中国抗癌协会

2023年中国子宫内膜癌学科十大前沿进展（新成果、新技术、大事记）

01

建立中国人群子宫内膜癌分子图谱

建立了纳入222例子宫内膜癌和14例内膜非典型标本的中国人群的内膜癌多组学分子图谱；与基于欧美人群内膜癌建立的TCGA分子特征相比，发现中国人群有着独特的以PTEN、PIK3RA、KRAS等基因为主的突变频率。中国人群内膜癌分子图谱还显示代谢相关基因为中国较为年轻的内膜癌人群所独有的驱动基因。（华中科技大学同济医院和复旦大学附属妇产科医院）

02

通过检测独特的DNA甲基化分子标记物，提高子宫内膜癌微创取样准确率

华中科技大学同济医学院牵头开展的全国多中心前瞻性队列研究（MR-42-23-023507）在20家中心，共入组1035例有效样本。采用多种无创或微创采样方式，对子宫内膜癌、不典型增生和良性对照组进行了DNA甲基化高通量测序检测，成功鉴定出子宫内膜癌的独特DNA甲基化分子标记物。对子宫内膜癌诊断灵敏为93.1% （95%CI 89.6%-95.5%）；特异度90.7% （95%CI 88.2%-91.4%）；总符合率为91.4% （95%CI 89.4%-93.0%）89.4%，kappa值为0.8，与活检金标准的一致性良好。针对不典型增生的临床检测灵敏度：49.2% （95%CI 37.1%-61.4%）。这项研究开发的人CDO1/AJAP1/GALR1基因甲基化检测试剂盒（采用荧光PCR法）已进入国家药监局创新审批绿色通道。

03

内膜癌保留生育之精准定位分类、精准取材

创新性构建了影像学精准定位、宫腔镜精准取材、分子病理精准诊断的多元评估模式。首创北大“5+X” 和复旦“九宫格”冷刀活检的子宫内膜全面系统精准取材法，率先将分子特征用于个体化治疗，提出MSI-H型患者对免疫检查点抑制剂更敏感，PTEN突变预示肿瘤孕激素敏感性低，不宜孕激素治疗等观点。拓展保育适应证，探索中分化、肌层浸润及复发患者保育新方案。使子宫内膜癌保留生育功能治疗完全缓解率、妊娠率和活产率分别达到95%、70%及84%，给予更多年轻患者生育的机会。

04

基于NGS的分子分型有助于选择合适的医疗方案，使需要保留生育治疗的 EC 患者获得更好的结果

回顾性调查了 90 名接受保留生育治疗的患者。我们使用NGS将这些患者分为四种亚型。所有患者均接受激素治疗结合宫腔镜检查。治疗期间每三个月通过宫腔镜评估疗效。 结果 POLE突变患者疾病进展率最高（50.0%，P=0.013），微卫星不稳定性高（MSI-H）组复发率最高（50.0%，P=0.042）。 PIK3CA突变（风险比（HR）：0.61；95%置信区间（CI）：0.37-0.99；P=0.046）、超重（HR：0.56；95% CI：0.32-0.96；P=0.033）和肥胖（HR ：0.44；95% CI：0.20-0.95；P=0.036）与显著较低的累积完全缓解（CR）率相关。促性腺激素释放激素类似物 （GnRH-a） 和来曲唑联用 (HR: 3.43; 95% CI: 1.81–6.52; P<0.001) 与显著较高的累积 CR 率相关。 KRAS 突变与疾病进展显著相关（P=0.002）。在野生型 TP53 患者中，PTEN 和 PIK3CA 突变显着延长了达到 CR 的治疗持续时间（对数等级 P=0.034；P=0.018）。 对接受保留生育治疗的 EC 患者实施分子分类是有希望的，可以促进选择合适的医疗方案，使需要保留生育治疗的 EC 患者获得更好的结果13。

05

曼月乐环联合口服醋酸甲地孕酮（MA）能否提高子宫内膜癌保育的疗效

由复旦大学附属妇产医院发起的开放标签、随机对照设计的单中心、II 期研究中，筛选了诊断为原发性 EEC、强烈需要保留生育治疗的年轻患者（18-45 岁）。患者被随机分配（1:1）至MA组（每日口服160 mg）或MA（每日口服160 mg）加LNG-IUS组。每3个月对宫腔镜取出的子宫内膜进行病理学评估。2017年7月至2020年6月期间，共有63名患者入组并随机分配。共有 56 名患者（MA 组 26 名；MA + LNG-IUS 组 28 名）被纳入主要终点分析。中位随访时间为 31.6 个月（范围：3.1-94.0）。 MA 组和 MA + LNG-IUS 组之间的 16 周 CR 率没有显著差异（19.2% vs. 25.0%，P=0.610；比值比=1.40；95% 置信区间=0.38-5.12）， 32周 CR 率也相似（57.1% 和 61.5%，P=0.743）。与 MA 组相比，MA + LNG-IUS 组中有更多女性出现阴道出血（46.4% vs. 16.1%；P=0.012）。在复发率或妊娠率方面没有发现组间差异。与单独使用MA相比，联合LNG-IUS可能并不能提高EEC的早期CR率，反而可能产生更多的不良事件18。

