中国抗癌协会

编者按： 每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的CACA之约-START访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。

本期肿瘤医学论坛特邀福建省肿瘤医院徐沁教授接受专访，就“安罗替尼联合派安普利单抗及减量化疗一线治疗复发转移性宫颈癌的Ⅱ期临床研究”展开详细讨论。

徐沁 副教授 医学博士、 主任医师 、博士生导师 、亚专科主任。日本神户大学医学系博士、福建省肿瘤医院妇科大科科副主任妇科放疗科亚专科主任、福建省百千万备选人才。中国核医学会近距离治疗与智慧放疗分会   理事、中国抗癌协会宫颈癌专委会常委、中国抗癌协会妇科肿瘤整合康复专委会常委、中国抗癌协会近距离放射治疗专委会常委；中国医师学会放射肿瘤治疗分会近距离学组委员；福建省抗癌协会近距离放射治疗专委会主任委员、福建省抗癌协会妇科肿瘤分会青年委员会副主任委员、福建省医学会妇科肿瘤分会常委、福建省医学会遗传学分会常委、福建省抗癌协会放射治疗专业委员会常委；发表SCI文章20余篇，其中以第一作者分别发表论文于JCO（2021 IF=50.717）、《Military Medical Research》(2021 IF=34.91)、《JAMA network open》（2022 IF=13.8）等；主持国家级，省级以及厅级自然科学基金十余项，第一完成人获得多项省级科技进步奖。

Q1. 由您团队开展的“安罗替尼+派安普利单抗联合减量化疗一线治疗复发转移性宫颈癌的Ⅱ期临床研究”结果在 SGO 大会上公布。作为研究参与者，能否请您简要介绍下开展该研究的初衷以及研究方法？

宫颈癌是造成全球女性肿瘤相关死亡的主要原因之一。尽管我国在宫颈癌防治方面取得了进展，但仍有很多患者可能在初步治疗后的2年内复发^[1]。针对复发转移性宫颈癌，联合应用抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂已被证实能够显著提高患者的生存获益。这种联合治疗通过改善肿瘤微环境、增加肿瘤细胞暴露、促进免疫细胞浸润以及减少免疫抑制因子等多种机制共同作用，显示出显著疗效^[2]。

我们团队在既往的一项研究中发现安罗替尼联合信迪利单抗在复发二线宫颈癌中的治疗效果显著，在39例可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）为59.0%，中位无进展生存期（PFS）为9.4个月^[3]。该研究结果已在《Journal of Clinical Oncology》发表，近期更新数据显示总生存期（OS）达17.4个月，表明免疫联合抗血管生成治疗在宫颈癌中具有广阔的应用前景。

在复发一线治疗中，KEYNOTE-826研究显示免疫联合TP方案±贝伐珠单抗四药联用，全人群ORR为66.2%，中位缓解持续时间（DOR）为18.0个月、中位OS为26.4个月^[4]，虽然该数据并不是那么亮眼，但已经在既往治疗数据上做出了新的突破。去年年底发布的BEATcc研究数据也进一步证实了四药联合模式能达到很好的疗效^[5]。但同时四药联用也伴随着严重的不良反应，≥3级不良事件发生率高达80%以上，对患者而言伤害非常大。因此我们就在考虑，6个疗程以上的化疗真的适合所有复发转移性的患者吗？他们的副作用大、临床管理难，有没有可能在保证疗效的前提下减少不良反应，增加患者的依从性呢？因此也就有了此项研究。

本研究针对PD-L1阳性（CPS≥1）、之前未接受过系统化疗且不适合根治性治疗的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者。治疗方案为抗血管生成药物安罗替尼联合免疫检查点抑制剂派安普利单抗，联合TP（紫杉醇+顺铂/卡铂）方案，其中TP化疗仅进行2周期，以评估其疗效及安全性。

 

Q2. 对于该研究目前的结果您有何看法和见解？该研究结果的发布对临床诊疗会带来哪些影响？

 

目前的研究成果令人振奋。截至数据截止日期，虽然中位随访时间只有6.24个月，但有19例患者已经进行了治疗后的抗肿瘤评估，ORR为84.21%，6个月PFS率为87.18%，相对于KEYNOTE-826研究，我们这项研究的数据显示出较好的治疗效果，不过我们的样本量较小，随访时间较短，因此中位PFS和OS尚未达到。但也观察到在减量化疗的情况下，≥3级治疗相关不良事件发生率大大下降了，只有47.83%，主要包括中性粒细胞减少（21.74%）、白细胞减少（17.39%）和高血压（13.04%）等^[6]。与KEYNOTE-826和BEATcc相比，减量化疗方案在保证ORR的同时，显著降低了三级及以上不良事件的发生率，也大大增强了患者的依从性。

