中国抗癌协会

1.概述

血液病指由于感染、肿瘤、代谢、遗传等多种原因，血细胞数量、形态或功能异常而引起的疾病。其中血液系统肿瘤是一类包括白血病、淋巴瘤以及骨髓瘤等疾病的造血系统恶性肿瘤，其病程、临床表现及治疗反应具有高度异质性，要求临床诊疗个性化、精准化。

近年来，中国在血液病转化医学领域经历了显著发展，尤其在血液肿瘤的诊断与治疗方面取得了重大进展。治疗策略方面，中国的血液病治疗正由传统化疗向靶向治疗及免疫治疗转变。例如，小分子靶向药物和单克隆抗体已在多种淋巴瘤或白血病的治疗中卓有成效，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法及免疫检查点抑制剂则在治疗若干难治性或复发性血液肿瘤中展现出巨大的治疗潜力。此外，基于基因组数据的个体化治疗策略正逐渐引领治疗新趋势。

随着分子生物学及基因组学领域的进展，血液肿瘤的分类及诊断准则正不断被更新，为精准医疗的实施提供了坚实的科学基础。在全球范围内对血液肿瘤的持续研究中，新靶点的识别和新药物的开发正迅速进展，靶向与免疫治疗等诊疗策略的持续探索和优化，以及精准诊疗的发展显著提升了血液病患者的生存率。在此背景下，中国在血液恶性肿瘤的转化研究领域也在进行深入探索，并接连取得突破性成果，在国际权威期刊和学术会议上引起广泛关注，彰显中国血液病转化医学科研实力。本文聚焦血液肿瘤特性及治疗策略演进，旨在概述2023年度血液系统恶性肿瘤的转化研究最新进展与挑战，并展望血液病转化医学未来发展方向。

2.我国血液病转化医学研究进展

2.1急性髓系白血病转化相关进展

急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）是一种以未成熟髓系细胞过度增殖为特征的血液系统恶性肿瘤。AML目前发病率逐年升高，现有的治疗虽已取得较大进展，但多数患者预后仍然较差且复发率高。近年来，我们对AML生物学知识的显著变化改变了AML的诊断、管理和治疗。特别是对AML分子特征的深入了解，微小残留病检测的广泛应用，以及白血病靶向治疗药物的不断增加，为AML患者的治疗创造了新的范式。目前批准用于治疗AML的靶向药物主要包括：直接靶向白血病驱动突变的基因FLT3、IDH1和IDH2的抑制剂；靶向对AML细胞存活至关重要的生物学功能的药物，如BCL-2抑制剂Venetoclax[1]等。

个体化精准靶向治疗是目前AML领域研究中的聚焦问题。相关临床研究证实，体外药敏的结果能够一定程度预测缓解率和生存结局，一项国内的多中心、单臂、II期临床试验则探索了VAH方案（维奈托克联合阿扎胞苷加高三尖杉酯碱）的有效性及安全性。1周期VAH方案后总体缓解率（ORR）为78.1%。中位随访14.7个月时，所有患者的中位总生存期（OS）为22.1个月，无事件生存期（EFS）为14.3个月。1年OS率为61.5%，EFS率为51.0%。证明VAH方案是初治成人急性髓系白血病的有效诱导治疗方案[2]。此外，另一项国内多中心III期研究更新结果显示在HLA匹配移植中，白消安+氟达拉滨（BuFlu）调节方案比白消安+环磷酰胺（BuCy）具有更低的移植相关死亡率。患者被随机分配接受BuFlu或BuCy方案后，5年复发率分别为17.9%和14.2% ，5年总生存率分别为72.5%和68.2%[3]。这为移植后的AML患者在适合接受强化化疗中的安全性和适用性提供了证据。

更好的开发新的药物也是靶向治疗重要的研究方向。有研究通过国内大规模的AML患者转录组测序结合外显子组测序，绘制了AML中国患者的分子图谱，构建的基于转录组的临床预测模型展示出有效的精准疾病分类及预后作用，有利于AML发病机制的系统研究，并促进基于组学的靶向药物的筛选[4]。既往研究报道，全反式维甲酸（ATRA）能够加强地西他滨（DAC）对老年AML患者的治疗效果，临床前研究发现，ATRA通过激活RARα-Nrf2复合物阻断Nrf2活化，导致活性氧积累和活性氧依赖性细胞毒性，从而增强DAC的抗白血病效果，为DAC和ATRA联合治疗AML的方案提供了理论依据[5]。

