中国抗癌协会

1、概述

淋巴瘤是起源于淋巴结和淋巴组织的免疫系统恶性肿瘤，其发病率逐年上升，严重威胁着人们的健康。淋巴瘤病理类型复杂，异质性强，治疗策略和预后各不相同。根据去年发布的《WHO淋巴造血系统肿瘤分类第五版》和《成熟淋巴瘤国际共识》，淋巴瘤分类名称进一步规范、分类标准更加符合疾病类型的临床、病理学和分子生物学特点。淋巴瘤对药物治疗敏感，在细胞毒性药物治疗的基础上，近年来随着小分子靶向药物（例如PI3K抑制剂、BTK抑制剂、核输出蛋白抑制剂、BCL2抑制剂等）、新靶点单抗药物（如CCR4单抗）、抗体偶联药物（如CD79b、CD30抗体偶联MMAE）、双特异性抗体（如CD3-CD20双抗）和细胞治疗（CAR-T和CAR-NK）的进展，淋巴瘤患者的预后持续改善。本文主要就2023年度淋巴瘤的不同病理类型诊疗研究进展与未来发展进行总结和展望。
2、淋巴瘤研究进展

2.1

霍奇金淋巴瘤

2023年HL的治疗研究主要聚焦于免疫及靶向治疗。维布妥昔单抗（BV）与PD-1抑制剂正在改变早期HL治疗的格局。NIVAHL试验显示，联合或序贯使用纳武利尤单抗（Nivo）与AVD方案的三年总生存（OS）率达100%，无进展生存（PFS）分别为100%与98%。BREACH研究证实，BV+AVD方案提高了早期预后不良HL患者两疗程后的PET/CT阴性率。SGN35-027 Part C的II期研究表明，AN+AD(BV+Nivo+多柔比星+达卡巴嗪)方案在早期非肿块型cHL中疗效显著，毒性低于含长春碱的A+AVD方案。此外，美国一项单臂研究评估了帕博利珠单抗+AVD在初治cHL中的效果，两年PFS和OS分别为97%和100%。

在晚期HL的一线治疗中，PD-1抑制剂和BV也是当前的主流方向。采用PET2指导的BrECADD方案(BV+依托泊苷+环磷酰胺+多柔比星+达卡巴嗪+地塞米松)在晚期经典型HL患者中达到了目前最高的三年PFS率(97%)，并显示出比eBEACOPP方案更好的耐受性，对患者生育能力影响也更小。SWOG S1826 III研究发现，与BV+AVD相比，N+AVD方案可延长晚期HL的PFS并降低毒性，但OS获益尚待长期随访。

对于复发/难治性(R/R)HL，BV与免疫治疗联合有望进一步改善预后。CheckMate 744的II期研究于2023年发表，其结果显示5-30岁低危R/R HL患者使用BV-Nivo进行挽救治疗，从而省略高剂量化疗或自体移植。美国一项多中心Ⅱ期临床研究结果显示，BV+Nivo作为高风险R/R cHL患者HSCT后巩固治疗，18个月PFS为94%，此疗效超越了包括AETHERA研究在内的其他研究。此外，在免疫节制点抑制剂耐药患者中，CD47/PD-L1双特异性抗体（IBI322）也取得令人鼓舞的效果。

2.2

弥漫大B细胞淋巴瘤

通过精准靶向治疗进一步提高初诊DLBCL治愈率仍是2023年重要的研究方向，2023年ASCO、EHA和ICML会议都报告了POLARIX研究老年亚组结果，Pola-R-CHP组降低了36%进展或死亡风险。2023年EHA会议报道，纳入CD20+且IPI≥3分的初治DLBCL接受6周期的Epcoritamab+R-CHOP联合治疗后单药Epcoritamab维持治疗至1年，客观缓解率（ORR） 100%，6周期诱导治疗后的完全代谢缓解（CMR） 84%，19例完成1年维持治疗的患者，仍有95%（18/19）的患者保持CMR状态。2023年ASH会议报道，在一线患者中，Glofit-Pola-R-CHP方案最佳ORR和CMR率分别为100%和91.7%，12个月PFS和OS率分别为87.5%和91.7%。多种靶向药与化疗的联合也取得了一定探索进展，Mosun-Pola方案在未经治疗的老年U/F患者中，最佳总体疗效（BOR）和最佳CR率分别为80%和61%。2023年发表的GUIDANCE-01研究报告了在新诊断、中高危DLBCL的基因分型指导下的治疗，R-CHOP-X组较R-CHOP组显著提升了客观缓解率（92% vs 73%）。2023年ASH会议报道，应用Smart stop方案探索患者接受四个周期LTRA(来那度胺、tafasitamab、利妥昔单抗和阿可替尼)治疗，22例可评估患者4个周期LTRA后ORR以及治疗结束时CRR均为100%。2023 年CAR-T治疗也在一线DLBCL取得了良好的疗效，2023年ASH会议上，ZUMA 12研究3年结果分析公布，ORR和CR率分别为92%和86%，双打击/三打击患者CR率为90%，3年PFS和OS率为75%和81%。