其实在这个研究开展过程中，很多患者都非常积极参与，所以我相信在未来，这样的研究方案是能够普及到实际临床应用过程中的，这也是我感到非常欣慰的地方。

 

Q3. 基于您的临床和科研经验 ，您认为抗血管生成药物联合免疫治疗在妇瘤领域还有哪些值得期待或关注的研究？

 

在妇科肿瘤领域，抗血管生成药物联合免疫治疗的潜力巨大，非常值得我们关注。

在卵巢癌领域，既往的一项2期临床研究中^[7]，帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗再加上环磷酰胺对于铂耐药的卵巢癌患者的ORR可达43.3%，该方案也获得了NCCN指南的推荐；此外，安罗替尼联合PD-L1抑制剂TQB2450（贝莫苏拜单抗）治疗铂耐药卵巢癌的一项研究也给我们带来了非常惊艳的结果，ORR达到了47.1%，DCR为97.1%，中位PFS为7.8个月^[8]，这意味着铂耐药的患者有可能逆转为铂敏感状态。当然，这是一个小样本量的研究数据，但是中位OS和PFS是非常值得我们进一步探索的。在将来，我们可以做更多的临床研究进一步探索铂耐药患者的个体化治疗。

在子宫内膜癌领域，安罗替尼联合信迪利单抗在二线复发的晚期子宫内膜癌患者中取得了显著的疗效，ORR为73.9%，DCR为91.3%，中位OS为17.8个月^[9]。TQB2450（贝莫苏拜单抗）联合安罗替尼在二线或三线治疗复发性或转移性子宫内膜癌（非MSI-H/dMMR）患者中也显示出良好的疗效和安全性，确认的ORR为33.3%，DCR为76.7%，中位PFS为6.6个月^[10]，疗效堪比KEYNOTE-775研究，但是毒副作用显著降低。此外，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在治疗二线及以上晚期或复发性子宫内膜癌患者中也取得了积极的结果^[11]，ORR为44.4%，DCR为88.9%，中位PFS达6.4个月。这些研究均证实了二线靶免联合在子宫内膜癌中的疗效。而近期的一线靶免去化疗探寻Leap 001研究失败，这可能也意味着在一线复发性子宫内膜癌中靶免方案还需要更多的探寻，在真正做到去化疗前，或许可以先做一些减量化疗的尝试。

在宫颈癌领域，抗血管生成治疗与免疫检查点抑制剂的联合应用相对比较成熟，本次的SGO大会上，我们又看到了进一步的佐证。在法米替尼与卡瑞利珠单抗二线治疗复发转移性宫颈癌的研究中，进一步将中位OS延长至20.6个月^[12]，并且该研究进行了随机对照设计，对比卡瑞利珠单抗有明显的统计学差异，这也意味着未来在二线复发转移性宫颈癌的治疗中，靶免应用已经处于一个基石性地位。

当然，现在在整个肿瘤领域里面有许多新型机制的ADC药物出现，不过从研究数据中发现，ADC类药物虽然ORR疗效不错，但是整体的中位PFS和OS都还不能够跟靶免联合相提并论。我相信未来我们的研究方向应该是如何将ADC药物与靶免有效联合，这样或许可以给特定的人群带来更长的生存获益。

林仲秋  中山大学二级教授、一级主任医师、首届名医，博士研究生导师。孙逸仙纪念医院妇产科教授。澳门医学专科学院院士、澳门镜湖医院妇产科顾问医师。中国抗癌协会宫颈癌专业委员会主任委员、中国抗癌协会腹膜癌专业委员会副主任委员、中国医师协会整合医学分会妇产科专业委员会副主任委员、中国优生科学协会生殖道疾病诊治分会副主任委员、中国初级卫生保健基金会妇科专业委员会副主任委员、中国医药教育协会妇科肿瘤医学教育委员会副主任委员。人卫出版社全国统编教材临床医学专业《妇产科学》第6,10版编委、第7-9版副主编，高教出版社成人教育《妇产科学》主编，《宫颈癌手术技巧图解》《外阴癌2016 林仲秋观点》《逸仙妇瘤化疗手册》《逸仙妇瘤诊治流程》《逸仙妇瘤围手术期处理》等30多部医学专著主编。