2.2 急性淋巴细胞白血病转化相关进展

急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）是血液系统常见的恶性肿瘤疾病，主要表现为幼稚或不成熟T、B淋巴细胞克隆性异常增殖，浸润骨髓、血液或其他组织和器官，引起骨髓造血功能异常、免疫功能紊乱。在过去几十年里，得益于二代测序等基因诊断技术的提高，分子遗传学和疾病发病机制的深入研究，干细胞移植的应用及免疫治疗等新兴治疗手段的出现，ALL患者的治愈率和生存率有了显著改善,长期生存率超过90%。

CD19 CAR-T治疗中枢神经系统ALL的临床数据证实CAR-T细胞可以透过血脑屏障进入中枢，安全可靠，既往CAR-T治疗的禁忌证也可转变为治疗指征。一项全国多中心的单臂II期试验证明，CD19-CD22双靶点CAR-T在复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患儿中12个月无事件生存率为69.2%，孤立睾丸复发为95%，孤立性CNS复发为68.6%，实现了相对持久的缓解[6]。另有研究表明对于某些不具备提供全身放疗条件的中心，白消安联合环磷酰胺作为全相合的异基因造血干细胞移植治疗B-ALL的预处理方案安全有效[7]。另一项国内大规模的转录组测序分析根据T-ALL患者的基因表达信息，从分子层面将T-ALL分为10种亚型，并进一步深入探讨反复发生的几种基因突变与T细胞分化发育的关系，包括GATA3、TLX3/TLX1、NKX2-1/TAL1/LMO1及观遗传调节因子、JAK-STAT信号通路等[8]。此外，B-ALL在难治性/复发性和成人患者中长期生存率仅为30%，近期临床前研究发现该亚组患者中TET1表达上调并通过招募STAT5B促进CD72和JCHAIN转录，进而促进B-ALL发展。而使用ATM抑制剂AZD0156可靶向抑制TET1蛋白磷酸化，其与星形孢素或长春新碱的组合在异种移植模型中显著抑制了B-ALL进展[9]。

2.3 弥漫性大B细胞淋巴瘤转化相关进展

弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型。对疾病生物学的更深入了解、正电子发射断层扫描（PET）的可用性以及丰富的临床试验促进了DLBCL治疗策略不断发展。然而，仍旧有多达40%的患者在首次接受治疗后出现耐药或复发， CAR-T细胞免疫疗法的出现，为DLBCL患者带来了治疗希望。

DLBCL的新治疗方案一直备受人们关注。在POLARIX研究中，281例患者中141例被随机分配接受Pola-R-CHP治疗，140例被随机分配接受R-CHOP治疗。Pola-R-CHP和R-CHOP组的2年PFS分别为74.2%和66.5%。Pola-R-CHP和R-CHOP的安全性相当，包括3 ~ 4级不良事件的发生率（ae;72.9% vs 66.2%），这些研究结果表明，POLARIX研究中Pola-R-CHP和R-CHOP在亚洲和全球人群中的疗效和安全性一致[10]。TCR-T细胞疗法是癌症细胞免疫治疗的另一个活跃领域，我国研究者开发的新型CD19特异性γ/δ TCR-T细胞疗法在首次单中心I期临床试验中7名（87.5%）患者获得临床疗效，6名（75%）患者获得完全疗效（CR）。OS、PFS和DOR在3年时分别为75.0%、62.5%和71.4%。这种新型CD19特异性γ/δ TCR-T细胞具有良好的安全性，可以诱导复发/难治 DLBCL患者的快速反应和持久的CR，为这些患者提供了一种新颖有效的治疗选择[11]。