R/R DLBCL的研究主要针对未行ASCT或CAR-T治疗失败的患者。2023年EHA/ASH报道，根据不同基因亚型在R-ICE中添加新型药物X，其中28例R-ICE-泽布替尼组ORR为84.0%，15人达到CR，1年PFS率为68.2%，1年OS率为90.5%。28例R-ICE-来那度胺ORR为76.9% ，16人达到CR，1年的PFS和OS率分别为78.5%和100.0%。7例R-ICE-地西他滨组ORR为66.7%，其中4人达CR，1年PFS率和OS率分别为50.0%和60.0%。ADC和双特异抗体不管是单药还是联合都显示出非常有前景的疗效和安全性。2023年ASH会议报道，Glofit单药固定周期治疗R/R DLBCL随访更新，入组155例患者，CR率为40%。其中52例既往接受过CAR-T治疗，CR率为37%。另外，Pola联合Glofit的多中心1b/Ⅱ期研究结果更新，121例疗效可评估患者的ORR为80.2%，CR率为59.5%。在27例既往接受过CAR-T治疗的患者中，ORR为77.8%，CMR为48.1%。Pola联合Mosun的1b/Ⅱ期研究结果公布，总体98例患者的ORR和CR率分别为63.3%和51%，既往接受CAR-T治疗的35例患者中，ORR和CR率分别为57.1%和40%。2023年ASCO会议报道了ZUMA-7研究的总生存分析结果，Axi-cel组相较于标准治疗（SOC）拥有更长的OS（未达到vs 31.1个月），Axi-cel组48个月的OS率更高（54.6% vs 46%）。此外维奈克拉、伊布替尼、泼尼松、奥妥珠单抗和来那度胺(ViPOR)多靶点治疗R/RDLBCL的Ⅰb/Ⅱ期研究，48例疗效可评估的患者中，ORR为54%，CR率为38%。Non-GCB亚型与HGBCL-DH-BCL2亚型的CR率分别为62%与53%。中位随访时间40个月时，2年PFS率与OS率分别为34%和36%。

2.3

滤泡淋巴瘤、边缘区淋巴瘤

FL和MZL是最常见惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-iNHL)，具有病程长、易反复的特点。同时，部分患者会发生高级别转化。因此，对惰淋患者的风险分层和个体化治疗仍然是2023年重要的研究方向。

多项无化疗方案显示出良好的疗效和安全性，为不能耐受化疗的B-iNHL患者带来新希望。新一代CD20xCD3双抗、BTK抑制剂、BCL-2抑制剂在FL和MZL中也显示出良好的抗肿瘤活性。在一线治疗中，一项多中心Ⅱ期研究探索了CD20xCD3双抗 Mosunetuzumab用于新诊断高肿瘤负荷FL的治疗，在可评估疗效的45例FL患者中，ORR和CR率为96%和76%，展现出可控的安全性和令人欣喜的疗效。该数据支持进一步临床试验探索Mosunetuzumab作为FL一线治疗方案的可行性。对于R/R FL患者，也有多项研究积极探索了新疗法。ROSEWOOD研究评估了泽布替尼+奥妥珠单抗组（ZO）对比奥妥珠单抗单药（O）在治疗R/R FL患者方面的有效性，ZO在治疗FL患者方面的有效性优于O。在CAR-T细胞治疗方面，2023年底BLOOD发表了Tisa-cel在R/R FL的中位29个月随访数据，估计的24个月PFS、 疾病缓解时间(DOR)和OS率分别为57.4%, 66.4%和87.7%；ORR和CR率分别86.2%和68.1%。 Tisa-cel在R/R FL患者中显示出高度持久的疗效和良好的安全性。2023年ASH会议展示了观察等待（W&W）FL的研究，研究共纳入中国多个中心的411名W&W FL患者，提出24个月以内启动治疗（TLT24）是PFS的独立危险因素，并构建了识别TLT24的预后模型。

2023年我国自主研发的奥布替尼成为中国首个获批针对R/R MZL适应证的BTK抑制剂。AJH公布了奥布替尼在中国多中心的Ⅱ期研究结果，在90例可接受疗效评估的R/R MZL患者中，其 ORR 为58.9%，CR率为11.1%，中位随访24.3个月，中位 DOR 为34.3个月，中位PFS未达到。2023年ASH会议报告了奥布替尼联合利妥昔单抗一线治疗MZL的有效性和安全性，在接受该方案治疗的10例患者中有3例（30%）获得CR，6例（60%）达到部分缓解（PR），ORR为90%。中位随访13.0个月，中位PFS未达到，6个月PFS率为100%。

2.4

套细胞淋巴瘤

BTKi等靶向药仍然是2023年MCL治疗的热点问题，首先是Chemo free的靶向联合序贯化疗的探索， WINDOW2研究结果显示伊布替尼、利妥昔联合维奈克拉无化疗诱导实现高缓解率，完成IRV治疗后CR高达96%，CR可达100%，3年PFS和OS均为86%。WINDOW1研究6年随访结果显示IR诱导完成后的ORR为98%，CR为87% 。其次2023年探索了靶向与免疫化疗联合的进展，阿可替尼+利妥昔单抗(AR)在R-DHAOx化疗+/-ASCT后AR维持对于初治MCL的疗效，AR窗口期ORR为91% 、CR为57%。 AR+RDHAOx诱导后CR率为88%，ORR为95%，AR后微小残留病灶（MRD）转阴率为18% (7/38)，R-DHAOx后为94%(34/36)，2年PFS 73.3%，2年OS 79.3%。BRIDGE研究探究泽布替尼+R-CHOP交替R-DHAOx探索初治MCL患者的疗效和安全性，骨髓（BM）和外周血（PB） MRD阴性率为100%（7/7）。其中1例患者接受了ASCT。最后2023年对MCL维持治疗的必要性也进行了研究更新， LYSA研究7年随访更新显示利妥昔维持组对比观察组7年OS率为83.2% VS 72.2%（HR=0.63，0.37-1.08），维持组OS呈现较好趋势。来那度胺的维持长期随访结果显示72个月PFS在LEN vs 观察分别为55% vs 50%（P=0.175），72个月时的OS两组无显著差异。

