放疗科

赵红福   吉林大学中日联谊医院放疗科

李晓玲   黑龙江北大荒集团总医院

张明川   河南省肿瘤医院

陈   杰   天津医科大学肿瘤医院

钟   薇   新疆医科大学附属肿瘤医院

叶奕菁   中山市人民医院

程光惠   吉林大学中日联谊医院

郭英华   潍坊市人民医院

王春刚   上海市第一人民医院

张云艳   黑龙江省肿瘤医院

程   艳   郑州大学第一附属医院

参考文献（References）

1.Song S, Han D, Zhang N, et al. The MRI-guided two adaptive brachytherapy fractions versus one adaptive brachytherapy fraction in one application for the cervical cancer: a retrospective study. Radiat Oncol. 2023 Mar 6;18(1):46.

2.Xiang L, Ren PR, Li HX, et al. Effect of 3-Dimensional Interstitial High-Dose-Rate Brachytherapy With Regional Metastatic Lymph Node Intensity-Modulated Radiation Therapy in Locally Advanced Peripheral Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Follow-up of a Phase 2 Clinical Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2023 Feb 1;115(2):347-355

3.Xiong Y, Shan J, Liu J, et al. Californium-252 neutron intracavity brachytherapy alone for T1N0 low-lying rectal adenocarcinoma: A definitive anal sphincter-preserving radiotherapy. Sci Rep. 2017 Jan 17; 7: 40619.

4.Xiao Z, Xiong T, Geng L, et al. Automatic planning for head and neck seed implant brachytherapy based on deep convolutional neural network dose engine. Med Phys. 2024; 51(2):1460-1473.

5.Hande V, Chopra S, Kalra B, et al. Point-A vs. volume-based brachytherapy for the treatment of cervix cancer: A meta-analysis. Radiother Oncol. 2022; 170: 70-78. 

6.Vittrup AS, Kirchheiner K, Pötter R, et al. Overall Severe Morbidity After Chemo-Radiation Therapy and Magnetic Resonance Imaging-Guided Adaptive Brachytherapy in Locally Advanced Cervical Cancer: Results From the EMBRACE-I Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2023;116(4):807-824. 

7.Liu B, Wu Y, Sun L, et al. Dosimetry and plan parameters study of three-dimensional-printed template-based intra-cavitary/ interstitial interpolation technology using computed tomography-guided high-dose-rate brachytherapy in locally advanced cervical cancer. J Contemp Brachytherapy. 2023;15(5):325-333. 

8.Abdalvand N, Sadeghi M, Mahdavi SR, et al. Brachytherapy outcome modeling in cervical cancer patients: A predictive machine learning study on patient-specific clinical, physical and dosimetric parameters. Brachytherapy. 2022;21(6):769-782. 

9.Rodríguez Outeiral R, González PJ, Schaake EE, van der Heide UA, Simões R. Deep learning for segmentation of the cervical cancer gross tumor volume on magnetic resonance imaging for brachytherapy. Radiat Oncol. 2023;18(1):91. 

10.Linares I, Berenguer Frances MÁ, Cañas R, et al. Brachytherapy for targeting the immune system in cervical cancer patients. BMC Immunol. 2023;24(1). D

11.Kobayashi R, Murakami N, Chiba T, et al. Effect of Hyaluronate Acid Injection on Dose-Volume Parameters in Brachytherapy for Cervical Cancer. Adv Radiat Oncol 2022; 7: 100918.

12.Meftahi M, Qiu RLJ, Patel P, et al. A novel direction modulated brachytherapy technique for urethra sparing in high-dose-rate brachytherapy of prostate cancer. Radiotherapy and Oncology 2023; 186: 109801.

13.Eckroate B, Ayala-Peacock D, Venkataraman R, et al. A novel multi-modality imaging phantom for validating interstitial needle guidance for high dose rate gynecological brachytherapy. J Appl Clin Med Phys 2023; 24: e14075.

14.Schmid MP, Lindegaard JC, Mahantshetty U, et al. Risk Factors for Local Failure Following Chemoradiation and Magnetic Resonance Image-Guided Brachytherapy in Locally Advanced Cervical Cancer: Results From the EMBRACE-I Study. J Clin Oncol. 2023 Apr 1;41(10):1933-1942.