06

《子宫内膜癌保留生育功能多学科诊疗中国专家共识》

目前子宫内膜癌保留生育功能治疗在诸多方面仍待完善：①缺乏专业化多学科协作团队，无法做到对逆转恶性肿瘤、保留生育功能、兼顾合并症治疗的一体化评估和系统诊治；②子宫内膜癌保留生育功能治疗手段单一，无法针对患者情况制定个体化优选方案；③肿瘤诊治和辅助生殖理念不能有机结合，肿瘤治疗中过度损伤子宫内膜无法有效妊娠或子宫内膜癌完全缓解后不能有效保护子宫内膜，子宫内膜癌短期内复发。这些问题都严重影响了子宫内膜癌保留生育功能的结局。因此，有必要建立规范的子宫内膜癌保育诊治多学科体系，并在专业肿瘤诊治机构推广，以期提升子宫内膜癌保留生育功能治疗的有效性和安全性，

由子宫内膜癌保留生育功能多学科诊疗中国专家共识编写组编写的该共识2023年发表于《中华生殖与避孕杂志》。共识指出，子宫内膜癌保留生育功能治疗涉及妇科肿瘤、病理、影像、宫腔镜、生殖内分泌、辅助生育、遗传、体重管理、产科等多个学科，需要多个学科共同管理。《共识》中详细论述了子宫内膜癌保留生育功能MDT各学科职责和诊疗要点、保育治疗的方案、疗效评估和处理

07

子宫内膜癌腹腔冲洗液细胞学阳性在ESGO/ESTRO/ESP不同风险组患者中预后的意义

回顾性分析了2000年至2019年中国27个医疗中心的EC患者。将患者分为三个ESGO风险组：低风险、中-高中风险以及高风险组。通过使用基于倾向评分加权逆概率加权(PS-IPTW)来平衡协变量。通过 Kaplan-Meier 曲线和多变量 Cox 回归分析评估 腹腔冲洗液细胞学（Peritoneal Cytology，PC） 的预后意义。 结果：总共纳入了 6313 名有 PC 结果的 EC 患者，其中 384 名女性 (6.1%) 报告 PC 呈阳性。所有患者的多变量 Cox 分析显示，PC阳性与PFS下降（风险比 [HR] 2.20，95% 置信区间 [CI] 1.55-3.13，P<0.001）和 OS（HR 2.25，95% CI 1.49）显著相关-3.40，P<0.001），Kaplan-Meier曲线也显示中-高中危组的生存率较差（5年PFS：75.5% vs. 93.0%，P<0.001；5年OS： 78.3% 与 96.4%，P<0.001)；而在低风险组中，不同 PC 状态之间的 PFS 和 OS 没有显著差异（5 年 PFS：93.1% vs. 97.3%，P=0.124；5 年 OS：98.6% vs. 98.2%， P=0.823）；在高危组中，仅 PFS 存在显著差异（5年 PFS：62.5% vs. 77.9%，P=0.033）。研究提示，PC阳性是EC的不良预后因素，特别是在中-高危患者中。应重新考虑阳性 PC 对不同 ESGO 风险组的影响19。 

08

靶向PRMT3的抑制剂作为EC治疗新靶点的研究 

蛋白精氨酸甲基转移酶 （PRMT） 在肿瘤的发生和进展中起着至关重要的作用，但其在子宫内膜癌 （EC） 治疗敏感性中的潜在机制尚不清楚，需要进一步研究。在这里，对癌症基因组图谱数据库和临床蛋白质组肿瘤分析联盟数据库的综合分析表明，PRMT3在EC中起着重要作用。从机制上讲，PRMT3 与甲基转移酶 14 （METTL14） 相互作用并参与其精氨酸甲基化。此外，PRMT3 抑制介导的METTL14过表达通过 m6 A-YTHDF2 依赖性机制促进甲基化修饰，降低谷胱甘肽过氧化物酶 4 （GPX4） mRNA 稳定性，增加脂质过氧化水平，加速铁死亡。值得注意的是，PRMT3 联合阻断和抗 PD-1 疗法通过加速细胞来源的异种移植模型中的铁死亡而显示出更有效的抗肿瘤作用。特异性 PRMT3 抑制剂 SGC707 在患者来源的异种移植模型中发挥相同的免疫治疗致敏作用。值得注意的是，阻断 PRMT3 可改善顺铂和放疗的肿瘤抑制。总而言之，这项工作表明 PRMT3 耗竭有望成为 EC 的一个有希望的靶点20。