R/R MCL的临床治疗方案包括新一代BTKi、BCL-2i、CAR-T细胞治疗、PI3K抑制剂、CD3xCD20双抗和异基因移植等。BTKi在真实世界中发现泽布替尼治疗的患者的中位治疗持续时间(292天)与阿可替尼(259天)和伊布替尼(149天)相比明显更长(P<0.01）。2023年ASH会议报道的SYMPATICO研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究, 旨在比较伊布替尼联合维奈克拉（Ibr+Ven）与伊布替尼单药（Ibr+Pbo）治疗R/R MCL的有效性和安全性，两组ORR分别为54% vs 32% （P=0.0004）。中位随访时间：51.2个月，Ibr+Ven组的中位PFS显著长于Ibr+Pbo组(31.9个月 vs 22.1个月)，HR 0.65 (95% CI, 0.47-0.88; Ibr+Ven组和Ibr+Pbo组的24个月PFS率分别为57%和45%。2023年ASH会议报道了非共价BTKi Pirtobrutinib在既往共价BTKi治疗失败后对于R/R MCL患者的疗效，Pirtobrutinib的ORR为49.3%，其中CR 15.8%，PR 33.6%，中位随访24个月时，患者的中位DOR为21.6个月，18个月和24个月的DOR率分别为51.9% 和38.9% 。2023年2月JCO在线发表了来自美国淋巴瘤CAR-T联盟关于Brexucabtagene Autoleucel（brexu-cel）作为R/R MCL临床结果，最佳ORR为90%，CR率为82%， 6个月和12个月时的持续缓解率分别为75%和65%，brexu-cel输注后的中位PFS为16.4个月，6个月和12个月PFS率分别为69%和59%。

2.5

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

2023年针对CLL/SLL患者，高效、低毒、深度长缓解、有限疗程的治疗方案仍然是大家探索的主要方向。

2023年EHA公布的CLL12试验证实观察等待仍为无治疗指征患者首选，该实验是一项针对初诊、具有进展高风险的早期无症状CLL患者的III期、双盲、安慰剂对照临床研究。伊布替尼治疗组的ORR，PFS，无事件生存期（EFS）和下一种治疗的时间（TTNT）显著优于安慰剂组，但是OS无显著差异(P=0.56），安慰剂组中位生存时间＞20年。同时伊布替尼组增加了心脏毒性和出血风险，伊布替尼组心律失常(22.4%vs9.5%)、其他心脏事件(17.6%vs9.5%)，出血事件(36.5%vs14.9%)。存在进展风险，早期无症状CLLOS未能获益于伊布替尼治疗。

在复发患者中，PI3K抑制剂可通过抑制PI3K信号转导抑制肿瘤细胞的生长，同时该抑制也会促进细胞死亡。III期 DUO研究中在R/R CLL 中比较了度维利塞与奥法木单抗的疗效和安全性。与奥法木单抗组相比，度维利塞组IRC评估的中位PFS明显更长（13.3个月vs 9.9个月、HR=0.52、P<0.0001）。在另一项III期研究中，对比了Idelalisib联合利妥昔单抗方案和安慰剂+利妥昔单抗。中位随访22个月，两组的ORR率分别为84%和16%，中位PFS分别为19个月和6.5个月。另外，BTK的非共价（可逆）抑制剂，如Pirtobrutinib，也是一类有效的CLL药物。

2.6

外周T细胞淋巴瘤（包括NK/T细胞淋巴瘤）

外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）在2023年的进展集中在R/R PTCL的治疗上。林普利赛是中国首款原研的高选择性PI3Kδ抑制剂，在R/R PTCL的多中心II期临床研究中被证实其具有持久疗效和可控毒性，ORR 48%，CR率为30%。Valemetostat是EZH1和EZH2的双重抑制剂，在单臂全球性的VALENTINE-PTCL01研究中，R/R PTCL患者接受Valemetostat单药治疗的ORR为52.1%，且各种PTCL亚型均有效。HH2853也是相类型的药物，在中国的Ib期临床研究中，获得了60.7%的ORR和21.4%的完全缓解率（CRR），安全性良好，疗效值得期待。Golidocitinib（戈利昔替尼）是国产新一代的JAK1抑制剂，在2023年的ASH会议上首次报道了II期研究结果，入组88名复发难治PTCL的ORR为44.3%，12个月DOR率为70.2%，该结果表明戈利昔替尼是R/R PTCL的一种潜在有效选择。此外，戈利昔替尼在初治PTCL CHOP治疗缓解后维持治疗中也显示了良好的疗效，JACKPOT26研究的66.7%的患者仍在持续缓解中，ORR为38.9%，CRR为33.3%。阿扎胞苷联合西达本胺治疗R/R PTCL单中心I期研究纳入的19名R/R PTCL的ORR为56.25%，疾病控制率（DCR）为75%。对于血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）患者，ORR和DCR分别为60%和80%。PI3Kδ抑制剂Parsaclisib联合西达本胺方案治疗R/R PTCL的Ib/Ⅱ期研究中得以探索，目前该研究仍在进行中，在可评估有效的9名患者中，5名（55.6%）患者在首次疗效评估中达到CR。