此外，对于DLBCL发病机制的研究同样值得我们关注，一项研究在单细胞水平全面评估了DLBCL患者肿瘤组织的分子和细胞景观，分析了恶性B细胞群的23个表型标志物与肿瘤微环境的关系。在国内另一项多中心研究中，通过深度学习的PET预后成像生物标志物在DLBCL患者中的应用，DLS被确定为DLBCL患者生存的可靠预后成像生物标志物。此外，该研究中建立的多参数模型在根据生存风险对患者进行准确分层方面显示出很大的潜力[12]。另外，国内一项大规模DLBCL研究联合全外显子组/基因组测序、RNA测序和荧光原位杂交技术，建立了一个简化的6基因算法LymphPlex并鉴定出七个不同的遗传亚型，在指导靶向药物与免疫化疗联合使用方面成效显著，推动了基于DLBCL发病机制的靶向治疗[13]。

2.4 套细胞淋巴瘤转化相关进展

复发/难治性套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma，MCL）是一种侵袭性B细胞恶性肿瘤，预后极差。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体信号传导的介质，与B细胞淋巴瘤的发生相关。一项国内多中心，单臂临床研究报道，37 ~ 73岁之间的复发/难治MCL患者接受奥布替尼治疗后，总缓解率为81.1%，27.4%达到完全缓解，53.8%达到部分缓解。中位缓解持续时间和无进展生存期分别为22.9个月和22.0个月。这表明奥布替尼在复发/难治 MCL患者中显示出显著的疗效和良好的耐受性[14]。在复发/难治的MCL患者中，国内另一项多中心、长期随访的Ⅱ期临床试验结果显示，中位随访35.3个月，ORR为83.7%，其中77.9%达到CR，中位PFS为33.0个月。在长时间随访中，泽布替尼在复发/难治 MCL中表现出持久的疗效和安全性[15]。另有国内的一项研究探讨了PAX5在MCL中的预后价值，该研究揭示了PAX5在MCL中的潜在作用，新的危险评分系统MIPI-SP优化了MCL患者的危险分层和预后评估，MIPI- SP风险评分系统预测OS的曲线下面积为0.770，优于MIPI评分。该结果表明MIPI- SP风险评分系统对MCL的预后预测价值优于MIPI评分[16]。

2.5 慢性淋巴细胞白血病转化相关进展

慢性淋巴细胞白血病（Chronic lymphocytic leukemia，CLL）的靶向治疗及免疫治疗近年来进展迅猛。在奥布替尼治疗复发/难治性CLL的国内多中心单臂开放II期临床试验中，接受奥布替尼单药治疗的患者OR率为92.5%，CR率为21.3%，30个月无进展生存率和总生存率分别为70.9%和81.3% ，证实了奥布替尼在复发/难治 CLL中的疗效和安全性[17]。泽布替尼是一种高选择性、非共价（可逆）BTK抑制剂，对野生型和c481突变型BTK均有良好的靶向性。ALPINE研究旨在验证泽布替尼相对于伊布替尼在CLL/SLL的疗效和安全性优势，该研究是一项国际多中心Ⅲ期随机对照研究，在全球包括中国在内的113个研究中心开展。结果显示，在复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者中，泽布替尼治疗疗效优于伊布替尼，与伊布替尼组相比，泽布替尼组的治疗停止率较低，患者发生的心脏事件和因心脏事件导致的死亡病例均更少[18]。此外，几种双特异性抗体在CLL中的相关研究也陆续引起关注。BsAbs包括双特异性T细胞接合物（BiTEs）和双亲和重靶向抗体（DART），能够启动T细胞活化导致恶性细胞裂解。已有研究报道了Blinatumomab，MGD011 CD3/CD19 DART（也称为JNJ-64052781）和靶向T-biAb等的临床前有效性。后续还需要更大规模的前瞻性临床试验来证实新型双特异性抗体治疗CLL的有效性和安全性[19]。

来自国内的一项研究分析了865例CLL患者的RNA表达信息，构建了RNA表达网络，并进一步分析了遗传特征与CLL患者临床结果的关系，突出了CeRNA网络在CLL精准风险分层及预后评估中的潜力[20]。国内一项回顾性研究评估了CLL患者中年龄相关特征和疾病风险相关性，强调了对不同年龄组CLL患者的风险评估的细化[21]。此外，一些新发现的CLL治疗潜在新靶点，如HNRNPC、TGR5、CTPS2、SYT7等也具有较好的临床转化潜力，值得进一步深入研究[22–25]。

