中国抗癌协会

1、概述

甲状腺癌是一种起源于甲状腺滤泡上皮或滤泡旁上皮细胞的恶性肿瘤，也是头颈部最为常见的恶性肿瘤。近年来，全球范围内的甲状腺癌发病率持续迅速增长，已成为全球第七大恶性肿瘤。据国家癌症中心最新发布2022年我国恶性肿瘤数据显示，甲状腺癌年龄特异性发病率已居所有恶性肿瘤第三位，严重威胁中国居民健康。随着相关诊疗技术持续精进，甲状腺癌相关研究成果不断涌现，分子靶向治疗及免疫治疗日趋成熟，近年来甲状腺癌诊疗体系逐渐规范，多学科协作诊疗体系不断发展，国内甲状腺癌诊疗将迎来一个崭新的时代。
2、我国甲状腺肿瘤研究进展

2.1

本学科研究新进展

2.1.1 cfDNA甲基化检测助力甲状腺乳头状癌的无创诊断

甲状腺癌是头颈部最常见的恶性肿瘤，其中以甲状腺乳头状癌（PTC）最为常见，约占所有甲状腺癌的90%，尤其是直径≤1cm的微小乳头状癌（PTMC）。虽然高达68%的普通人群可通过超声检查发现甲状腺结节，但超声判别良恶性结节的准确率差异很大（55%～91%）。因此，急需能准确判断甲状腺结节良恶性的术前无创方法。日前，研究运用简化基因组甲基化测序（RRBS）和靶向甲基化测序技术（mTitan）及甲基化单倍型分析方法（MHL），构建了基于cfDNA甲基化标记panel—ThyMet分类器，用于辅助鉴别诊断乳头状甲状腺癌与甲状腺良性结节（BTN）。ThyMet分类器在区分BTN和PTC的效能与传统超声总体相近（AUC：0.828 VS 0.833）；在诊断PTMC方面，ThyMet比超声展现出更高的特异度（94.4% VS 22.2%）；在诊断直径＞1cm的PTC结节中，ThyMet比超声同时提高了灵敏度（80.9% VS 59.0%）和特异度（87.1% VS 77.1%）。而通过以逻辑回归方式整合ThyMet分类器评分和超声分级建立的联合预测模型（ThyMet-US）效能更佳，在验证集中AUC达到0.923（灵敏度95.7%，特异度70.8%）[1]。综上可见，基于cfDNA甲基化的ThyMet检测能较好地区分BTN和PTC，具有无创性和较高的准确性。ThyMet联合超声检查优势互补，可为优化甲状腺结节人群管理提供一种有效途径。

2.1.2 多组学测序揭示甲状腺未分化癌中肿瘤相关巨噬细胞分子特征

肿瘤相关巨噬细胞的广泛浸润与甲状腺未分化癌（ATC）的不良预后相关。然而，ATC相关巨噬细胞（ATAMs）在ATC中的异质性和特征尚不清楚。最新研究结合单细胞RNA测序分析和基因表达芯片数据集评估了ATAMs的分子特征：与正常甲状腺相关巨噬细胞（NTAMs）相比，ATAMs中778个差异表达基因发生了显著变化，这些差异基因与巨噬细胞极化相关[2]。此外，该研究发现了一个ATC特异性巨噬细胞亚群，IL2RA+ VSIG4+ ATAMs。其浸润与BRAF和RAS信号和肿瘤浸润淋巴细胞（B细胞、CD8+ T细胞、Tregs）增加相关。高浸润L2RA+ VSIG4+ ATAMs的甲状腺癌患者预后良好。进一步分析发现，IL2RA+ VSIG4+ ATAMs通过免疫检查点、细胞因子和受体与CD8+ T细胞和调节性T细胞相互作用，从而形成免疫抑制微环境。多重免疫组织化学染色和共培养实验证实，ATC癌细胞能够诱导IL2RA+ VSIG4+ ATAMs的极化。该研究揭示了ATC特异性ATAM亚群的双重作用，为描述ATC相关巨噬细胞的分子特征提供了全面的解释。