09

首创的 POLRMT 特异性抑制剂 IMT1 抑制子宫内膜癌细胞生长

研究者在源自患者的原代人子宫内膜癌细胞和已建立的细胞系中，IMT1 治疗可有效抑制细胞活力、增殖、细胞周期进程和运动，同时诱导强烈的 caspase 凋亡激活。 PLORMT抑制剂治疗会损害线粒体功能，导致子宫内膜癌细胞中mtDNA（线粒体DNA）转录抑制、线粒体膜电位下降、活性氧形成、氧化应激和ATP损失。同样，通过 shRNA 诱导的沉默或 CRISPR/Cas9 导致的基因敲除（KO），POLRMT 耗竭抑制了原发性子宫内膜癌细胞的增殖和运动，并诱导线粒体功能障碍和细胞凋亡。重要的是，IMT1 未能在 POLRMT-KO 子宫内膜癌细胞中诱导进一步的细胞毒性。相反，POLRMT 的异位过度表达进一步增强了原发性子宫内膜癌细胞的增殖和运动。在体内，口服单剂量的IMT1显着抑制裸鼠子宫内膜癌异种移植物的生长。在 IMT1 处理的子宫内膜癌异种移植组织中检测到 mtDNA 转录抑制、氧化应激、ATP 丢失和细胞凋亡。 IMT1 靶向 PLORMT 共同抑制子宫内膜癌细胞的体外和体内生长21。

10

子宫内膜和卵巢同步原发性肿瘤保留生育力管理的妊娠和肿瘤学结果

回顾性分析了 8 例患有原发性 1 期 IA 期子宫内膜样子宫内膜腺癌 (EEA) 或子宫内膜不典型增生 (EAH) 和原发性 I 期卵巢肿瘤的患者，这些患者于 2017 年在复旦大学附属妇产科医院接受了保留生育治疗的治疗。 2016 年 4 月和 2022 年 12 月。 这8例患者中，子宫内膜癌和卵巢癌同时发生（SEOC）占50%。患者的中位年龄为30.5岁（范围28-34岁）。他们均未接受化疗。中位治疗时间为 4 个月（范围 3-8 个月）。 87.5%（7/8）病例达到完全缓解（CR），中位CR时间为3.8个月（范围1.5-7.7个月）。在获得 CR 的患者中，没有人出现任何复发迹象。 5 名患者中有 4 名成功怀孕并分娩。截至2023年9月，中位随访时间为50.5个月（范围：15.2-85.2个月）。 对于高度选择性的子宫内膜和卵巢同步肿瘤患者，保留生育能力的治疗是可行的，但必须进行严格的筛查和监测。尽管我们有限病例的结果令人鼓舞，但仍需要长期随访和更多临床数据22

【主编】

刘继红   中山大学肿瘤防治中心

陈晓军   复旦大学附属妇产科医院

【副主编】

姜   洁   山东大学齐鲁医院

曲芃芃   天津市中心妇产科医院

孙   阳   福建省肿瘤医院

王建六   北京大学人民医院

向   阳   北京协和医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

曹冬焱   中国医学科学院北京协和医院

陈   刚   华中科技大学同济医学院附属同济医院

陈   勍   中山大学孙逸仙纪念医院

范江涛   广西医科大学第一附属医院

冯炜炜   上海交通大学医学院附属瑞金医院

李   凌   江西省妇幼保健院

李清丽   四川大学华西第二医院

李艳芳   中山大学肿瘤防治中心

李   政   云南省肿瘤医院

鹿   欣   复旦大学附属妇产科医院

王登凤   四川省肿瘤医院/电子科技大学附属肿瘤医院

王   冬   重庆大学附属肿瘤医院

王   莉   河南省肿瘤医院

温   灏   复旦大学附属肿瘤医院

张   新   辽宁省肿瘤医院

张英丽   浙江省肿瘤医院

周怀君   南京大学医学院附属鼓楼医院

冯艳玲   中山大学附属肿瘤医院

【专家顾问】（审稿专家）

刘晓红   北京协和医院

王子平    北京大学肿瘤医院

参考文献（References）

19. Zhang Y, Chu R, Zhang Z, et al. Prognostic significance of positive peritoneal cytology in endometrial carcinoma based on ESGO/ESTRO/ESP risk classification: A multicenter retrospective study. Gynecol Oncol 2023; 176: 43-52.

20. Wang Y, Wang C, Guan X, et al. PRMT3-Mediated Arginine Methylation of METTL14 Promotes Malignant Progression and Treatment Resistance in Endometrial Carcinoma. Adv Sci (Weinh) 2023; 10(36): e2303812.

21. Li SP, Ou L, Zhang Y, Shen FR, Chen YG. A first-in-class POLRMT specific inhibitor IMT1 suppresses endometrial carcinoma cell growth. Cell Death Dis 2023; 14(2): 152.

22. Gama Q, Luo S, Wu P, et al. The pregnancy and oncology outcome of fertility-sparing management for synchronous primary neoplasm of endometrium and ovary. J Ovarian Res 2023; 16(1): 235.