2.6 滤泡性淋巴瘤转化相关进展

滤泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma，FL）是一种惰性疾病，约占中国非霍奇金淋巴瘤的8%。以CD20单抗为基础的治疗方案是FL的主要治疗方案，这些免疫化疗方案已显著改善了FL患者的预后，但由于POD24和转化，大部分FL患者仍无法治愈。国内一项多中心、大型队列真实世界研究，概述了中国FL患者的临床特征及结局，与FL1 - 2型患者相比，FL3a型患者老年患者比例更高。结果显示，与FL1-2型患者相比，FL3a型患者的复发率更高，发生组织学转化（HT）的患者更多。本研究表明FL3a患者与FL1-2患者在临床特征和转归上存在显著差异。结果强调，在治疗FL3a患者时，需要采用不同于FL1-2的治疗方法[26]。Linperlisib是一种新型PI3Kδ抑制剂，在国内的一项多中心Ⅱ期临床实验中，Linperlisib对既往接受过至少两种全身治疗的复发/难治FL患者表现出良好的临床活性和可控的耐受性[27]。

2.7 多发性骨髓瘤转化相关进展

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一种无法治愈的克隆性浆细胞疾病，约占血液系统恶性肿瘤的10％，作为第二常见的恶性血液系统肿瘤，MM严重威胁着广大患者的生命安全。庆幸的是，近年来随着精准医学的不断发展，多发性骨髓瘤已经进入新药治疗时代，患者的预后明显改善。临床上对于MM的治疗探索不断深入，临床研究广泛开展。BCMA在浆细胞上的特异性和一致表达使该抗原成为基于T细胞的免疫疗法的理想靶蛋白，针对BCMA靶点的新药、新疗法包括CAR-T免疫疗法、抗体药物偶联物、双特异性抗体等。国内一项研究报道BCMA和CD19双靶点CAR-T疗法治疗复发/难治 MM可显著减少免疫逃逸，是目前国际上CAR-T细胞治疗MM长期疗效最好的数据[28]。此外，Cilta-cel是一种具有两种靶向（BCMA）单域抗体的CAR-T细胞疗法，在国内的一项多中心Ⅱ期临床实验中（中位随访期，18个月），单次输注Cilta-cel在复发/难治 MM患者中达到89.6%缓解率，该数据表明Cilta-cel疗法具有良好的风险收益特征，可在我国复发/难治MM患者中产生早期、深度和持久的影响[29]。

除了BCMA，还涌现出其他有前景的新靶点，如GPRC5D、FcRH5等。近期国内开展的POLARIS研究旨在评估在复发/难治MM患者中，使用靶向GPRC5D的CAR-T细胞疗法OriCAR-017单次静脉输注的安全性、耐受性和初步的抗肿瘤效果。其研究结果显示，在10例复发/难治MM患者中，OriCAR-017的治疗总体反应率为100%。在5例接受靶向BCMA的 CAR-T细胞治疗后复发的患者中，2例达到完全缓解，3例达到部分缓解。此外，100%的患者在28天的评估中达到了MRD阴性。在安全性方面，没有出现剂量限制性毒性和严重不良事件或死亡病例的报道。这些研究结果表明，OriCAR-017作为一种新型的治疗方法在难治/复发MM患者中具有显著的疗效和良好耐受性[30]。以GPRC5D为靶点的CAR-T细胞疗法在复发/难治 MM患者（包括BCMA CAR-T细胞治疗后复发的患者）中依然达到60%完全缓解率，提示GPRC5D在MM中的广阔应用前景[31]。