2.1.3 放射性配体疗法治疗晚期碘难治性分化型甲状腺癌

成纤维细胞激活蛋白（FAP）是一种很有前途的肿瘤治疗靶点。国内学者使用白蛋白结合物标记的FAP靶向放射性药物177Lu-EB-FAPI（177Lu-LNC1004）治疗转移性放射性碘难治性甲状腺癌，探究其安全性和有效性。这是一项开放的、非随机、首次人类剂量递增试验，开始时，这些患者接受为期6周的177Lu-LNC1004治疗，随后他们接受递增50%的剂量，直到观察到剂量限制毒性（DLT）[3]。结果显示：177Lu-LNC1004给药耐受性良好，未观察到危及生命的不良反应。A组无一例发生DLT（2.22GBq/周期）；B组有1例患者出现4级血小板减少（3.33GBq/周期），另有3例患者入选，均未经历DLT；C组有2例出现3级和4级血液毒性（4.99GBq/周期）。平均全身有效剂量为0.17±0.04mSv/MBq。高强度的177Lu-LNC1004摄取和较长的肿瘤滞留导致较高的肿瘤平均吸收剂量（8.50~12.36GyGBq），全身有效半衰期为90.20±7.68小时，肿瘤平均有效半衰期为92.46±9.66小时。根据RECIST，部分缓解3例（25%），稳定7例（58%），进展2例（17%），客观有效率和疾病控制率分别为25%和83%。因此，以3.33GBq/周期的177Lu-LNC1004进行FAP靶向放射配体治疗晚期转移性放射性碘难治性甲状腺癌患者具有高辐射剂量递送，具有令人鼓舞的疗效和可接受的副作用。

2.2

国内相关重大计划和研究项目

2.2.1 多纳非尼治疗碘难治性分化型甲状腺癌

超过三分之一的局部晚期或远处转移的高风险分化良好甲状腺癌患者最终对放射性碘治疗产生耐药性，十年生存率仅约为10%，因此碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）治疗成为临床关注的主要挑战。在II期临床试验研究中显示出良好的疗效和耐受性[4]。国内学者继续招募了191名患有进展性RAIR-DTC的患者，开展了一项多中心、双盲、安慰剂对照的III期研究，研究以2：1的比例随机分为多纳非尼组（每天两次300毫克，n=128）或匹配的安慰剂组（n=63），主要终点是由独立审查委员会评估的无进展生存（PFS），次要终点包括客观有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）、安全性等。研究显示，在这些患者中，多纳非尼组患者比安慰剂组患者延长了中位PFS[12.9个月比6.4个月；危险比（HR）0.39；95%可信区间（CI）0.25-0.61；P<0.0001]。与安慰剂组相比，多那非尼组的有效率（23.3% VS 1.7%；P=0.0002）和直接缓解率（93.3% VS 79.3%；P=0.0044）均有改善。最常见的≥3级治疗相关不良事件包括高血压（13.3%）和手足综合征（12.5%），42.2%的人因副作用减少或中断剂量，6.3%的人停药[5]。这项研究表明多纳非尼耐受性良好，在改善RAIR-DTC患者的PFS、ORR和DCR方面显示出临床益处，可作为治疗RAIR-DTC患者的一种新的选择。

2.2.2 SMIA改善传统甲状腺叶切除术的颈部不适

近年来，甲状腺癌的发病率在世界范围内呈上升趋势，手术一直是甲状腺癌的主要治疗方法。开放性甲状腺切除术入路经Kocher切口的颈白线入路（LACA）是传统且最常用的手术方法。然而经颈白线入路时破坏颈前脂肪垫，分离带状肌前筋膜和后筋膜，导致术后颈前筋膜与皮肤、深筋膜与气管粘连，引起术后颈部活动受限和吞咽不适。相比之下，胸锁乳突肌间入路（SMIA）切口位于颈部外侧，隐蔽，减少了颈部带状肌肉的筋膜分离，减少了术后粘连引起的颈部不适，更好地保护颈前区功能。又因为颈前肌和胸锁乳突肌结构没有被破坏，SMIA避免了对颈前脂肪垫的损伤，所以减少了脂肪突出，保留了颈椎前路外观。国内一项纳入220例分化型甲状腺癌而愿意行甲状腺切除术的患者，通过术后随访显示SMIA手术优于传统LACA手术（非劣效性P=0.0048）[6]。SMIA组颈部不适评分低于LACA组（1.01±0.1648：0.5657±0.0976，P=0.0217），SMIA组术后切口疤痕评分结果更好。经数据分析，SMIA的疗效不逊于传统的LACA手术，总并发症也更少。此外，SMIA还使淋巴清除率在更大范围内可见，特别是下部淋巴结的显示。与传统甲状腺叶切除术相比，SMIA手术更安全、有效，术后无不良并发症。未来在甲状腺切除术中，SMIA有望成为经典LACA的替代方法。