R/R NK/T细胞淋巴瘤进展以免疫治疗为主。中国多中心GEMSTONE-201研究报道了舒格利单抗（PD-L1）在R/R 结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）中的疗效和安全性，患者ORR为44.9%，CRR为35.9%，12个月持续缓解率为82.5%，且有多例CR患者，长期无病生存近3年，本研究是国内外首次证明免疫检测点药物PDL-1对复发难治ENKTL有效安全，为R/R ENKTL患者提供了新的免疫治疗选择。PD-1抑制剂联合CD38单抗治疗的多中心II期临床研究（CISL2102/ICING study）纳入了37名R/R ENKTL患者，结果CRR为43%，总体ORR为65%，中位PFS为21.0个月。SCENT研究首次证明了西达本胺联合PD-1抑制剂治疗R/R ENKTL有明确的临床协同作用，并且不良反应未见明显提高。SCENT2研究探究了西达本胺联合PD-1抑制剂序贯P-GEMOX化疗治疗初诊ENKTL患者的疗效和安全性，初步观察，总体免疫靶向和化疗序贯效果优于单纯化疗效果，研究仍在进行中。

在预后评估方面，SALENTO评分作为PTCL新的预测模型具备一定的临床运用价值，可用于预测常见淋巴结PTCL亚型（PTCL-NOS、AITL、ALCL）总生存。该模型纳入了211名患者进行分析，其中127名患者（78%）接受蒽环类药物治疗年龄>60岁、LDH升高和血清白蛋白低是独立的生存预后因素，根据三个因素的分层依次是低、中和高，对应的5年OS分别为78%、46%和25%，5年PFS分别为66%、37%和17%。ctDNA在淋巴瘤领域的应用报道逐年增加。一项针对PTCL的回顾性研究显示，外周血肿瘤相关基因ctDNA水平高的患者（>1.9 log ng/mL）的整体治疗缓解率、1年PFS和总生存率显著低于ctDNA水平低的患者。2023年ASH会议报道的一项日本回顾性研究纳入了36名PTCL患者并检测血浆ctDNA，发现治疗有效（CR/PR）患者循环ctDNA显著下降，ctDNA受到持续关注但其在淋巴瘤领域临床应用价值目前尚未确定。 

2.7

 结外淋巴瘤 

结外淋巴瘤的诊疗进展主要集中在中枢神经系统淋巴瘤（CNSL），目前仍然推荐高剂量甲氨蝶呤(MTX)为基础的治疗方案，但仍存改善空间，2023年对传统治疗策略的优化和新药联合进行了探索，2023ASH会议报道RTOG 0227方案（MTX，利妥昔单抗联合替莫唑胺序贯Auto-HCT或WBRT+TMZ巩固治疗）治疗新诊断的原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）疗效和安全性。诱导结束后8例CR (27.5%), 19例PR (65.5%); 27例ORR 93.1% ，2年PFS 83%，WBRT组81%，ASCT组87%（P=0.65）; 2年OS 96%：WBRT组94%，ASCT组100%（P=0.27）。2023年ICML会议报道了2周期R-DeVIC化疗巩固 vs HCT/ASCT巩固治疗III期研究结果，接受ASCT巩固组 vs R-DeVIC组，3年PFS分别为79% vs 52% （P<0.0001）；3年OS分别为86% vs 71%（P=0.0075)，降低54%死亡风险。2023年Neuro Oncol杂志报道了日本一项随机III期研究，WBRT联合替莫唑胺（TMZ）巩固后序贯TMZ维持治疗对比安慰剂维持，中位随访3.5年，对122名患者进行了中期分析。A组 vs. B组：2年OS率（86.7% vs 76.2%），中位PFS（3.5 vs. 2.3年），该项研究因无效而提前终止。2023年新药为PCNSL治疗提供新的策略方向，2023年ASH会议报道MIT方案诱导+ASCT/伊布替尼单药维持治疗新诊断的PCNSL的研究，中位随访时间17.5个月，ORR为94% ，CR率为73%。共23个患者采用伊布替尼维持治疗。1年PFS率66.4% ，OS 率90.5%。2023年ASH会议报道来那度胺联合RMT治疗PCNSL研究，结果显示纳入24例患者，所有患者可以评估疗效。19例（79.2%）患者CR，3例（12.5%）PR。中位随访时间10个月，2年PFS和OS率是62%和67%，中位PFS和OS未达到。2023年ICML会议报道了BTK抑制剂联合化疗在R/R PCNSL II期（IBER）研究结果，27例患者可评估：16 名患者获得CR，6 名患者获得PR，诱导和维持治疗的 ORR 为 73.3%，PFS为11.5 个月，OS尚未达到。2023年ASH会议报道了PD-1+伊布替尼治疗R/R CNS淋巴瘤，最佳ORR为78%，最佳CR率50%，PFS为6.6个月， OS为25.4个月， 12个月OS率为70%。18个月PFS率为47%。

2.8

淋巴瘤病理

在修订第五版分类中，首次把霍奇金淋巴瘤（包括经典型和结节性淋巴细胞为主型）纳入到B细胞肿瘤目录之下，不再作为一个疾病大类和B系或T/NK系肿瘤并列，这从生物学角度、特别是肿瘤分类原则——细胞系起源而言，无疑是合理的。

