中国抗癌协会

2023年中国儿童肿瘤学科前沿进展（新成果、新技术、大事记）

01

全国儿童肿瘤发病情况监测报告

儿童恶性肿瘤已经成为除意外伤害外造成儿童死亡的第二大原因。此前，我国儿童癌症登记处获得的儿童癌症发病率和相关卫生服务的可及性仍然未知。2023年9月23日，首都医科大学附属北京儿童医院倪鑫院长在顶刊《柳叶刀》[99]杂志上发表了首个针对我国儿童和青少年癌症发病率和卫生服务可及性现状的横断面研究，该研究使用了来自国家儿童癌症监测中心、全国医院质量监测系统和公共数据库的数据，涵盖了中国大陆31个省、自治区和直辖市。通过分层比例估计了中国儿童（0-14岁）和青少年（15-19岁）的癌症发病率。该研究证实从2000年到2015年，中国儿童和青少年的癌症负担远高于之前全国报道的水平。作为健康的社会决定因素，卫生服务可及性的分布可能在中国儿童和青少年癌症发病率的社会经济不平等中发挥显著作用。在实现可持续发展目标方面，政策方针应优先考虑增加早期诊断保健服务的可及性，以改善结果并随后减轻疾病负担，并缩小儿童和青少年癌症的社会经济不平等。

02

 NTRK融合儿童肿瘤精准诊疗进展

神经营养酪氨酸受体激酶（neurotrophic receptor tyrosine kinase，NTRK）融合在儿童肿瘤的发生率显著高于成人，基因融合是许多儿童肿瘤的重要特征之一，NTRK融合基因作为“钻石靶点”，TRK抑制剂在儿童实体瘤患者中显示出快速、持久、安全、有效的特性。拉罗替尼及恩曲替尼均为一代口服TRK抑制剂，已在中国上市。中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会于2013年出版《拉罗替尼治疗 TRK 融合儿童肿瘤中国专家共识》，旨在为中国儿科医师应用拉罗替尼提供规范指导，并为进一步开展相关临床研究提供思路[100]。中山大学肿瘤防治中心张翼鷟教授团队于2023年9月在国际顶尖肿瘤学期刊《肿瘤学年鉴》(Annals of Oncology)[101] 正式发表了关于儿童肿瘤患者对拉罗替尼的耐药机制的探索研究（影响因子为50.5）。本研究的创新性在于：1）儿童患者中首次发现off-target耐药；2）儿童患者中首次发现MAPK通路激活导致拉罗替尼耐药；3）首次发现拉罗替尼新的耐药机制的基因改变形式：EGFR扩增、BRAF新的变异形式：BRAF/CREB3L2重排、intergenic/BRAF重排、BRAF-exon9_exon18扩增。

03

儿童急性早幼粒细胞白血病减化疗、去化疗新策略的建立和推广应用

为建立儿童急性早幼粒细胞白血病（APL）诊疗新策略、改善儿童APL预后及生活质量，通过前瞻性多中心研究（CCLG-APL2016方案），建立了儿童APL的精准、分层治疗临床路径，证实了新治疗策略的有效性，并填补了砷剂在儿童APL药代动力学方面的空白。此外，该研究简化了APL的治疗方法，开创了新型家庭治疗模式，节约了医疗资源及成本。研究成果得到了国际认可，并被发表在行业内高水平期刊《Journal of Clinical Oncology》杂志（IF：45.3）上。目前，该项目已在全国69家医院推广应用，使近600余例APL患儿受益，为中国儿童APL的总体治疗效果做出了贡献。

04

急性T细胞淋巴细胞白血病克隆演化模式及耐药新机制

2024年中国医学科学院血液病医院儿童血液病诊疗中心竺晓凡教授团队利用单细胞多组学技术解析了儿童T细胞型急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的白血病克隆演化存在2种类型的克隆演化模式：即主克隆发生改变的克隆“更替（Shift）”和同一主克隆持续存在但转录特征改变的克隆“漂移（Drift）”。揭示了克隆演化过程中RNA结合蛋白MSI2通过调控癌基因MYC表达诱导化疗耐药，MSI2高表达与化疗耐药及化疗后偏高水平的微小残留病密切相关。体外药理模型和小鼠体内实验表明，MSI2功能抑制剂（Ro 08-2750）与T-ALL诱导及巩固化疗中重要的细胞毒药物柔红霉素和阿糖胞苷具有显著的协同作用，Ro 08-2750联合化疗药物，能够延缓白血病细胞的体内扩增并显著延长白血病模型小鼠生存时间，该发现为儿童T-ALL靶向治疗联合化疗克服耐药及复发提供了新思路[102]。