 

领航人点评：

靶免联合减量化疗方案对宫颈癌治疗领域的价值和意义？

1、目前已有多种免疫检查点抑制剂获批用于晚期或复发性妇科恶性肿瘤的治疗，然而免疫单药的临床获益有限，探索免疫联合化疗、放疗、靶向治疗等模式的研究逐渐成为热点。

2、KEYNOTE-826研究奠定了免疫联合化疗在宫颈癌一线的治疗地位。但四药联合模式的安全性尚需关注。

3、大多数晚期复发、转移患者经历了手术、放疗和多次化疗，骨髓功能受到了损坏。终有一天对化疗不可耐受，这时候寻找“去化疗”或“减化疗”延长生存就非常必要。减量化疗也是可探索的方向。

4、徐沁教授牵头的“安罗替尼+派安普利单抗联合减量化疗一线治疗复发、转移宫颈癌”研究，在“减化疗”方面进行了有益的尝试。初步数据显示，针对复发、转移宫颈癌患者，靶免一线减量化疗方案患者疗效良好，安全性可控，患者依从性好。但本研究为小样本II期研究，随访时间尚短。需加大样本、继续追踪长期生存数据。

5、综观宫颈癌治疗格局，免疫联合治疗已成为标准治疗，在此基础上添加抗血管生成药物，同时降低化疗强度，有望对特定人群带来临床获益。期待开展III期临床研究提供更高质量数据。

 

参考文献：

[1] Sakurai H, et al. Analysis of recurrence of squamous cell carcinoma of the uterine cervix after definitive radiation therapy alone: patterns of recurrence, latent periods, and prognosis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 Aug 1;50(5):1136-44.

[2] Fukumura D, et al. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2018 May;15(5):325-340.

[3] Xu Q, et al. Efficacy and Safety of Sintilimab Plus Anlotinib for PD-L1-Positive Recurrent or Metastatic Cervical Cancer: A Multicenter, Single-Arm, Prospective Phase II Trial. J Clin Oncol. 2022 Jun 1;40(16):1795-1805.

[4] Bradley J. Monk, Nicoletta Colombo, Krishnansu Sujata Tewari, et al. KEYNOTE-826: Final overall survival results from a randomized, double-blind, phase 3 study of pembrolizumab + chemotherapy vs placebo + chemotherapy for first-line treatment of persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer. 2023 ASCO abstract 5500.

[5] Oaknin A, Gladieff L, Martínez-García J, et al. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy for metastatic, persistent, or recurrent cervical cancer (BEATcc): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2024, 403(10421): 31-43.

[6] Xu Q, et al. Anlotinib plus penpulimab plus chemo-less therapy in first-line treatment for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer: A single-arm, phase II study (ALTN-AK105-II-06). 2024 SGO poster.

[7] Zsiros E, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab in Combination With Bevacizumab and Oral Metronomic Cyclophosphamide in the Treatment of Recurrent Ovarian Cancer: A Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Jan 1;7(1):78- 85.

[8] Lan CY, et al. Anlotinib combined with TQB2450 in patients with platinum-resistant or -refractory ovarian cancer: A multi-center, single-arm, phase 1b trial. Cell Rep Med. 2022 Jul 19;3(7):100689.

[9] Wei W, et al. Phase II trial of efficacy, safety and biomarker analysis of sintilimab plus anlotinib for patients with recurrent or advanced endometrial cancer. J Immunother Cancer. 2022 May;10(5):e004338.

[10] Wu XH, et al. TQB2450 injection combined with anlotinib hydrochloride capsule in the treatment of advanced, recurrent or metastatic endometrial cancer: A multicohort, open label, multicenter phase II clinical trial: The TQB2450-II-08 trial. 2022 ESMO abstract 555P.

[11] Camrelizumab plus apatinib in patients with advanced or recurrent endometrial cancer after failure of at least one prior systemic therapy: A single arm phase II trial. 2023 ASCO Oral Abstract Session 5516.

[12] Wu XH, et al. Overall survival with camrelizumab plus famitinib versus camrelizumab alone and investigator's choice of chemotherapy for recurrent or metastatic cervical cancer. 2024 SGO poster.