大B淋巴瘤除了弥漫性大B细胞淋巴瘤，还罗列出17种具有独特临床病理特征的大B细胞淋巴瘤，新增亚型主要包括了“体液过载相关性大B细胞淋巴瘤”，临床主要表现为浆膜腔积液性肿瘤，多数预后尚可，不如HHV8相关的原发性渗液性淋巴瘤侵袭性高。原发性中枢神经系统弥漫性大B细胞淋巴瘤的概念在新分类中扩展到包括了三个免疫特许/豁免部位的大B细胞淋巴瘤。关于高级别B细胞淋巴瘤，修订第五版分类强调这类肿瘤形态上具有淋巴母细胞样或介于弥漫性大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的中间特点，细胞起源免疫表型通常呈现生发中心B细胞样特征，即所谓生发中心“暗区”型淋巴瘤。

关于小B细胞类肿瘤分类的变化，主要是新增了“伴有明显核仁的脾B细胞淋巴瘤/白血病”这一新的暂定类型，多数对应于过去所谓毛细胞白血病变异型，少数则为过去误判为脾边缘区淋巴瘤或B幼淋巴细胞性白血病的病例。新分类愈发注重疾病发病机制对于疾病界定的影响，原发于皮肤的边缘区淋巴瘤因为独特的发病机制以及极好的预后表现，在新分类中被单独列为一类，不再归入黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤范畴。滤泡性淋巴瘤的概念也相应作出部分调整，新增了部分具有独特细胞学特征或生长模式特征的亚型，3B级滤泡性淋巴瘤在新分类中被重新命名为滤泡性大B细胞淋巴瘤，以突显其不同于经典滤泡性淋巴瘤，而更接近于弥漫性大B细胞淋巴瘤的生物学特点。

外周T细胞淋巴瘤分类变化不大，常见肿瘤中，把血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的概念扩展到所有具有滤泡辅助T细胞表型且以淋巴结受累为主要变现的肿瘤，赋予新命名“淋巴结滤泡辅助T细胞淋巴瘤”，再进一步根据其形态特点分为“血管免疫母细胞型”、“滤泡型”和“非特指性”三类，此类肿瘤具有相同的细胞起源和分子发病机制，其治疗策略也基本雷同，所以合并为一大类肿瘤完全合理，尽管形态表现多样，主体类型仍然是经典的血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。

3、国内外研究进展比较

3.1

国内重大研究计划和研究项目

上海交通大学附属瑞金医院赵维莅教授牵头开展的、国内17家医疗中心参与的一项临床研究，观察抗CD19 CAR-T细胞（Axi-cel）上市后在真实世界中治疗R/R-NHL的疗效。纳入了101例R/R-NHL患者，结果显示，Axi-cel治疗获得了较好的疗效，在≥65岁预后良好组的患者中的ORR达92%，CRR达到80%。PFS为12个月，OS尚未达到。

华中科技大学胡豫教授团队的CD19特异性 γ/δ TCR-T、浙江大学医学院黄河教授团队改良的基于CRISPR的非病毒PD1基因座特异性整合抗CD19 CAR-T的研究成果都发表在国际重要期刊上。

中国医学科学院邱录贵教授团队牵头完成的口服PI3Kδ抑制剂林普利塞在复发难治滤泡性淋巴瘤的II期研究于2023年报告了最终结果，凭借该研究结果，该药物在国内获批上市。北京大学肿瘤医院教授宋玉琴以口头报告形式报道了其在复发难治T细胞淋巴瘤中的高有效率及可控的安全性，得到了广泛的关注。 

李建勇教授团队报道了奥布替尼在复发难治CLL/SLL中的II 期、单臂、多中心临床研究最终结果。基于该研究，奥布替尼获批复发难治CLL/SLL适应证，同期朱军团队报道了该药物在复发难治MZL中的研究结果，促使该药物成为国内首个且唯一获批针对MZL的BTK抑制剂。

多中心GEMSTONE-201研究评估了舒格利单抗（PD-L1）在R/R ENKTL中的疗效和安全性。该研究共纳入80例R/R ENKTL患者，中位随访时间为18.7个月，ORR为44.9%，CRR为35.9%，12个月持续缓解率为82.5%，仍有多例患者长期无病生存近3年。该研究为R/R ENKTL患者提供了新的免疫治疗选择，值得期待。

JACKPOT8研究初步分析显示golidocitinib具有良好的抗肿瘤疗效和安全性。该研究招募了至少接受过一种全身治疗的R/R PTCL患者。共有88例疗效可评估的R/R PTCL患者纳入分析。该关键研究表明Golidocitinib可以作为R/R PTCL患者的有效治疗选择，具有可管理的安全性。

3.2

国内重要研究平台与研究团队

在几辈人的共同努力下，国内逐步建立起了众多淋巴瘤重要研究平台和研究团队，自北向南，如哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授团队、中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授团队，北京肿瘤医院朱军教授团队，天津肿瘤医院张会来教授团队，上海复旦肿瘤淋巴瘤团队，上海瑞金医院赵维莅教授团队，江苏省肿瘤医院冯继峰教授团队以及广州中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授团队等。这些团队在主任委员张清媛教授的带领下，团结协作，携手共进，为我国淋巴瘤事业的发展做贡献。

3.3

国际重大研究计划和研究项目

CAR-T细胞是一种非常有前景的肿瘤细胞治疗手段，目前广泛应用于血液肿瘤。ZUMA-7研究对比了Axi-Cel和SOC用于治疗二线R/R DLBCL，既往已报道了中位随访24.9个月的生存数据，最新的随访数据于2023年7月发表在《新英格兰医学杂志》。长期随访的结果仍然显示，Axi-cel组的PFS及OS均于SOC组。