2.8 T及NK细胞淋巴瘤转化相关进展

淋巴瘤免疫微环境失调是导致淋巴瘤耐药和进展的原因之一，免疫检查点抑制剂作为能够重建抗肿瘤反应并防止肿瘤细胞逃避免疫监视的药物，近年来在淋巴瘤领域取得显著进展。一项多中心前瞻性Ⅱ期试验报道了抗PD-L1单克隆抗体Sugemalimab在复发/难治NK/T细胞淋巴瘤（Extranodal NK/T-cell lymphoma, ENKTL）患者中的疗效和安全性。共有80名患者入组， 28例（35.9%）患者获得完全缓解，7例（9.0%）患者获得部分缓解，12个月持续缓解率为82.5% 24例（30.4%）患者获得完全缓解。Sugemalimab显示出强大而持久的抗肿瘤活性，治疗耐受性良好，具有预期的安全性[32]。此外，在一项随机临床试验中，DDGP（地塞米松，顺铂，吉西他滨和培门冬酶）方案对新诊断的局部晚期ENKTL患者显示了预期的初步结果，其结果显示40例接受了DDGP治疗的患者中，中位随访41.5个月时，DDGP组未达到中位PFS，其总有效率达到90%，其结果有待在更多例数患者中进一步观察[33]。

2.9 霍奇金淋巴瘤转化相关进展

霍奇金淋巴瘤（Classic Hodgkin's lymphoma，cHL）是一种少见的恶性肿瘤，虽然 cHL在目前的治疗模式下高度可治愈，但仍有10 ~ 25%的患者治疗失败。一线治疗以传统放化疗联合为主，可联合自体造血干细胞移植（ASCT）。一项Ⅱ期研究探索了卡瑞利珠单抗（靶向PD-1的IgG4高亲和力抗体）治疗复发/难治cHL的疗效及安全性。单药治疗缓解率达到76.0%，中位缓解持续时间为31.7个月，中位PFS为22.5个月[34]。另外一项前瞻性多中心Ⅱ期临床研究旨在探讨替雷利珠单抗联合吉西他滨和奥沙利铂（T-GemOx）方案治疗复发或难治性cHL的疗效和安全性。共有30例患者被连续纳入并接受了诱导治疗，最佳总反应率和完全缓解率分别为100%和96.7%。总体而言，T-GemOx作为复发或难治性cHL的挽救治疗显示出良好的抗肿瘤活性，且毒性可控[35]。?

3. 国内外研究进展比较

3.1

国际血液病转化医学学科发展现状

近年来，国际血液病转化医学领域发展迅猛，基础研究的蓬勃发展以及技术创新带来了分子分析方法（如空间转录组学）的革命，同时也扩大了蛋白质组学和表观遗传学的应用。血液系统恶性肿瘤的分子景观及发病机制得到进一步剖析，为早期诊断、治疗、疗效评估等方面带来了较大突破。

免疫疗法、靶向疗法仍然是血液系统恶性肿瘤治疗的基石。CAR-T细胞疗法是一种革命性的癌症治疗方法，特别是在治疗某些类型的血液癌症方面显示出巨大的潜力。这种疗法通过改造患者自身的T细胞来识别和攻击癌细胞。CAR-T疗法在治疗复发或难治性的急性淋巴细胞白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）方面取得了显著的成效[36]。另一类新兴免疫细胞疗法CAR-NK疗法在血液系统肿瘤中的应用引起了广泛关注。CAR-NK疗法主要应用于特定类型的白血病和淋巴瘤，例如针对CD19表达的B细胞血液肿瘤（如某些类型的白血病和淋巴瘤），CAR-NK细胞疗法已在临床试验中显示出初步的治疗效果。在靶向治疗领域，如BTK抑制剂（用于治疗某些类型的慢性淋巴细胞白血病）和JAK抑制剂（用于治疗骨髓增生异常综合征），展现了针对特定疾病亚型的优越疗效，为精准化治疗提供了新的方向[37,38]。然而，这些新治疗方法往往伴随着高昂的成本，使其可及性成为一个重要问题。