2.3

国内重要研究平台与研究团队

中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会（CATO）是我国首个具有专业代表性的甲状腺癌二级学术团体，汇聚了国内肿瘤外科、普通外科、内分泌、影像、病理和核医学等专业领域的专家，形成了多学科合作模式。成立至今已有十年，在这十年的发展历程中，专委会不断汇聚专业人才，整合专业力量，致力于深化专业建设，旨在规范和提升我国甲状腺癌的整体诊疗水平。在推动我国甲状腺肿瘤科技领域的学术发展方面，CATO做出了突出的贡献，取得了显著成就。通过开展学术交流活动、建立品牌学术会议等举措，CATO以国际最先进的理念和成果为参照，加强和完善多学科合作，进一步规范和提高我国甲状腺肿瘤的诊疗水平。

CATO组织国内专家开展了多项国际/国内多中心临床试验，主导了新型靶向药物在晚期甲状腺癌治疗中的临床研究，推动了国内靶向药物的上市，并确立了甲状腺癌靶向药物的“国标”。填补了两类晚期甲状腺癌靶向治疗适应证的空白，打破了国外靶向药物在治疗领域的垄断，显著提升了我国晚期甲状腺癌患者的无进展生存期和生存质量。

此外，CATO牵头组织了甲状腺肿瘤临床指南、共识及诊疗规范的制定和编写工作。十年来，CATO牵头制定了多部指南和专家共识，其中包括国际首部《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识（2016版）》、《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）—甲状腺癌》、《无充气腋窝入路腔镜甲状腺手术专家共识（2022版）》、《晚期甲状腺癌靶向药物应用中国专家共识（2022年版）》、《甲状腺肿瘤高通量测序技术基因检测报告模板1.0中国专家共识（2023版）》及《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南（第二版）》。这些指南和专家共识聚焦于中国人群的流行病学特征、遗传背景、原创研究成果及诊疗防控特色，更加贴合中国人群的实际情况。因此，CATO在2018年获得了中国抗癌协会科技奖二等奖，并于2016年被评为中国抗癌协会的“先进专业委员会”。

3、国内外研究进展比较

3.1

国际甲状腺肿瘤学科最新进展

3.1.1 FDG摄取反映了甲状腺癌的免疫富集亚型：基于成像的分子特征描述

“翻转现象”被描述为癌细胞的去分化导致碘积累能力下降，而对葡萄糖的需求增加。以往的研究主要集中在甲状腺癌细胞本身，但对肿瘤代谢的了解不应局限于癌细胞，还应扩展到肿瘤微环境（TME），因为肿瘤微环境在细胞选择性分配营养物质方面起着至关重要的作用。针对放射性碘难治性甲状腺癌的免疫检查点抑制试验，尤其是与包括酪氨酸激酶抑制剂在内的现有方案相比，根据肿瘤免疫环境对患者进行分层以确定治疗策略非常重要。有研究用甲状腺癌的F-18 FDG PET和RNA测序数据发现了TME细胞类型与葡萄糖代谢之间的关联[7]。并且还利用公开的甲状腺乳头状癌单细胞RNA测序数据来研究TME细胞类型的葡萄糖代谢。研究评估了FDG摄取量与TME生物学特性（包括葡萄糖代谢和肿瘤分化评分（TDS））之间的相关性。对免疫细胞和癌细胞的比例（EPIC）进行了估计，不仅如此，单细胞RNA测序数据还评估了每种细胞类型的生物学特性。最终结果显示FDG摄取与巨噬细胞的富集分数和糖酵解活性呈正相关；在单细胞RNA 测序中，免疫细胞具有高葡萄糖转运体（GLUTs）和糖酵解特征，而甲状腺细胞（包括癌细胞）的GLUTs和糖酵解特征相对较低，这表明FDG摄取主要发生在TME的免疫细胞中；此外，髓系细胞的高GLUTs与TDS呈负相关。基于免疫的甲状腺癌分类能应用于利用FDG PET/CT对患者进行分层，并提供适当的治疗。