CD20×CD3双抗成为CAR-T失败患者新选择。2023年ASH年会报告了一项针对CAR-T细胞治疗失败的R/R B-NHL患者接受格菲妥单抗治疗的II期多中心研究主要结果。格菲妥单抗治疗可显著延长CAR-T细胞治疗后复发或进展B-NHL患者的生存，为患者带来深度且持久的缓解，且安全性可控。Epcoritamab是一种皮下、现成的CD3xCD20双特异性抗体，最近在美国被批准用于治疗R/R DLBCL。

LYMA试验证实利妥昔单抗维持（RM）可改善年轻MCL生存。该研究7.5年的长期随访结果于JCO杂志发表。年轻患者ASCT后RM的PFS益处在7年随访后仍然存在，并且RM未观察到感染相关死亡率的增加，使该策略成为长期随访的安全标准护理。

  SYMPATICO报告了Ibr+Ven与Ibr+安慰剂在R/R MCL患者中的疗效。与Ibr+安慰剂相比，Ibr+Ven联合治疗显著改善R/R MCL患者的CR率和PFS，研究结果表明Ibr+Ven在R/R MCL患者中具有良好的获益风险特征。

一项多中心三期随机试验比较了MRD指导下伊布替尼联合维奈克拉对比FCR的疗效。研究表明，与FCR相比，MRD导向的伊布替尼联合维奈克拉改善了PFS和OS。NGS ctDNA的动态监测，逐渐成为临床监测淋巴瘤等恶性肿瘤MRD的敏感稳定的手段。

3.4

我国研究现存优势与不足

我国人口基数大，淋巴瘤患者绝对数量多，易于开展临床研究；我国已经逐步建立起了多个淋巴瘤研究平台和淋巴瘤研究团队；中国学者开展的临床研究逐步在国际会议上发声，逐步得到国际研究者的认可；国内生物制药企业的崛起将推动新药研发的进程。但与国外发达国家相比，我国淋巴瘤的科研依旧存在一定的差距，这主要体现在原创性研究较少，应该依托中国淋巴瘤人群多开展原创性临床研究；幅员辽阔，地区间淋巴瘤诊疗发展不平衡，尤其是基层医疗单位缺乏精准病理诊断能力，所以规范化诊疗仍然需要进一步提高。

【主编】

张清媛   哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

石远凯   中国医学科学院肿瘤医院

【副主编】

王华庆   南开大学天津人民医院

张会来   天津医科大学肿瘤医院

黄慧强   中山大学肿瘤医院

高玉环   河北医科大学第四医院

李小秋   复旦大学附属肿瘤医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

杜玉昕   江苏省肿瘤医院

高凤华   天津医科大学肿瘤医院

刘   鹏   中国医学科学院肿瘤医院

吕   妍   江苏省肿瘤医院

马光宇   河北大学附属第四医院

秦   燕   中国医学科学院肿瘤医院

王   为   北京协和医院

孙   聪   天津医科大学肿瘤医院

王   宇   中山大学肿瘤防治中心

邱立华   天津医科大学肿瘤医院

赵文辉   哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

赵   曙   哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

参考文献（References）

[1] 王哲,李小秋.关注第5版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类变化[J].中华病理学杂志,2024,53(1):3-5.

[2] 饶慧兰,王哲.第5版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类B细胞肿瘤分类解读[J].中华病理学杂志,2024,53(1):6-11. 

[3] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,等.中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2022年版）.中华血液学杂志.2022,43(5):353-358.

[4] 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组,中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中国慢性淋巴细胞白血病工作组.B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识（2018年版）[J].中华血液学杂志,2018,39(5):359-365.

[5] Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 2022; 36(7): 1720-48.

[6]Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia 2022; 36(7): 1703-19.

[7] In: WHO Classification of Tumours Editorial Board, editors. WHO Classification of Digestive System Tumours, (5th edition). Lyon, France: IARC Press 2018.

[8] Cheuk W, Li XQ. EBV+ inflammatory follicular dendritic cell sarcoma of the digestive tract. Pages 399-401.

[9] Lorenzo Falchi, Michelle Okwali, Paola Ghione,et al.Subcutaneous (SC) Mosunetuzumab (mosun) As First-Line Therapy for Patients (pts) with High Tumor-Burden Follicular Lymphoma (FL): First Results of a Multicenter Phase 2 Study. Blood 2023; 142 (Supplement 1): 604. 

[10]Zinzani PL, Mayer J, Flowers CR, et al., ROSEWOOD: A Phase II Randomized Study of Zanubrutinib Plus Obinutuzumab Versus Obinutuzumab Monotherapy in Patients With Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma. J Clin Oncol, 2023. 41(33): p. 5107-5117.

[11] Dreyling M, Fowler NH, Dickinson M, et al., Durable Response After Tisagenlecleucel in Adults With Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma: ELARA Trial Update. Blood. 2024 Jan 9:blood.2023021567. 

[12] Fenghua Gao, Jing Liu, Jiesong Wang, et al.; Time to Lymphoma Treatment within 24 Months in Watchful Waiting Follicular Lymphoma Defines Patients at High Risk for Progression: A Multicenter Analysis. Blood 2023; 142 (Supplement 1): 4417.

[13] Deng L, Li Z, Zhang H, et al., Orelabrutinib for the treatment of relapsed or refractory marginal zone lymphoma:  A phase 2, multicenter, open-label study. Am J Hematol, 2023. 98(11): p. 1742-1750.

[14] Jiadai Xu, Lu-Ya Cheng, Yang Ke,et al., Effectiveness and Safety of Orelabrutinib Combined with Rituximab As First-Line Treatment in Marginal Zone Lymphoma. Blood 2023; 142 (Supplement 1): 6146.