05

小儿实体肿瘤无血无瘤器官保存手术理论与技术创新及应用

儿童肿瘤主要是胚胎性肿瘤，发生于腹膜后和后纵隔，位置深入、多数发生中线区大血管的侵犯和包埋，对周围组织器官侵犯严重，就诊时往往肿瘤体积巨大，手术操作复杂、风险高，王焕民主任团队广泛借鉴成人和国外经验、深入钻研各种技术和设备、优化科学全面的术前评估和治疗方案，研究和总结出了以无血无瘤器官保存为基础的手术理论与技术；大大降低儿童肿瘤手术的风险、减少出血和死亡、更多地保留组织器官；更为重要的是，这项研究成果迅速在国内同行传播，大大推动了我国小儿肿瘤外科工作的普及和提高。本项目实施期间，10篇代表作总影响因子36.1、总他引次数112；发起或参与制订诊疗规范、指南或专家共识共16项；获得实用新型专利两项，其中微波手术刀头专利已成果转化并完成医疗器械注册，显著提高全国儿童肿瘤外科的诊疗技术水平，惠及全国各地肿瘤患儿。

06

利用二代测序技术检测免疫球蛋白重链和轻链基因重排定量儿童B系急性淋巴细胞白血病微小残留病

2023年，浙江大学医学院附属儿童院血液肿瘤科徐晓军教授团队在国际高水平期刊 Nature Communications发表了研究论文“Minimal residual disease detection by next-generation sequencing of different immunoglobulin gene rearrangements in pediatric B-ALL”[98]。该论文基于国内最大的利用二代测序（NGS）技术监测B系急性淋巴细胞白血病（B-ALL）微小残留病（MRD）的临床队列，确定了B-ALL化疗的不同阶段NGS-MRD危险度分层的不同阈值，显示了该方法能筛选出82%的极低危B-ALL患儿，3年无事件生存率高达96.4%；明确了该方法能发现一部分流式细胞术MRD阴性而NGS-MRD阳性的相对高危的患儿。并在国际上率先明确提出重链IGH是具有较好的预后意义，而轻链（IGK/IGL）预后价值有限的结论，对于NGS-MRD的合理应用具有重要指导意义。

07

 儿童肿瘤患者的生育力保护

近年来，随着诊疗手段的提高，儿童癌症生存率已经大大提高，因此患儿成年后的生存质量，尤其生育能力的影响引起广泛重视。基于此，上海儿童医学中心姜大鹏教授团队于国内率先开展肿瘤儿童/青少年的生育力保护与保存工作，目前已独立或参与完成放疗前卵巢移位术、睾丸组织冻存、睾丸移位术，卵子冻存、白血病睾丸浸润的CAR-T注射保睾治疗共二十余例，均取得良好效果，部分成果发表于journal of clinical oncology、临床小儿外科等国内外杂志。团队目前开展2项临床研究（儿童生育力风险人群卵巢组织冻存及自体移植，人羊膜上皮干细胞用于儿童再生障碍性贫血异基因造血干细胞移植后早发性卵巢功能不全的I期临床研究）。此外还开展了对国内儿童肿瘤科医生有关生育力保护认知情况的研究，相关文章已投稿于journal of assisted reproduction and genetics。基于中心实践积累，该团队构建了多学科协作的癌症儿童生育力保护标准化团队，并牵头开展多次全国癌症儿童生育力保护与保存学习班及肿瘤生育力保护研讨会，将癌症儿童生育力保护的认知、实践模式向更多省市推广。

08

儿童急性早幼粒细胞白血病治疗达世界领先

中山大学附属第一医院儿科血液专科罗学群教授团队一项针对华南儿童急性早幼粒细胞白血病（APL）的多中心随机对照研究（SCCLG-APL），随访中位时间长达6年，结果显示5年无事件生存率（EFS）为97.6%，为目前国际报道中随访时间最长和EFS最高；证实口服中成药复方黄黛片（RIF）在儿童APL的疗效与静脉As2O3相当，且缩短住院时间、减少感染和心脏毒性；砷不会在儿童体内长期潴留；提示低血砷浓度使复发率增加。此结果发表在Blood Cancer Journal，影响因子12.8[103]。此外，通过一系列实验和临床研究证明：明确了RIF治疗儿童APL的合适剂量不同于成人；发现砷+ATRA使FLT3-ITD突变不是APL高危因素的机制。另一协作组CCLG-APL的研究提示诱导期加用低剂量维奈托克可减少APL的早期并发症和死亡率。这些结果为今后探索和明确儿童非高危APL无化疗方案的疗效和安全性、维奈托克的作用、血砷浓度与复发的关系以及复发的治疗等提供依据。

09

儿童肿瘤外科进入“微微创”时代

手术机器人集合AI、内窥镜和机械工程等领域的尖端科技备受瞩目。但是由于儿童体重低、操作空间小、疾病谱特殊等因素，手术机器人在儿童肿瘤外科的应用受到严重限制。全国小儿外科同道积极探索、勇于创新，2023年北京、重庆、浙江等地儿童肿瘤外科陆续开展机器人辅助手术，机器人手术取得多项重大突破：1）更广人群：适应证人群扩展至了体重3kg以下的新生儿；2）更多系统：手术覆盖了泌尿、生殖、肝胆、胃肠、纵隔、后腹膜等各系统和区域；3）更高难度：完成了复杂肝肿瘤切除、腹膜后淋巴结清扫、腔静脉瘤栓切除等标志性高难度手术。越来越多的肿瘤患儿享受到了科技进步带来的智能、稳定、精准、快速康复的微创手术，标志着儿童肿瘤外科进入“微微创”时代。