此外，基于深度测序、循环肿瘤DNA、靶向质谱等技术的发展，动态监测完整癌症病程，精准早期诊断和评估疗效，极大改善了血液系统恶性肿瘤患者风险评估与治疗分层。例如，美国一项多中心临床研究中对全基因组与单细胞转录组学的联合应用，提供了MM肿瘤细胞与免疫微环境之间复杂相互作用的有力证据，精准预测接受CD38单抗治疗的初治MM患者的临床结果和治疗反应深度[39]。而GRAALL研究通过共突变和微小残留病变的联合分析，揭示了基于KMT2A的微小残留病变在成人KMT2A-r BCP-ALL中的预后意义[40]。近期，基于PhasED-seq技术的循环肿瘤DNA监测在纵向细化 cHL风险预测和检测影像学隐匿性微小残留病灶方面的临床价值已得到证实，支持了非侵入性策略在基因分型和动态监测cHL中的效用[41]。然而，微小残留病变在CLL中的预后价值在最新的GLOW研究和CAPTIVATE研究中则受到了挑战，研究者提出，固定疗程伊布替尼联合维奈托克治疗可能会降低治疗后MRD在预测CLL患者较短 PFS 方面的价值[42,43]。总体而言，尽管取得了重大进展，血液系统恶性肿瘤仍然是一个持续的公共卫生挑战。免疫治疗的突破和精准医疗的进步深刻改变了血液肿瘤的治疗格局，多组学联合、人工智能等技术发展与交叉则为血液病转化研究提供了更多可能性。不断涌现的新兴技术及靶向药物已逐步投入临床试验乃至临床应用，以期提高血液病患者的存活率和生活质量。

3.2

国际重大研究计划和重大研究项目

3.2.1急性髓系白血病国际重大研究项目

2023年度急性髓系白血病（AML）的治疗在靶向治疗和细胞疗法方面，特别是针对FLT3突变等特定遗传亚型，取得较大突破。急性髓系白血病伴有FLT3突变的患者常显示出不良的预后，奎扎替尼（Quizartinib）是一种口服的高效、选择性2型FLT3抑制剂，联合化疗在新诊断的FLT3-itd阳性AML患者中显示出抗肿瘤活性，且安全性可接受。一项关于奎扎替尼联合标准诱导和巩固化疗（包括allo-HCT）治疗FLT3-ITD阳性的初诊AML患者的全球多中心III期研究（QuANTUM-First）发现，奎扎替尼组的中位OS（31.9个月）及中位完全缓解持续时间（38.6个月）均优于安慰剂组，中位随访39.2个月时，奎扎替尼组的中位OS为31.9个月，安慰剂组为15.1个月。这为FLT3-ITD特异性抑制剂在适合接受强化化疗的AML患者中的安全性和适用性提供了证据[44]。另一项研究探讨首次完全缓解后中危AML患者的最佳治疗方案。在一项国际多中心随机对照临床研究中，患者以1:1的比例随机分配，仅在复发时接受同种异体造血细胞移植（HCT）或高剂量阿糖胞苷进行巩固和挽救HCT。其结果显示与60岁或更年轻的中度风险AML患者在第一次CR和可用供体期间的巩固化疗相比，首次CR期间的原发性同种异体HCT与更高的总生存率无关[45]。此外，一些新发现的AML治疗潜在新靶点，如IKZF2、CK1α、NPM1等也具有较好的临床转化潜力，值得进一步深入研究[46,47]。

3.2.2急性淋巴细胞白血病国际重大研究项目

在急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗方面，CAR-T细胞疗法显示出显著的治疗效果，尤其是对于难治性或复发性的病例。在一项国际性研究中进行了对碱基编辑T细胞用于治疗复发性白血病患者的进一步研究。患者在接受了表达特异性CD7的CAR-T细胞治疗后，其结果显示患者在输入单剂碱基编辑的CAR7后28日内达到了分子学缓解。患者随后接受了来自最初供者的低强度异基因干细胞移植，免疫重建成功，白血病持续缓解[48]。另一项针对于CD19和CD22靶点的CAR-T细胞疗法的研究同样取得了进展，其结果显示CD19-/CD22-CAR - T细胞治疗在复发或难治性b急性淋巴细胞白血病儿童中获得了相对持久的缓解，包括那些孤立或合并髓外复发的儿童[6]。此外，最新上市的单克隆抗体（贝林妥欧单抗）改善了复发难治性B-ALL的结局，包括费城染色体阳性ALL（Ph+ALL）。由此催生了许多将单抗与二代TKI（如普纳替尼）结合的研究，使得Ph+ALL治疗策略从强化疗向低强度治疗和无化疗方案转变。在一项美国单中心单组2期试验中：普纳替尼和贝林妥欧单抗的无化疗方案CMR为86%，2年OS率为93%，整个队列的中位随访时间为16个月。在新诊断的Ph阳性急性淋巴细胞白血病患者中，38例可评估患者中的33例（87%）达到了完全分子学缓解。在13例可评估的复发性或难治性ph阳性急性淋巴细胞白血病患者中，12例（92%）达到了总体缓解。11例（79%）达到完全分子学缓解。无复发或白血病相关死亡。由此，普纳替尼联合贝林妥欧单抗的方案可以作为新诊断Ph+ALL患者一种安全且高效的无化疗方案，可以有效避免化疗的毒性反应并减少对干细胞移植的需求[49]。此外，新发现的一些ALL治疗潜在靶点，如BRG1、TET1等，同样具有较好的临床转化潜力[50,51]。