[15] ChesonBD, FisherRI, BarringtonSF, etal. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodg-kin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification[J]. J Clin Oncol,2014,32(27):3059-3068.DOI:10.1200/JCO.2013.54.8800.

[16] Ibrutinib versus placebo in patients with asymptomatic, treatmentnaïve early stage chronic lymphocytic leukemia (CLL): final results of the phase 3, double-blind, placebo-controlled CLL12 trial.2023 EHA S200.

[17] Constantine STam, et al.Lancet Oncol.2022;23(8):1031-1043.

[18] Zanubrutinib(zanu) versus bendamustine+rituximab(br) in patients(pts) with treatment‐naïve(TN) CLL/SLL:extended follow‐up of the SEQUOIAstudy.2023 ICML 154.

[19] Al SawatO, et al.Nat Commun.2023;14:2147

[20] Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al.The 5th edition of the World Health Organization classifification of haematolymphoid tumours:lymphoid neoplasms. Leukemia 2022;36:1720–48.

[21] Campo E, Jaffe ES, Cook JR,et al.The International Consensus Classifification of Mature Lymphoid Neoplasms: a report from the Clinical Advisory Committee. Blood 2022;140:1229–53.

[22] Slager SL, Parikh SA, Achenbach SJ,et al.Progression and survival of monoclonal B-cell lymphocytosis(MBL): a screening study of 10,139 individuals.Blood.2022;140:1702–9.

[23] Cherng HJ, Khwaja R, Kanagal-ShamannaR,et al. TP53-altered chronic lymphocytic leukemia treated with first line Bruton’s tyrosine kinase inhibitor-based therapy: a retrospective analysis.Am J Hematol.2022;97:1005–12.

[24] Allan JN, Shanafelt T, Wiestner A, et al. Long-term effificacy of first-line ibrutinib treatment for chronic lymphocytic leukaemia in patients with TP53 aberrations: a pooled analysis from four clinical trials. Br J Haematol.2022;196:947–53.

[25] Brown, Jennifer R, et al. Zanubrutinib or ibrutinibin relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia.New England Journal of Medicine388.4(2023):319-332.

[26] Barr PM, Owen C, Robak T, et al. Up to 8-year follow-up from RESONATE-2: first-line ibrutinib treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood Adv.2022;6:3440–50.

[27] Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al. Long term results of allianceA041202 show continued advantage of ibrutinib-based regimens compared with bendamustine plus rituximab (BR) chemoimmunotherapy. Blood 2021;138:639.Supplement1.

[28] Arnon Kater, Brandon Hodkinson, Carol Moreno,et al. Genetic alterations and outcomes with fixed-duration ibrutinib + venetoclax (IBR+VEN) : results from the phase 3 glow study in patients with previously untreated CLL.2023 EHA. Abstract:P620.

[29] Mate AR, Woyach JA, Brown JR, et al. Pirtobrutinib after acovalent BTK inhibitor in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2023;389:33-44.

[30] Shanafelt TD, Wang XV, Hanson CA, et al. Long term outcomes for ibrutinib–rituximab and chemoimmunotherapy in CLL: updated results of the E1912 trial. Blood 2022;140:112–20.

[31] Hillmen P, Pitchford A, Bloor A, et al. Ibrutinib plus rituximab is superior to FCR in previously untreated CLL: results of the phase III NCRIFLAIR trial. Blood 2021;138:642.Supplement1.

[32] Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Effificacy and safety in a 4-year follow-up of the ELEVATE-TN study comparing acalabrutinib with or without obinutuzumab versus obinutuzumab plus chlorambucilin treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2022;36:1171–5.

[33] Tam CS, Brown JR, Kahl BS, et al. Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): a randomised, controlled, phase3 trial. Lancet Oncol.2022;23:1031–43.

[34] Eichhorst B, Niemann C, Kater A, et al. Time limited venetoclax-obinutuzumab +/- Ibrutinib is superior to chemoimmunotherapy in frontline chronic lymphocytic leukemia (CLL): PFS co-primary endpoint of the randomized phase3 GAIA/CLL13 trial. EHA 2022; Vienna,Austria,2022.

[35] Tam CS, Allan JN, Siddiqi T, et al. Fixed-duration ibrutinib plus venetoclax for first-line treatment of CLL:primary analysis of the CAPTIVATEFD cohort. Blood 2022;139:3278–89.

[36] Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst BF, et al. Enduring undetectable MRD and updated outcomes in relapsed/refractory CLL after fifixed-duration venetoclax-rituximab. Blood 2022;140:839–50.

[37] Stilgenbauer S, Tausch E, Roberts AW, et al. S146:venetoclax in patients with chronic lymphocytic leukemia with 17P deletion: 6-year follow-up and genomic analyses in a pivotal phase2 trial.HemaSphere.2022;6:47–8.

[38] Bennett R, Anderson MA, Seymour JF. Unresolved questions in selection of therapies for treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia. J Hematol Oncol. 2023 Jul 8; 16(1):72.doi:10.1186/s13045-023-01469-7.

[39] Blombery P, Thompson ER, Lew TE, et al. Enrichment of BTK Leu528Trp mutations in patients with CLL on zanubrutinib: potential for pirtobrutinib crossresistance. Blood Adv.2022;6:5589–92.

[40] Hampel PJ, Rabe KG, Call TG, et al. Clinical outcomes in patients with chronic lymphocytic leukemia with disease progression on ibrutinib. Blood Cancer J. 2022;12:124.17-ICMLPoster#592.

