中国抗癌协会

1.概述
子宫内膜癌是常见妇科恶性肿瘤，其发病与高脂高热饮食、肥胖症、糖尿病等密切相关，近10年在全球呈发病率逐年升高和年轻化趋势，在欧美等国家和中国部分经济发达城市已超过宫颈癌，成为发病率最高的妇科恶性肿瘤。2022年估计我国子宫内膜癌新发病例数84520，死亡病例数17523。近年来伴随对子宫内膜癌分子特征和影响预后的关键临床病理特征的深入理解，在子宫内膜癌早期筛查、分子诊断和基于分子特征的精准治疗方面取得了突破性的进展，也极大程度地提升了患者预后。2023年国际妇产科联盟协会推出了子宫内膜癌FIGO2023分期，新分期突破了传统的基于肿瘤播散物理范围分期原则，整合了肿瘤播散范围、分子特征、关键临床病理特征等，极大程度上提升了FIGO分期对内膜癌预后的预测效果，但在是否能在临床得到广泛有效使用的问题上也引起了全球学界广泛的争议。另外，对子宫内膜癌分子分型检测和判读的方法、无特殊分子特征（NSMP）内膜癌的进一步分型和开发针对性治疗方法、为无有效治疗方案的难治性复发性内膜癌寻找可能的新的治疗靶点和治疗方案等仍是目前内膜癌基础临床研究领域的难点和热点。

2.我国子宫内膜癌研究进展

2.1

本学科研究新进展

子宫内膜发病机制研究

建立了中国人群子宫内膜癌分子图谱：建立了纳入222例子宫内膜癌和14例内膜非典型标本的中国人群的内膜癌多组学分子图谱；与基于欧美人群内膜癌建立的TCGA分子特征相比，发现中国人群有着独特的以PTEN、PIK3RA、KRAS等基因为主的突变频率。中国人群内膜癌分子图谱还显示代谢相关基因为中国较为年轻的内膜癌人群所独有的驱动基因。（华中科技大学同济医院和复旦大学附属妇产科医院）

绘制子宫内膜癌恶性转化单细胞动态时空变化图谱：对正常子宫内膜-子宫内膜非典型增生-子宫内膜样癌的子宫内膜异常增殖动态进展组织进行的单细胞测序显示子宫内膜癌起源于非腺毛腺上皮细胞，揭示了LCN2+/SAA1/2+非纤毛上皮细胞亚群是子宫内膜癌发生“种子”细胞群1。（复旦大学附属妇产科医院）

提出子宫内膜癌发病机制“代谢-激素交互网络”新理论：揭示了胰岛素抵抗作为肥胖、糖尿病和高血压等代谢紊乱疾病的核心环节，通过子宫内膜局部巨噬细胞、肿瘤相关成纤维细胞CAFs等肿瘤局部炎症微环境，释放细胞因子调控泛素化酶A20和SDF-1/CXCR4等，上调雌激素核受体和膜受体功能活性，增强子宫内膜对雌激素的敏感性，促进子宫内膜癌增殖2,3。在传统“雌激素依赖学说”的基础上，建立了“代谢-激素交互网络”促进内膜癌发生的新学说。进一步在国际上首次提出通过靶向PDK1（丙酮酸脱氢激酶1）联合二甲双胍的协同代谢调控抑制子宫内膜癌生长的新方案4。（北大人民医院，复旦大学附属妇产科医院，天津医科大学总医院）

子宫内膜癌早期筛查

针对子宫内膜癌早期筛查，国内多个团队进行了积极的探索和临床应用。

自主研发契合子宫腔形态的倒锥形细胞刷（Li-brush），配套自出研发的一次性探针和宫颈钳构取样系统，首创以卷积神经网络深度学习算法为基础的AI病理诊断系统，通过人工智能辨识细胞形态，罗列典型细胞群落，使诊断灵敏度和特异度分别达到92.0%和92.2%，获批医疗器械II类注册证（陕械注准20232220098）；进而研发了集合数字化扫描、智能分析等的多能一体机，减少设备体积、简化操作步骤，适宜推广5-9。（西安交通大学第一附属医院）

甲基化检测技术用于子宫内膜癌高危人群中筛查及辅助诊断，目前国内有多个中心正在开展相关临床应用队列研究：

一项由北京协和医院牵头的全国多中心前瞻性临床应用队列研究，在7家中心共入组1187例样本，通过宫颈拭子采集内膜脱落细胞，进行内膜癌相关基因的甲基化检测，建立预测模型，检测内膜癌的敏感性达92.2%，特异性89.2%，阴性预测值98.9%，I型子宫内膜癌检出率达93.4%。目前已完成全部研究工作，正在进行成果转化过程中。