3.2.3慢性淋巴细胞白血病国际重大研究项目

慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗研究正聚焦于新型小分子药物，如BTK抑制剂和PI3K抑制剂，这些药物提供了非化疗的治疗选择。慢性淋巴细胞白血病患者的Richter转化（RT）发生率高达10%，其典型表现为侵袭性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），并与不良预后相关。Pirtobrutinib是一种高选择性、非共价（可逆）BTK抑制剂。在BRUIN 1/2期研究中：Pirtobrutinib被用来治疗发生Richter转化的CLL患者。其结果显示：82例患者的ORR为50.0%，其中完全缓解11例（13.4%），部分缓解30例（36.6%）。BRUIN试验的持续随访表明，Pirtobrutinib在RT患者中可获得卓越的疗效和OS，且耐受性良好，停药率低，安全性可控。虽然RT仍然是一种具有挑战性的诊断，但Pirtobrutinib作为一种潜在的治疗选择，其临床应用价值值得进一步研究[52]。另一种BTK抑制剂Zanubrutinib也表现出了对复发/难治 CLL患者不错的疗效，一项国际随机III期临床试验的中期分析显示：与传统BTK抑制剂相比，Zanubrutinib具有显著更高的ORR，更低的房颤率，改善的无进展生存期和总体心脏安全性[53]。此外，还有一些可逆BTK抑制剂（如Nemtabrutinib）正在开展首次人体研究，这些新型靶向药物同样值得我们的关注[54]。这些数据支持选择性抑制BTK可改善CLL患者的疗效及安全性。

3.2.4弥漫性大B细胞淋巴瘤国际重大研究项目

对于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），目前研究聚焦于靶向治疗和免疫治疗方法的结合。复发/难治DLBCL患者的预后历来较差，尤其是那些不适合ASCT或ASCT后进展的患者。L-MIND研究在不适合ASCT的复发/难治DLBCL患者中评估了tafasitamab联合来那度胺（TL）治疗。结果令人鼓舞，ORR为60%、CRR为43%、中位PFS为12.1个月，中位OS为33.5个月[55]。一项前瞻性研究评估了二线治疗失败后CD19 CAR-T治疗及allo-HCT之间的比较验证。对于CAR-T队列，在输注后18个月PFS为35%，OS为46%。对于allo-HCT队列，PFS为53%，OS为58%。多变量分析证实尽管CAR-T队列中存在高风险人群，CAR-T治疗的生存结局优于allo-HCT，提示CAR-T治疗是老年难治性疾病患者的良好选择之一[56]。Epcoritamab是一种皮下注射的CD3/CD20 T细胞参与的双特异性抗体，可激活T细胞，指导其杀伤恶性CD20+ B细胞。在一项国际多中心I/II期临床试验中：共有137名患者接受了Epcoritamab治疗，中位随访10.7个月时，总缓解率为63.1%，完全缓解率为38.9%。最常见的治疗相关不良事件为细胞因子释放综合征（49.7%）、发热（23.6%）和疲劳（22.9%）。这表明单剂Epcoritamab已在难治性大B细胞淋巴瘤中显示出了强大的抗肿瘤活性[57]。