[41] Kamdar M. Embracing chimeric antigen receptors for relapsed chronic lymphocytic leukaemia.Lancet.2023Aug19;402(10402):590-592.doi:10.1016/S0140-6736(23)01611-2.

[42] Siddiqi T, et al. Lisocabtagene maraleucel in chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (TRANSCENDCLL004): a multi-center, open-label, single-arm, phase1–2 stud. Lancet. 2023 Aug 19; 402(10402):641-654. doi:10.1016/S0140-6736(23)01052-8.Epub 2023 Jun 6.

[43] Thompson MC, Harrup RA, Coombs CC, et al. Venetoclax retreatment of patients with chronic lymphocytic leukemia after a previous venetoclax-based regimen. Blood Adv. 2022; 6:4553–7.

[44] Thomalla D, Beckmann L, Grimm C, et al. Deregulation and epigenetic modification of BCL2-family genes cause resistance to venetoclax in hematologic malignancies.Blood.2022.

[45] Hampel PJ, Rabe KG, Call TG, et al. Combined ibrutinib and venetoclax for treatment of patients with ibrutinib-resistant or double-refractory chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2022;199:239–44.

[46] Hyak JM, Huang Y, Rogers KA, et al. Combined BCL2 and BTK inhibition in CLL demonstrates efficacy after monotherapy with both classes.Blood Adv.2022;6:5124–7.

[47] Gordon MJ, Ferrajoli A. Unusual complications in the management of chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol. 2022;97:S26–S34.

[48] Porpaczy E, Jäger U. How I manage autoimmune cytopenias in patients with lymphoid cancer. Blood 2022;139:1479–88.

[49] Munir T; Chronic lymphocytic leukemia therapy guided by measurable residual disease. The New England journal of medicine. 2023.

[50] Song, Y. et al. A Multicenter Phase2 Trial of Linperlisib in Relapsed or Refractory Peripheral T/NK Cell Lymphomas. Blood 142, 306 (2023).

[51] Horwitz, S. M. et al. Efficacy and Safety of Valemetostat Monotherapy in Patients with Relapsed or Refractory Peripheral T-Cell Lymphomas: Primary Results of the Phase 2 VALENTINE-PTCL01 Study. Blood 142, 302 (2023).

[52] Hong, H. et al. A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase Ib Clinical Trial of HH2853 in the Treatment of Patients with Relapsed and/or Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma. Blood 142, 304 (2023).

[53] Song, Y. et al. Golidocitinib in Treating Refractory or Relapsed Peripheral T-Cell Lymphoma: Full Analysis of the Multinational Pivotal Study Results (JACKPOT8). Blood 142, 305 (2023).

[54] Jin, J. et al. Phase 2 Study of Golidocitinib, a JAK1 Selective Inhibitor, As Maintenance Therapy in Patients with Peripheral T Cell Lymphomas after First-Line Systemic Therapy (JACKPOT26). Blood 142, 4430 (2023).

[55] Yu, J. et al. Azacitidine for Injection Combined with Chidamide in Relapsed/Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma: A Phase I Study. Blood 142, 3076 (2023).

[56] Yan, Z. et al. Selective PI3Kδ Inhibitor Parsaclisib Combined with HDAC Inhibitor Chidamide in Patients with Relapsed/Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma: Preliminary Results of a Phase Ib/Ⅱ Study. Blood 142, 3075 (2023).

[57] Kim, S. J. et al. Phase II Study of Lenalidomide Maintenance after Salvage Therapy for Relapsed or Refractory Peripheral T-Cell Lymphomas. Blood 142, 3073 (2023).

[58] Huang, H. et al. Sugemalimab Monotherapy for Patients With Relapsed or Refractory Extranodal Natural Killer/T-Cell Lymphoma (GEMSTONE-201): Results From a Single-Arm, Multicenter, Phase II Study. Journal of Clinical Oncology 41, 3032-3041 (2023).

[59] Kim, S. J. et al. Isatuximab and Cemiplimab in Relapsed or Refractory Extranodal Natural Killer/T-Cell Lymphoma: A Multi-Center, Open-Labeled Phase II Study (CISL2102/ICING study). Blood 142, 301 (2023).

[60] Yan, G. et al. PD-1 Antibody (Sintilimab) Plus Histone Deacetylase Inhibitor (Chidamide) for the Treatment of Refractory or Relapsed Extranodal Natural Killer/T Cell Lymphoma, Nasal Type (r/r ENKTL): Updates of the Phase Ib/II Scent Study. Blood 142, 1689 (2023).

[61] Gao, Y. et al. Newly diagnosed extranodal natural killer/T cell lymphoma (ENKTL) treated by anti‐PD‐1 antibody plus histone deacetylase inhibitor followed by P‐GemOx regimen. Hematological Oncology 41, 493-494 (2023).

[62] Berning, P. et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for NK/T-cell lymphoma: an international collaborative analysis. Leukemia, 1-10 (2023).

[63] Hapgood, G. et al. The SALENTO prognostic model for limited-stage peripheral T-cell lymphoma from the International T-Cell Project Network. Blood Advances (2023).

[64] Wei, C. et al. Mutation profiling, tumour burden assessment, outcome prediction and disease monitoring by circulating tumour DNA in peripheral T‐cell lymphoma. British Journal of Haematology (2023).

[65] Sugio, T. et al. An Integrated Multimodal Framework for Noninvasive TCL Disease Detection and Monitoring. Blood 142, 1620 (2023).