10

儿童视网膜母细胞瘤研究进展

视网膜母细胞瘤（retinoblastoma）是儿童最常见的眼内恶性肿瘤，发病与双等位抑制基因Rb1突变、缺失相关，又称双等位遗传性肿瘤。虽然过去的一个世纪，Rb的生存率已经有很大的进步，但是眼球摘除率、视力丧失仍然是占非常大的比例，转移期的RB病死率高达近60%。首都医科大学附属北京同仁医院牵头成立中国抗癌协会儿童血液肿瘤分会儿童视网膜母细胞瘤（RB）协作组，针对RB开展系统的研究。研究成果《儿童视网膜母细胞瘤临床资料库建立及晚期RB诊疗体系研究》获第十二届宋庆龄儿科医学奖。自2017年参与全球视网膜母细胞瘤现况调查，就不发达国家、地区的RB发病现况和预后开展多中心研究、随访。研究成果分别发表于2020年《JMAM Oncolgy》[53]和2022年《Lancet Global Health》[52]。

【主编】

王焕民   首都医科大学附属北京儿童医院

竺晓凡   中国医学科学院血液病医院

高怡瑾   上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

汤永民   浙江大学医学院附属儿童医院

赵   强   天津医科大学肿瘤医院

张翼鷟   中山大学肿瘤防治中心

【副主编】

徐晓军   浙江大学医学院附属儿童医院

黎   阳   中山大学孙逸仙纪念医院

金润铭   华中科技大学同济医学院附属协和医院

高   亚   西安交通大学第二附属医院

闫   杰   天津医科大学肿瘤医院

秦   红   首都医科大学附属北京儿童医院

王   珊   重庆医科大学附属儿童医院

黄东生   首都医科大学北京同仁医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

杨文钰   中国医学科学院血液病医院

徐   敏   上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

李   杰   天津医科大学肿瘤医院

成海燕   首都医科大学附属北京儿童医院

李璋琳   天津医科大学肿瘤医院

苏   雁   首都医科大学附属北京儿童医院

施诚仁   上海交通大学医学院附属新华医院

汤静燕   上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

殷敏智   上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

陈   静   上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

姜大朋   上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

韩亚丽   上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

汤燕静   上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

蔡娇阳   上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

张安安   上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

钟玉敏   上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

汪   健   苏州大学附属儿童医院

胡邵燕   苏州大学附属儿童医院

王金湖  浙江大学医学院附属儿童医院

杨   超   重庆医科大学附属儿童医院

王珍妮   重庆医科大学附属儿童医院

张   谊   首都医科大学北京同仁医院

蒋马伟   上海交通大学医学院附属新华医院

袁晓军   上海交通大学医学院附属新华医院

杨   深   首都医科大学附属北京儿童医院

郑胡镛   首都医科大学附属北京儿童医院

彭晓敏   中山大学孙逸仙纪念医院

熊稀霖   中山大学孙逸仙纪念医院

周   芬   华中科技大学同济医学院附属协和医院

段   超   首都医科大学附属北京儿童医院

阙   旖   中山大学肿瘤防治中心

朱富艺   首都医科大学附属北京儿童医院

万   扬   中国医学科学院血液病医院

靳   燕   天津医科大学肿瘤医院

沈树红   上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

参考文献（References）

99.Ni X, Li Z, Li X, Zhang X, Bai G, Liu Y, Zheng R, Zhang Y, Xu X, Liu Y et al: Socioeconomic inequalities in cancer incidence and access to health services among children and adolescents in China: a cross-sectional study. Lancet 2022, 400(10357):1020-1032.

100.王焕民 赵, 张翼鷟等: 拉罗替尼治疗TRK融合儿童肿瘤中国专家共识. 中国肿瘤临床 2023, 50(17):865-872.

101.Lu S, Xie W, Zhang Y, Sun F, Huang J, Wang J, Zhu J, Zhen Z, Zhang Y: Off-target resistance to larotrectinib in two patients with NTRK fusion-positive pediatric solid tumors. Ann Oncol 2023, 34(11):1065-1067.

102.Zhang J, Duan Y, Wu P, Chang Y, Wang Y, Hu T, Liu C, Chen X, Zong S, Chen X et al: Clonal evolution dissection reveals that a high MSI2 level promotes chemoresistance in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 2024, 143(4):320-335.

103.Huang DP, Yang LC, Chen YQ, Wan WQ, Zhou DH, Mai HR, Li WL, Yang LH, Lan HK, Chen HQ et al: Long-term outcome of children with acute promyelocytic leukemia: a randomized study of oral versus intravenous arsenic by SCCLG-APL group. Blood Cancer J 2023, 13(1):178.