中国抗癌协会

2023年度肿瘤支持治疗研究进展

01

粪便菌群早期预测直肠癌患者新辅助放化疗疗效及毒性

肠道菌群调控肿瘤细胞增殖、凋亡及自噬等通路，参与局部及全身免疫调节，复旦大学肿瘤医院章真教授团队采用16S rRNA测序技术，利用患者基线粪便样本中的细菌丰度信息，成功构建了一个性能良好的疗效预测模型，发现产丁酸细菌明显富集在肿瘤退缩良好的优效组中，而肠癌相关的梭杆菌属Fusobacterium明显富集在肿瘤退缩不良的劣效组中，特异度和阳性预测值均达80%以上。韩国学者Lee H I等在2023年ESTRO大会报道该团队利用直肠癌放化疗前后肿瘤组织及正常组织进行全外显子测序，发现放化疗显著改变了肠道菌群的多样性及其组成，尤其是在疗效差的患者中更为显著；同样也发现产丁酸类细菌在疗效好的患者中更为富集，条件致病菌在疗效差的患者中分布更多[1]。

北京大学肿瘤医院詹启敏院士团队与放疗科王维虎教授团队从宿主-菌群相互作用角度，揭示了肠道微生物普通拟杆菌介导的核苷酸合成能通过促进受损DNA的修复、降低局部晚期直肠癌新辅助放化疗的疗效，同样提示在肿瘤治疗过程中研究肿瘤细胞和肠道微生物交互作用的重要性[2]。

肠道菌群与直肠癌放化疗不良反应也密切相关。在复旦大学肿瘤医院章真教授团队的研究中，黏膜屏障功能相关细菌Akkermansia muciniphila和产丁酸菌Coprococcus eutactus均与较轻的消化道毒性和较轻的血液学毒性相关，并成功构建了两组模型分别用于消化道毒性和血液学毒性的早期预测，其中用于预测CTCAE 2度及以上血液学毒性的模型性能更加稳定，相关成果于第63届ASTRO大会上汇报[3]。越来越多的证据表明，肠道菌群作为肠道微生态与肠道黏膜屏障的重要构成，与放射损伤，尤其是腹盆腔放疗导致的放射性肠炎的发生、发展及干预密切相关[4]。

02

长效G-CSF对化疗导致的中性粒细胞减少的研究进展

化疗导致的中性粒细胞减少（chemotherapy induced neutropenia，CIN）是最常见的化疗相关不良反应。既往指南对于使用中高危化疗方案的患者，多预防性使用短效G-CSF来减少CIN的发生[5]。而长效G-CSF在多个瘤种使用的安全性和有效性仍然缺乏。对此，我国学者在2021年将长效G-CSF的应用扩充到了淋巴瘤[6,7]，小细胞肺癌[8]，宫颈癌[9]以及其他非髓系恶性肿瘤[10]，均证实了长效G-CSF在多个瘤种的疗效和安全性，且多个对照试验均证实长效G-CSF在疗效和安全性上均不劣于短效G-CSF。使得长效G-CSF的应用更为广泛，应用临床经验更为充足。此外，我国学者对产后小G-CSF的剂量问题进行了研究[8]。研究对比了接受多西他赛和环磷酰胺的乳腺癌患者，在接受半量（3 mg）和足量（6 mg）长效G-CSF在预防CIN方面的效果，结果显示，两者在4级CIN发生率（3 vs.6 mg, 39.3% vs. 34.5%, P=0.401），FN（3 vs. 6 mg, 7.3% vs. 8.3%, P=0.830）和CIN（P=0.485）的持续时间上均无显著差异。证实了半量长效G-CSF的有效性，及经济效价比。而长效G-CSF对比短效G-CSF在、注射次数及医院就诊次数更少，这一优势在疫情期间更为突出[7]。

03

免疫治疗相关不良反应

与传统的细胞毒性药或抗肿瘤血管生成等分子靶向药物不同，肿瘤免疫治疗的主要机制在于刺激机体抗肿瘤免疫或解除肿瘤细胞或肿瘤微环境所导致的免疫抑制，其中免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在多种实体瘤和血液系统肿瘤中被证实可诱导持久治疗反应，并日益充实和改变临床实践[11]。CAR-T治疗（嵌合抗原受体T细胞治疗）是将人的T细胞经过基因工程手段体外修饰改造后，回输患者体内，用于更精准、更高效地攻击肿瘤细胞；其制备过程可谓集现代制药工艺之大成，改写了肿瘤治疗模式。截至2023年底，已有多款CAR-T细胞疗法获批上市，亦有多种CAR-T细胞疗法进入关键性临床研究阶段。2024年1月，Adaptimmune更宣布TCR-T疗法 Afami-cel治疗滑膜肉瘤的上市申请获得FDA受理，揭开实体瘤免疫细胞治疗新篇章。