3.1.2 脂肽-mRNA纳米粒子能增强甲状腺未分化癌对放射性碘的吸收

甲状腺未分化癌（ATC）患者通常表现为颈部肿块迅速生长和侵犯，并累及局部颈淋巴结。ATC患者碘摄取能力丧失的主要原因是碘化钠合酶（NIS）功能表达减少/丧失，NIS是一种表达在甲状腺细胞基底膜上的糖蛋白，它介导碘化物向甲状腺细胞的主动运输，因此NIS是治疗ATC的重要治疗靶点。目前诱导基因表达和基因递送是增加NIS表达的两种常用方法。小分子药物（如辣椒素和曲安奈德霉素）诱导NIS蛋白的表达已得到证实，但这种方法缺乏诱导的特异性，不适用于不同的癌症。化学修饰的信使RNA（mRNA）只要内化到细胞质中就能翻译成靶蛋白，但mRNA本身很难穿过细胞膜屏障，很容易被降解。因此，设计安全高效的递送载体已成为mRNA疗法成功的关键。研究采用了一种基于肽核的优化阳离子脂质体——脂质-肽-mRNA（LPm）NPs，将编码NIS的mRNA运送到ATC，以提高ATC对放射性碘治疗的敏感性，并且开发了一系列富含精氨酸的两亲肽作为阳离子脂质体的核心来吸附核酸，并证实了它们在基因递送中的可行性[8]。在体外和体内实验中，ATC膜上功能性NIS的表达明显增加，导致131I在细胞内聚集度提高，取得了良好的抗肿瘤效果。LPm NPs与131I的结合可能会成为ATC患者的辅助治疗手段。

3.1.3 同时抑制谷氨酰胺分解和一碳代谢可促进ROS积累，从而提高甲状腺未分化癌的化疗效果

化疗是延长ATC手术切除后生存期的必要手段，且ATC常需要联合疗法来克服单一疗法的微弱疗效。多项研究表明，谷氨酰胺代谢对ATC肿瘤环境起着重要作用。据报道，ATC中HER-2过度表达和高频β-catenin核定位与谷氨酰胺代谢增加有关。与其他甲状腺癌类型相比，ATC患者的谷氨酰胺酶1（GLS1）和谷氨酸脱氢酶（GDH）水平也最高。谷氨酰胺代谢过程对肿瘤生长非常重要，因为它能维持线粒体功能和活性氧（ROS）平衡。同时，癌细胞在谷氨酰胺代谢受到抑制的情况下会采取其他生存策略。例如，一些癌细胞通过谷氨酰胺合成酶上调或自噬介导的谷氨酰胺循环来促进谷氨酰胺的合成。另一个过程是激活一种碳代谢途径。在谷氨酰胺缺乏时，一些癌细胞会特别吸收丝氨酸，而丝氨酸是一碳代谢的主要供体。包括叶酸和蛋氨酸循环在内的一碳代谢是重要的生理过程，可通过氨基酸、脂类和通过GSH合成ROS失衡等多种输出来克服营养缺乏。因此，在谷氨酰胺代谢抑制诱导营养重编程时，一碳代谢对维持肿瘤发生至关重要。研究发现ATC细胞在谷氨酰胺代谢抑制过程中通过控制氧化还原平衡诱导了一碳代谢，从而抵抗了细胞死亡[9]。并且得出结论，联合抑制谷氨酰胺和一碳代谢比单独抑制更能减少细胞增殖，提高仑伐替尼和索拉非尼（一种针对ATC患者的多靶点酪氨酸激酶抑制剂）的疗效。此外，研究利用单细胞分析中发现，甲状腺癌可能在甲状腺乳头状癌到ATC的进化过程中强化了一碳代谢。该研究数据表明，ATC可能利用一碳代谢来快速适应代谢应激和化疗等各种压力，有望抑制一碳代谢为ATC提供治疗靶点。