另一项由华中科技大学同济医学院牵头开展的全国多中心前瞻性队列研究（MR-42-23-023507）在20家中心，共入组1035例有效样本。采用多种无创或微创采样方式，对子宫内膜癌、不典型增生和良性对照组进行了DNA甲基化高通量测序检测，成功鉴定出子宫内膜癌的独特DNA甲基化分子标记物。对子宫内膜癌诊断灵敏为93.1% （95%CI 89.6%-95.5%）；特异度90.7% （95%CI 88.2%-91.4%）；总符合率为91.4% （95%CI 89.4%-93.0%）89.4%，kappa值为0.8，与活检金标准的一致性良好。针对不典型增生的临床检测灵敏度：49.2% （95%CI 37.1%-61.4%）。这项研究开发的人CDO1/AJAP1/GALR1基因甲基化检测试剂盒（采用荧光PCR法）已进入国家药监局创新审批绿色通道10。

子宫内膜癌诊断

基于中国子宫内膜癌人群的分子特征谱，应用492个基因无监督聚类，将子宫内膜癌分为4个亚型（DUSP1高表达型、DMBN低表达型、增殖型、浆液型）。进一步通过转录组测序双重筛选，获得与子宫内膜癌预后密切相关21个关键基因，获国家发明专利并启动临床转化。（北大人民医院）

子宫内膜癌治疗

1.保留生育治疗

建立子宫内膜癌保留生育功能多学科诊疗中国专家共识11。创新性构建了影像学精准定位、宫腔镜精准取材、分子病理精准诊断的多元评估模式。首创北大“5+X”和复旦“九宫格”冷刀活检的子宫内膜全面系统精准取材法，率先将分子特征用于个体化治疗，提出MSI-H型患者对免疫检查点抑制剂更敏感，PTEN突变预示肿瘤孕激素敏感性低，不宜孕激素治疗等观点12-14。拓展保育适应证，探索中分化、肌层浸润及复发患者保育新方案。使子宫内膜癌保留生育功能治疗完全缓解率、妊娠率和活产率分别达到95%、70%及84%，给予更多年轻患者生育的机会15。提出子宫内膜癌和非典型增生保育治疗难治性病例界定标准（规范治疗期间疾病进展，治疗≥7个月疾病持续存在，治疗≥10个月未达到完全缓解）16。开展了二甲双胍联合孕激素治疗子宫内膜癌或非典型增生RCT研究(NCT0198317,NCT03538704)，靶向脂代谢治疗内膜癌研究（NCT04491643，NCT05678787），曼月乐环±孕激素治疗子宫内膜癌或非典型增生（NCT03241914，NCT03241888）等多项随机对照临床试验17。基于临床试验结果提出曼月乐环是内膜非典型增生首选保育治疗方案，口服大剂量孕激素仍是内膜癌保育首选方案，加用曼月乐环不能进一步改善内膜癌保育效果18。（北大人民医院，复旦大学附属妇产科医院）

2.临床早期子宫内膜癌治疗：

筛选预测淋巴结转移关键指标，建立中国人群子宫内膜癌淋巴结转移预测模型，与传统Mayo模型相比，准确性提高22%，获国家发明专利。

开展纳米碳示踪子宫内膜癌前哨淋巴结的前瞻性随机对照研究，证明纳米碳的有效性。国内率先开展吲哚菁绿（ICG）示踪的子宫内膜癌前哨淋巴结切除术（SLNB），牵头全国11家医疗中心开展多中心前瞻性队列研究（注册号：NCT0377825），发现ICG联合纳米炭示踪SLN检出率比国际报道提高8%，阴性预测值提升5%。制定子宫内膜癌前哨淋巴结活检中国专家共识和行业标准。

晚期/高危子宫内膜癌术后辅助治疗：

提出化疗加EBRT加化疗夹心方案治疗高危子宫内膜癌患者，开展全国多中心随机对照临床试验“子宫内膜癌术后辅助放化疗模式的Ⅲ期多中心随机对照研究”（注册号：NCT04453904），5年生存率84.2%，显著优于术后单纯化疗（64.1%）及“化疗-放疗”（54.3%）。（北大人民医院）