目前对免疫治疗相关不良反应（immune-related adverse events, irAEs）的发生机制尚未十分明确，可能与自身免疫，自身抗体、补体活化，细胞因子及趋化因子释放，遗传学和肠道微生物的改变等有关[12]。有研究报道，在化疗的基础上，联合使用ICIs增加了67%的发生心脏毒性的风险。免疫治疗的独特机制使其具有独特的不良反应谱。美国临床肿瘤学会、美国国立综合癌症网络、欧洲肿瘤内科学会等已发布irAEs管理指南并定期更新[13-15]。我国也于2019年首次发布相关指南，并于2021年和2023年两次更新，为irAEs的监测、诊断和治疗提供参考；及时准确地识别和治疗irAEs已成为ICIs管理的基本目标之一。

2022-2023年度，中国学者在irAE方面开展了广泛研究。Yang等[16]在一项回顾性研究中发现，高龄患者irAE发生率显著增加，进一步通过生物信息学分析发现髓样细胞中参与JNK级联反应的基因表达上调和含胶原细胞外基质的基因表达上调可能导致老年人irAE风险增加。Deng等[17]在一项回顾性病例对照研究中，探索了接受免疫治疗的肺癌患者发生免疫性肺炎的危险因素，发现肺气肿、间质性肺病、胸腔积液、ICI治疗期间的放疗史和免疫单药治疗等五个因素与严重免疫性肺炎相关，据此构建了风险评分模型。Guo等[18]报道，多组学的应用对免疫性肺炎早期诊断和鉴别诊断有着重要作用，靶向细胞因子疗法、免疫抑制剂等有助于治疗严重免疫性肺炎，如4级免疫性肺炎可考虑使用TNF-a抑制剂英夫利西单抗。免疫相关不良反应发生机制、风险因素和早期诊断等方面的研究有助于临床医生甄别发生irAEs的高风险患者，在治疗过程中对其加强监测。

CAR-T疗法有着独特的不同于ICIs的不良反应，主要且严重的不良事件为细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等。CRS在接受CAR-T细胞治疗患者中的发生率在37%~93%之间，发生时间在接受输注后的数小时到数日之间；重者可引致多个脏器功能受损甚至危及生命。ICANS在接受CAR-T细胞治疗患者中的发生率约40%，以语言、定向、书写和注意力等相关神经系统功能影响为表现。

CAR-T的远期不良反应包括B细胞再生障碍和血细胞减少，如贫血、血小板减少、中性粒细胞减少等。2023年11月28日，美国FDA发布对CAR-T疗法可能会引发继发性肿瘤的公告，显示FDA已收到19份在接受靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞疗法治疗后的患者中出现T细胞恶性肿瘤的报告；明确规定对所有细胞疗法制造商对上市产品进行为期15年的长期研究，以评估此类产品的长期安全性和治疗后发生继发性肿瘤的风险。

04

癌痛研究进展

约80%的癌症病人在疾病晚期时会经历癌痛[19]。单一给药方式往往不能完全满足患者的镇痛需求。准确评估癌痛患者病情，实施个体化精准镇痛是疼痛控制的关键。四川省抗癌协会肿瘤疼痛学专家委员会发布了癌痛患者自控静脉镇痛技术（PCIA）临床实践规范，专家共识提出PCIA是适合居家镇痛的方案之一。随着科技飞速发展，PCIA未来将实现远程操控，精确调整与管理，在癌痛患者管理中将具有更广阔的应用前景[20]。

癌痛通常使用阿片类药物治疗，虽然在急性疼痛的缓解上有效，但长期使用却伴随着一系列的不良反应，如便秘、呼吸抑制、耐受性和成瘾[21]。因此，开发新的治疗药物或是新的治疗方式来有效的控制癌痛，是当前亟待解决的问题。一些基础研究报道了红景天苷通过活化Nrf2/HO-1通路缓解小鼠骨癌痛[22]。淫羊藿素对小鼠骨癌痛有明显的镇痛效应，与吗啡联合用药时，不仅明显延长了停药后的镇痛效应，还能够减少高达60%的吗啡用量[23]。另外，有研究者观察到针刺“足三里”“三阴交”显著缓解小鼠癌痛及其诱发的抑郁样情绪，其机制可能与模型动物基底外侧杏仁核内神经炎症的缓解以及特定神经元的异常活动的恢复有关[24]。一些随机对照研究发现非药物干预：针刺联合阿片类止痛药物，止痛显效率更优且不良反应发生率低[25]；经颅直流电刺激可以改善癌症患者的疼痛和生活质量，减少镇痛药用量[26]。