3.2

国际重大研究计划和重大研究项目

3.2.1 多种靶点抑制剂联合131I治疗助力碘难治性甲状腺癌再分化

分化型甲状腺癌通常可以通过手术和RAI治疗（约85%）获得较好预后，然而60%的侵袭性转移性DTC患者对RAI治疗产生抵抗，并且整体预后较差。钠碘共转运体（NIS）介导的碘摄取是RAI治疗的基础，NIS的异常表达、定位或功能都可能导致RAI无法有效吸收，MAPK-PI3K-AKT通路的异常激活，尤其是BRAF V600E和RAS突变，可能导致NIS在细胞膜的异常沉默，从而减弱RAI的疗效。达拉非尼联合曲美替尼作为首个被批准用于携带BRAF V600E突变实体瘤适应证的BRAF/MEK抑制剂组合，有效限制了20多种不同类型肿瘤的生长，目前一项发表在Clin Cancer Res上的前瞻性II期临床试验表明：达拉非尼-曲美替尼的联合应用，对于携带BRAF V600E突变的DTC，可有效地恢复131I的摄取能力，在接受二者治疗后再给予131I治疗，会出现长期、显著的治疗效果[10]。这些好的疗效可能出现在那些转移病灶相对较小、进展速度相对较慢的BRAF V600E突变的DTC患者中，对于那些具有其他临床特征的患者是否可以从该方案中获益，还需要进一步的研究证实。

3.2.2 帕唑帕尼联合放化疗未改善甲状腺未分化癌患者总生存期

NRG/RTOG 0912是一项为提高甲状腺未分化癌患者群体的总体生存率，比较同步紫杉醇和调强放射治疗（IMRT）加帕唑帕尼或安慰剂治疗疗效的双盲、安慰剂对照、随机II期临床试验。实验组（帕唑帕尼）患者每周静脉注射紫杉醇（80 mg/m2）2～3 周，每天口服帕唑帕尼混悬液400 mg，随后每周同时接受紫杉醇（50 mg/m2）、每日帕唑帕尼（300 mg）和IMRT 66Gy（每日2Gy共33次给予）。在对照组（安慰剂）中，帕唑帕尼被安慰剂替代。最终71人符合分析条件（帕唑帕尼组36人，安慰剂组35人；男性34人[48%]，女性37人[52%]）。最终分析中位随访时间为2.9年，61名患者死亡。与安慰剂组相比，帕唑帕尼组的总生存期没有显著改善，中位总生存期为5.7个月[95% CI：4.0-12.8]，而安慰剂组为7.3个月[95% CI：4.3-10.6；HR=0.89；P=0.28]。帕唑帕尼组的总生存期没有显著改善，但该治疗组合被证明是可行和安全的[11]。

3.3

我国研究现存优势与不足

3.3.1 存在的优势与不足

随着国内甲状腺癌发病率的迅速增长，我国对甲状腺肿瘤的临床及基础研究逐渐深入，精准诊断和规范治疗成为当前甲状腺癌研究的重要课题。近年来，由于国内对甲状腺癌愈加重视，以国家自然科学基金为代表的各级基金项目对甲状腺癌的资助逐年增多，国内甲状腺癌的整体学术水平飞速发展。因此，我国在甲状腺癌整体规范治疗水平和科研能力方面取得了显著提升。近年来，中国药物研发取得了突飞猛进的进展，在甲状腺癌治疗领域取得了巨大成果。靶向治疗开创了良好的应用前景，而针对甲状腺癌的免疫治疗领域也在进行更深层次的研究，成为甲状腺癌治疗的重要手段。为晚期甲状腺癌治疗模式带来了转变，同时也为患者提供了更为有效和个体化的治疗选择。

甲状腺癌领域研究成果丰富，但是依然仍存在缺点和不足。首先，虽然国人甲状腺相关研究发文量逐年增多，但我国基础研究与国际社会仍存在一定差距，目前缺乏相关高分值、高影响力的文章；其次，对一些新技术（如消融技术）的应用，虽然一些超声医学研究者已经取得部分循证医学证据，但由于缺乏深入的疾病全程管理和学科整合认知与思维，仍需要更多、更长期的临床研究数据的支撑方可推广。在临床研究方面，靶向药物疗效、毒副反应及靶向药物耐药后的标准治疗策略，仍是非常重要的临床挑战和研究热点，相关方向仍需继续发力。免疫单药或联合治疗在进展性甲状腺癌中的相关数据还在不断积累，然而结果并不理想，目前试验结果提示仅有少数表现疗效优异，仍需要更大规模的临床试验来评估其远期疗效。展望未来，靶向治疗、免疫治疗等新领域仍有大量空间有待探索。

【主编】

程若川   昆明医科大学第一附属医院

高   明   天津市人民医院（南开大学人民医院）

葛明华   浙江省人民医院

【副主编】

刘绍严   中国医学科学院肿瘤医院

秦建武   河南省肿瘤医院

王   宇   复旦大学附属肿瘤医院

杨安奎   中山大学肿瘤防治中心

赵代伟   贵黔国际总医院

郑向前   天津医科大学肿瘤医院

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