3.晚期复发性内膜癌治疗：

2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，复旦大学附属肿瘤医院团队报道了一项采用国产原研药物卡瑞利珠单抗联合小分子酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼治疗既往接受过至少一种全身治疗失败且未接受过免疫检查点抑制剂治疗的晚期或复发性子宫内膜癌（CAP04研究）更新结果。经过中位随访时间14.0月，在36例疗效可评估人群中，确认的客观缓解率（ORR）44.4%（95% CI27.9%，61.9%），确认疾病控制率（DCR）91.7% （95% CI：77.5%, 98.2%）。中位至应答时间（TTR）1.9个月（95% CI: 1.8, 2.5），证实了国产原研药物对晚期内膜癌的有效性。

2.2

国内相关重大计划和研究项目

  2.2.1 国内重大研究计划

“十四五”国家重点研发计划生育健康及妇女儿童健康保障重点专项2022年度项目《子宫内膜癌早期筛查、精准诊治体系的建立和关键技术研发》

本项目由华中科技大学同济医学院同济医院陈刚教授领衔，项目研究目标包括：建立国家级、标准化、协同共享的中国人群子宫内膜癌专病数据库；制定适合中国人群的子宫内膜癌分子分型诊断标准；建立基于子宫内膜癌疾病分子及免疫特征的手术方案决策与预后预测模型；阐明2～3个子宫内膜癌发病和进展的关键机制；建立适合中国人群的子宫内膜癌精准筛查体系；制定子宫内膜癌精准诊疗全国指南和共识。

“十四五”国家重点研发计划生育健康及妇女儿童健康保障重点专项2022年度项目《妇科恶性肿瘤患者生育力保护临床前研究与应用》

本项目由北京大学人民医院王建六教授领衔。本项目从妇科恶性肿瘤适应证筛选（筛），肿瘤治疗（治），生育力保护（护），生殖助孕（助）和临床应用（用）五个层面全链条覆盖妇科恶性肿瘤患者生育力保护的临床问题，形成环环相扣、无缝衔接的妇科恶性肿瘤患者生育力保护体系，推出“中国方案”。针对子宫内膜癌，具体研究内容包括：①精准筛选适宜保留生育功能的患者群。根据子宫内膜癌分子分型及分子特征等，结合基因组技术全面评估病情，精细分层，精准筛选适宜保留生育功能的人群；②研发治疗妇科恶性肿瘤新技术新方案。结合高光谱成像、类器官、模式生物、基因编辑等研究手段，以多肽修饰的高分子纳米颗粒、水凝胶贴片、脂性药物增溶剂为载体，应用钙离子通道蛋白、内脂素等新技术，研发并评估逆转子宫内膜癌的新技术、新方案；③保护及重塑妇科恶性肿瘤患者生殖功能。探究妇科恶性肿瘤治疗损伤生殖功能的分子机制，研发GO/PLLA等新型生物材料及干细胞用于修复生殖器官损伤、重塑生育功能的新技术；④优化妇科恶性肿瘤治疗后生殖助孕方案。通过拓扑参数分析及模拟分子对接，建立妇科恶性肿瘤治疗后卵巢功能和宫腔环境评价的智能化数学模型，从分子层面精准筛选安全有效的辅助生殖促排卵和内膜准备方案；⑤妇科恶性肿瘤患者保留生育功能治疗体系的应用及推广。建立全国多中心协作平台，将妇科恶性肿瘤保留生育功能“筛-治-护-助新体系”进行多中心临床队列研究，并将有效的新的治疗方案和诊疗体系形成专家共识并推广，推动同质化诊疗，提升妇科恶性肿瘤患者保留生育功能治疗效果。

国家自然基金重点项目 靶向钙稳态失衡调控孕激素敏感性及子宫内膜容受性“双重保护”子宫内膜癌患者生育力的机制研究，82230050，2023-2026年

本项目由北京大学人民医院王建六教授主持。该团队研究发现，钙稳态失衡与孕激素耐药及妊娠失败不良子宫内膜容受性受损密切相关，且钙离子通道阻滞剂可增加孕激素敏感性。由此提出假说：靶向钙离子稳态失衡调控孕激素敏感性及子宫内膜容受性实现子宫内膜癌患者生育力“双重保护”。由此将进行如下研究：①明确钙稳态失衡对子宫内膜癌孕激素治疗敏感性影响；②探索钙稳态失衡调控糖脂代谢紊乱介导的孕激素敏感性机制；③研究钙稳态失衡对子宫内膜容受性的损伤作用；④揭示钙信号异常影响糖脂代谢紊乱介导的子宫内膜容受性受损机制；⑤探索精准靶向钙稳态失衡在逆转糖脂代谢诱导子宫内膜癌孕激素敏感性降低和子宫内膜容受性下降中的作用。该研究为解决孕激素耐药和子宫内膜容受性受损提供坚实的理论基础，也为肿瘤生殖学研究提供新思路。