3.2.5多发性骨髓瘤国际重大研究项目

作为第二常见的恶性血液系统肿瘤，多发性骨髓瘤（MM）严重威胁着广大患者的生命安全。庆幸的是，近年来随着精准医学的不断发展，多发性骨髓瘤已经进入新药治疗时代，患者的预后明显改善。BCMA在浆细胞上的特异性和一致表达使该抗原成为基于T细胞的免疫疗法的理想靶蛋白，针对BCMA靶点的新药、新疗法包括CAR-T免疫疗法、抗体药物偶联物、双特异性抗体等。Idecabtagene vicleucel（ide-cel）是一种靶向BCMA的CAR-T细胞疗法，在重度预处理的复发/难治MM患者中取得了长期稳定的抗肿瘤效果。在一项3期国际、多中心、开放标签临床试验中：254例患者接受了ide-cel治疗，中位随访18.6个月时，ide-cel组的中位无进展生存期为13.3个月，而标准方案组为4.4个月。ide-cel组93%的患者和标准方案组75%的患者发生了3级或4级不良事件。该结果显示与标准方案相比， ide-cel治疗显著延长了无进展生存期和改善了反应[58]。另一种抗BCMA CAR-T细胞疗法Cilta-cel也对重度预处理的复发或难治性多发性骨髓瘤患者疗效显著。一项3期、随机、开放标签临床试验报道了Cilta-cel在难治性多发性骨髓瘤中的疗效，其结果显示：与标准治疗组相比，Cilta-cel组达到总缓解（84.6% vs. 67.3%）、完全缓解或更好疗效（73.1% vs. 21.8%）和无微小残留病（60.6% vs. 15.6%）的患者较多。这表明来那度胺难治的多发性骨髓瘤患者，单次Cilta-cel输注比标准治疗的疾病进展或死亡风险更低[59]。这些数据证明了针对特定靶点的靶向疗法在MM治疗领域的巨大潜力。

3.3

我国研究现存优势与不足

3.3.1 存在的优势

（1）大规模多样化的人口基数

我国庞大的人口意味着构建大规模血液系统临床队列的可行性，为血液病转化研究带来了巨大的现实优势。同时，我国民族构成复杂，人口多样性显著，为血液病转化研究提供了更广泛、更全面的真实世界数据，有助于了解不同群体之间的遗传和环境因素对血液病发生发展机制的影响，制定更个性化的治疗策略。

（2）生命组学技术高速发展

近年来，随着基因测序、高通量质谱等技术的迅猛发展，我国杰出的科研工作者在基因组、蛋白质组、代谢组、影像组学等领域攻坚克难，产出了一批处于国际先进水平的原创性成果，如单分子测序、蛋白质工程、高通量大规模分离技术、质谱分析技术等。我国在多组学检测技术和生物信息学分析手段方面均取得了显著进展，有助于更好地理解血液病的分子机制，以及制定个性化治疗策略。中国的生命组学研究水平不断提高，国内研究者在大规模基因测序项目中取得了重要进展，为深入理解血液病的分子机制提供了丰富的数据资源。

（3）国际合作日趋紧密

我国与国际上许多著名的血液病研究机构建立了合作关系，促进了知识和技术的共享，有助于推动研究的发展。各科研机构之间以及国际之间的血液病研究合作在逐渐加强。这不仅促进了知识和技术的交流，还为中国的科研人员提供了更广泛的学术平台。

3.3.2 存在的不足

我国的血液病转化医学领域已取得重要科学进展，仍存在以下四个方面的不足有待进一步提高：一、基础研究积累不足，研究广度与我国血液肿瘤患者发病率逐年提升、个体异质性极高的群体特点匹配性欠缺；二、临床研究数量与质量不足，尤其是前瞻性、多中心、大规模队列的临床研究，各机构合作机制尚未完全畅通；三、管理机制与转化医学协同性不足，现存基础研究资金支持模式僵化，高校、医疗机构、企业等创新主体缺少协同创新平台，创新成果临床转化效率低效；四、高水平复合型人才匮乏，人才培养体系相对单一，临床与基础研究团队合作不够紧密，未形成多层次、多学科创新科研梯队。

【主编】

王   欣   山东省立医院

【副主编】

金   洁   浙江医科大学附属第一医院

张翼鷟   中山大学肿瘤防治中心

陈洁平   陆军军医大学第一附属医院

施菊妹   上海市东方医院

王立生   军事科学院军事医学研究院

张宏权   北京大学

杨   敏   浙江医科大学附属第一医院

张   娅   山东省立医院

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