05

肿瘤患者营养治疗现状与新进展

目前研究表明癌症患者营养不良的患病率高，住院患者中约占30%-50%[27-29]，营养不良的严重程度与癌症的分期之间存在明显的相关性[]，同时也是较短生存期的独立预测因素之一[30]。因此，营养支持治疗已然成为患者整体治疗策略制定中不可或缺的一环。抗肿瘤治疗是一个长期的过程，规范的营养治疗需从医院延伸到社区、家庭，从个体延伸到家属以及居民群体[31]。对于入院的患者，需24小时内完成NRS2002评估，48小时内完成PG-SGA评估[32]，以完善肿瘤患者营养风险的筛查和营养状态的评估。

近来机器学习的发展以及人工智能的新兴在上述方法之上对肿瘤营养的诊断与评估起到了明显的助力。有一项研究[33]利用机器学习的方法对INSCOC数据库的大量数据进行分析，结果证明了GLIM标准中体重减轻和肌肉质量减少对于诊断肿瘤患者营养不良的重要性。对于肌肉质量减少，目前研究证明[34-35]，超声以及血清CCR值可协助进一步诊断。2021年ESPEN指南表明，尽早发现患者的营养风险，有助于及时应用营养治疗，从而帮助患者维持或恢复正常的营养和功能状态，可以获得更好的抗癌治疗耐受性和更好的临床结果[36]。

有关肿瘤患者的营养治疗，每天能量摄入应为20-35 Kcal/kg，对于非卧床、年轻、体重不足和男性患者应选择较高的能量摄入，卧床不起的患者则需选择较低的能量摄入，老年肥胖女性患者，需要根据营养状况和代谢情况调整能量供应，蛋白质摄入量应为每天1.2-1.5 g/kg，非蛋白质能量可以由脂肪和碳水化合物提供，维生素和必需微量元素应每日提供，剂量与健康受试者推荐的日摄入量相似[11]。除此之外，运动也应作为肿瘤患者重要的营养治疗措施之一，其可以改善患者体能状态和减少疲劳[37-38]。

对于晚期癌症患者，在开始静脉营养之前，控制影响进食的相关症状以改善口服热量和通过肠内营养加强营养补充是必要的[39]。而对患有慢性肠功能衰竭患者，目前一些国内外的专家共识推荐采用家庭肠外营养的方式进行营养补充[40]。除去常见的营养素补充，目前的临床研究显示已有药物可治疗肿瘤恶病质，阿那莫林是一种选择性的口服胃饥饿素受体激动剂，具有增强体重、肌肉质量以及食欲的作用[41]。

炎症是疾病期间营养不良的关键驱动因素，通常伴随代谢紊乱，蛋白水解和自噬，其会进一步加重肿瘤患者的肌肉减少，与预后不良有显著的相关性[42]。CRP是重要的炎症指标之一，其与肿瘤患者营养治疗的作用密切相关。对于CRP低浓度（<10 mg/dl）和中等浓度（CRP 10-100 mg/dl）的患者，研究显示常规的营养治疗对肿瘤患者的生存具有显著改善，而高浓度的患者则未观察到该作用[43]。因此，对于炎症水平较高的癌症患者，应该使用不同量及不同类型的营养（如免疫营养等）。2021年ESPEN指南建议考虑使用糖皮质激素来增加晚期厌食症癌症患者的食欲[44]。

目前有研究表明，摄入鱼油和月见草油（EPO）对乳腺癌化疗的患者具有抗炎作用[45]，抗炎饮食可以降低乳腺癌复发风险[46]。肠内免疫营养可增强胃癌根治术后的免疫功能和肠黏膜屏障功能，减少炎症反应，降低术后并发症的发生率[47]。然而目前关于癌症患者抗炎治疗方面的前瞻性随机试验依然比较缺乏。对于体内炎症指标高的患者如何进行有效的营养支持，还需未来进一步探索。