  2.2.2 国内研究项目

“年轻早期内膜癌非孕激素保留生育治疗方法的开创和推广”为全国多中心前瞻性随机对照研究（注册号ChiCTR2200067099）

牵头单位：中国医学科学院北京协和医院

入排标准: 符合指南EC保育标准，近3个月未用过高效孕激素或GnRHa

主要研究内容：符合内膜癌保育标准，符合研究入排标准，随机系统按1:1随机分配进入高效口服孕激素组（醋酸甲羟孕酮：500 mg/每天，连续口服）或非孕激素治疗组（注射用亮丙瑞林：3.75 mg/支间隔4周；同时口服来曲唑2.5 mg/片每天一次，每次一片，连续口服；按照内膜癌保育流程进行随诊和疗效评估。

主要研究终点：治疗6个月CR率

研究进程：目前已顺利入组80余例，进展顺利，持续招募入组进行中。

“对比前哨淋巴结活检与系统性淋巴结清扫对术前局限于宫体的子宫内膜癌预后影响的非劣效随机对照试验”为全国多中心随机对照临床试验NCT04276532

牵头单位：复旦大学附属妇产科医院

入组标准：术前明显局限于宫体、存在中-高危因素的子宫内膜癌

主要研究内容：符合条件的患者都按1:1随机分配到以下两组接受手术治疗：包括试验组（前哨组，SLN组）：前哨淋巴结活检术（SLN）及全子宫切除术和/或双附件切除；对照组（淋巴清扫组，LND组）：系统性盆腔淋巴清扫（LND）+腹主动脉旁淋巴结活检及全子宫切除和/或双附件切除。

主要研究终点：术后2年无进展生存率

研究进程：计划入组790例，目前全国共10个中心参加，已完成70%病例入组。

“DEAR体重管理模式在保留生育功能治疗的子宫内膜癌患者中的应用”为前瞻性随机对照研究（注册号NCT06169449）

牵头单位：北京大学人民医院

入排标准: BMI≥24 kg/m2；保育治疗的子宫内膜癌及子宫内膜非典型增生患者

主要研究内容：符合研究入排标准，按1:1随机分配试验组：DEAR体重管理；对照组：常规自我体重管理；按照内膜癌保育流程进行随诊和疗效评估，每3个月。

主要研究终点：治疗6个月身体形态、身体成分、糖脂代谢，治疗6个月CR率

研究进程：目前已顺利入组80余例，进展顺利，持续招募入组进行。

Ⅲ期子宫内膜样腺癌术后辅助放化疗模式多中心随机对照研究（NCT04453904）

牵头单位：北京大学人民医院

入组标准：①初次治疗者；②行全面分期手术（手术范围：筋膜外子宫切除+双附件切除+手术分期）；③术后病理证实为子宫内膜样腺癌；④手术-病理分期为FIGO 2009 Ⅲ期子宫内膜癌；⑤入组时间不超过术后8周；⑥重要器官功能无明显异常；⑦体力分级Karnofsky评分≥60分；⑧受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。

主要研究内容：初次治疗的子宫内膜癌患者行全面分期手术；术后病理证实为子宫内膜样腺癌，手术-病理分期为Ⅲ期。入组后随机分为两组：“同步放化疗-化疗”组及“序贯放化疗”组。“同步放化疗-化疗”组：术后先行盆腔外照射放疗（±阴道近距离放疗），放疗第1天及第29天同步行顺铂（50mg/m2）单药静脉化疗；放疗结束后行4个疗程联合化疗。“序贯放化疗”组：术后先行2疗程联合化疗，化疗后行盆腔外照射放疗（±阴道近距离放疗），然后再行4疗程同方案巩固化疗。

主要研究终点：比较“同步放化疗-化疗”及“序贯放化疗”（化疗-放疗-巩固化疗）模式在Ⅲ期子宫内膜癌术后辅助治疗中的治疗结局（5年无进展生存率）。

研究进展：计划纳入654例患者，已入组患者107例，进展顺利。

一项评价尼拉帕利单药用于浆液性子宫内膜癌的维持治疗的多中心、开放标签的、前瞻性、探索性临床研究（NCT04716686）

牵头单位：山东大学齐鲁医院 

入排标准:

1.组织学确诊为浆液性子宫内膜癌（USC)

2.新诊断FIGO I-IV期患者，术后接受至少4个周期的一线含铂化疗后，且达完全或部分缓解

3.第一次复发接受含铂化疗后达到完全或部分缓解

4.最后一次化疗后 12 周内开始用尼拉帕利

主要研究内容： 患者接受尼拉帕利单药的维持治疗；最后一次化疗后12周内开始用尼拉帕利。治疗方案为尼拉帕利200/300 mg qd维持治疗，直至进展或不可耐受。根据体重或血小板基数决定起始剂量。对于基线体重≥77kg并且基线血小板≥150000/uL的患者，给予300 mg QD的起始剂量；其他患者200 mg QD的起始剂量。

主要研究终点：以1年的PFS率为主要研究终点

研究进程：计划入组49例，目前全国共8个中心参加，已完成45%病例入组，进展延期，持续招募入组进行中。

“基于分子分型探索联合AK104及含铂化疗一线治疗复发/晚期子宫内膜癌患者的开放标签、单臂、Ⅱ期临床研究” (NCT06066216)

牵头单位：福建省肿瘤医院

入排标准: 晚期（III期或IV期）或首次复发性子宫内膜癌，单独或联合放射治疗或手术治愈的可能性较低，且在晚期转移性或复发性疾病阶段未接受过系统性化疗

主要研究内容：符合条件的患者将进行子宫内膜癌分子分型及PD-L1检测，并接受AK104联合紫杉醇、卡铂（或顺铂）方案治疗，具体如下：AK104（10 mg/kg，Q3W，d1）+卡铂（AUC=4-5，Q3W，d1）+紫杉醇（175 mg/m2，Q3W，d1），共6周期，如果卡铂过敏或者不耐受，则采用顺铂（75 mg/m2）。之后使用AK104（10 mg/kg，Q3W，d1）维持治疗，直至发生疾病进展、出现无法耐受的毒性、研究者判断受试者无法继续获益、受试者撤回知情同意、AK104治疗满2年或方案规定的其他原因。肿瘤评估将按照首次用药后48周内每6周（±7天）进行一次肿瘤评估，48周以后每12周（±7天）的频率进行

主要研究终点：基于RECIST1.1版评估的客观缓解率（ORR），并探索评价不同分子分型及不同PD-L1表达状态的子宫内膜癌，AK104联合含铂化疗一线治疗的疗效

研究进程：全国共6个中心参加，目前进展顺利，持续招募入组进行中。

“保留双侧卵巢的全子宫切除术治疗IA期子宫内膜癌安全性的多中心、前瞻性、随机对照临床研究”为全国多中心前瞻性随机对照研究（注册号NCT01820884）

牵头单位：山东大学齐鲁医院

入排标准: 符合指南EC保育标准，近3个月未用过高效孕激素或GnRHa

主要研究内容：符合研究入排标准，随机系统按1:1随机分配到以下两组接受手术治疗：包括试验组：全子宫切除+双输卵管切除术±卵巢活检术±盆腔前哨淋巴结取样术±盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结取样术；对照组：全子宫切除+双侧附件切除术±盆腔前哨淋巴结取样术±盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结取样术。

主要研究终点：术后5年无进展生存期（Progression Free Survival：PFS）、总生存时间（OS）

研究进程：共12个中心参加，目前已入组完毕，持续随访进行中。

基于分子分型与手术病理分型的子宫内膜样癌（EEC）术后辅助治疗的前瞻性随机对照研究（注册号NCT05179447）（PROBEAT研究： PROfiling Based Endometrial cancer Adjuvant Therapy）

牵头单位：浙江大学医学院附属妇产科医院

入排标准:完成分期手术、术后病理诊断为子宫内膜样腺癌，并符合以下4条中任意一条：（1）FIGO IA期，低分化（G3）；（2）IB期，高中分化（G1-2）；（3）IB期，低分化（G3）；（4）II期。未接受过放疗、化疗或靶向治疗

主要研究内容：术前经影像学诊断为仅局限于子宫的子宫内膜样子宫内膜癌患者；经标准手术治疗后，术后诊断为I-II期的患者，手术病理为中风险（IA+G3，或IB+G1-2）或高中风险（IB+G3或 II期）。随机分组：随机试验组与对照组2:1入组，试验组进行分子分型，分为3组：POLE突变组后续观察，MMRd/NSMP组进行阴道近距离放疗，P53突变组进行放化疗；对照组行放疗治疗。按规定时间随访，评估疗效、安全性及患者生活质量。