06

放射性肺损伤的研究新进展

放射性肺损伤（Radiation-induced lung injury , RILI）是胸部放疗最常见和最严重的并发症，是胸部放疗的主要限制因素之一。在过去的一年里，许多研究人员致力于放射性肺损伤的生理发病机制、早期检测以及预测指标的研究，研究结果主要包括以下几个方面：

（1）生理发病机制：利用单细胞测序技术，构建了肺部对辐射损伤反应的交互式小鼠单细胞图谱，以此来研究不同细胞类型之间的异质性和细胞间相互作用，揭示了在RILI 的演变过程中可能涉及的具有生物学意义的相互作用[48,49]。

‌（2）早期检测：研究人员发现X射线暗场CT成像可用于小鼠模型中RILI的早期检测[50]；使用PET/CT通过靶向CXCR4可对RILI进行早期、无创检测[51]；此外针对I型胶原蛋白的分子成像探针可对RILI进行无创定量检测[52]。

‌（3）预测指标：过去一年中，研究人员发现高度通气肺的剂量指标、外周血T细胞衰老生物标志物可预测NSCLC患者的放射性肺炎（RP）[53,54]。此外，在既往接受过免疫治疗/放疗的患者中平均肺剂量（MLD） 是RP的剂量学预测因素，并且整合临床/剂量学因素和放射组学特征可以为RP提供较高的预测能力[55,56]。

07

NSCLC脑转移的风险预测新进展

脑转移是NSCLC中最常见且最严重的并发症之一，主要因为目前缺乏有效治疗手段。遭受脑转移的患者中位生存时间不足1年，他们通常面临较低的生活质量和不佳的预后[1]。因此发现NSCLC中BM的预测因素具有极其重要的临床意义。既往研究揭示了几个与NSCLC患者高脑转移发生率密切相关的因素，包括非鳞状细胞肺癌亚型，尤其是腺癌、患者年龄小于60岁、血清癌胚抗原（CEA）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平的升高、淋巴结转移（特别是纵隔区域的多个淋巴结转移）、阳性的ALK基因突变以及高肿瘤突变负荷（TMB）[57]。通过结合年龄、CEA水平和突变状态等多个变量构建的多元模型，能够有效地在NSCLC患者中识别出面临较高脑转移风险人群[58]。

在过去的一年里，仍有多个研究人员致力于探索NSCLC脑转移的风险因素，主要包括：（1）基于初始脑部MRI特征所建立的放射组学模型能够预测NSCLC患者BM的发生。进一步地，一个结合了脑部MRI与主要的肿瘤CT特征的融合模型，展现了对BM发生更为有效的预测能力[59]。（2）在非小细胞肺癌（NSCLC）组织中，相比于邻近的非肿瘤组织，胆囊收缩素受体（CCKAR）的表达水平显著上调。该研究揭示了CCKAR的高表达与脑转移（BM）之间存在显著的相关性，指出CCKAR是NSCLC患者发展为脑转移的一个潜在高风险因素[60]。（3）在一项回顾性研究中，对61例进行了手术切除的原发性非小细胞肺癌（NSCLC）伴脑转移（BM）患者的原发性NSCLC组织及其匹配的脑转移组织样本进行了全面的基因组分析。该研究采用二代测序技术，针对416个与癌症相关的基因进行了深入分析。分析结果揭示，与原发性NSCLC相比，脑转移组织展现出更高的基因组不稳定性。此外，研究数据表明磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路激活与NSCLC患者脑转移风险增加之间的显著相关[61]。（4）在分子机制方面，2023年最新一项研究发现NDR2激酶在NSCLC中在缺氧时过度活跃，并促进BM的发生[62]。这些发现为理解NSCLC脑转移提供了新的视角，并为开发新的靶向治疗策略提供理论基础。

【主编】

袁响林    华中科技大学同济医学院附属同济医院

【副主编】

张   俊    上海交通大学医学院附属瑞金医院

张小田    北京大学肿瘤医院

熊建萍    南昌大学第一附属医院

王风华    中山大学附属肿瘤医院

章 真    复旦大学肿瘤医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

邓   军    南昌大学第一附属医院

谷   雨    复旦大学附属肿瘤医院

关文龙    中山大学肿瘤防治中心

李   龙    华中科技大学同济医学院附属同济医院

宁   涛    天津医科大学肿瘤医院

夏   曙    华中科技大学同济医学院附属同济医院

余   昕    南昌大学第一附属医院

朱博韬    北京大学肿瘤医院

赵丽琴    上海交通大学医学院附属瑞金医院

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