主要研究终点：两组患者3年疾病复发率（包括阴道、盆腔、远处复发）

研究进程：共13个中心参加，目前已入组进度约25%。

铂治疗后疾病进展的中国晚期子宫内膜癌患者的治疗模式调研（STEP）

牵头单位：中山大学肿瘤防治中心

研究目标：

1. 主要目标：描述中国接受含铂化疗后疾病进展或复发的晚期子宫内膜癌患者的真实世界特征和治疗模式

2. 次要目标：

● 探索影响中国医生对子宫内膜癌患者治疗决策的观点和关键因素

● 描述子宫内膜癌生物标志物检测的现状

主要研究内容：

通过医生填写定量问卷以及接受采访，了解国内铂治疗后进展的子宫内膜癌患者的真实世界特征和治疗模式，影响医生对子宫内膜癌治疗决策的因素以及生物标记物检测的应用现状。

研究进程：问卷修改中

2.3

国内重要研究平台与研究团队

目前，我国主要的子宫内膜癌研究团队包括（按拼音顺序排）：

北大人民医院

复旦大学附属妇产科医院

福建省肿瘤医院

华中科技大学同济医学院

山东大学齐鲁医院

浙江大学医学院附属妇产科医院

中国医学科学院北京协和医院

中山大学肿瘤防治中心

3.我国子宫内膜癌研究进展

3.1

国际子宫内膜癌学科发展现状

伴随2013年子宫内膜癌分子分型的提出和广泛应用，近10年来子宫内膜癌临床研究取得了突飞猛进的进展。大量高质量临床试验结果快速更新了子宫内膜癌的临床诊治指南。2023年子宫内膜癌领域重要进展如下。

FIGO2023子宫内膜癌分期建立

国际妇产科联盟（FIGO）突破既往FIGO分期基于肿瘤播散范围的框架，基于最新的证据，整合不同的生物学/分子特征与预后的关系，建立了FIGO2023子宫内膜癌新分期。新分期增加/细化了已知影响预后的关键因素，包括将子宫内膜癌病理类型进行两分类，包括非侵袭性（内膜样癌G1-2）和侵袭性（内膜样癌G3和非内膜样癌）；定义≥5个LVSI位广泛LVSI，为不良预后因素。在分期上，将非侵袭性组织学类型局限于内膜层的定义为IA1期，是保留生育功能治疗的适应证；将非侵袭性组织学类型同时累及卵巢和子宫内膜，满足所有以下条件的（肌层浸润＜50%，无广泛LVSI，无其他转移，卵巢肿瘤单侧且局限于卵巢无包膜浸润或破裂）定义为IA3，预后良好；将经过全面分期手术证实的侵袭性组织学类型且肿瘤局限于内膜层的定义为IC期，预后良好。将局限于子宫的非侵袭性组织学类型存在广泛LVSI的定义为IIB期；局限于子宫的侵袭性组织学类型存在肌层浸润的定义为IIC期。将存在盆腔腹膜转移的定义为IIIB2期，存在腹腔腹膜转移的定位为IVB期，其他远处转移为IVC期。新分期鼓励进行分子分型，分子分型结果影响局限于子宫的内膜癌分期，POLEmut分子分型者调整为IA期mPOLEmut；p53abn伴任何肌层浸润的升级为IIC期mp53abn。其余情况在原分期后进行标注，不改变分期。新的FIGO分期系统更好地定义了不同预后亚组，形成新的亚分期，可依赖新分期更清晰准确地判断患者预后，有利于指导更恰当的手术、放疗和系统治疗的开展，并将通过前瞻性数据积累，为今后基于分子分型的内膜治疗提供更多证据。

免疫检查点抑制剂联合化疗成为晚期和复发性内膜癌首选全身治疗方案

2023年3月新英格兰医学杂志背靠背发表GY018和RUBY两项临床研究结果，证实了免疫检查点抑制剂联合常规TC方案化疗作为一线治疗的有效性和安全性，使该方案成为晚期或复发性内膜癌首选全身治疗方案。

NRG-GY018临床试验 （NCT03914612）：是一项双盲安慰剂对照随机III期临床试验。共816名有可测量病灶的III期或IVA期，或IVB期或复发性内膜癌按1:1随机分组接受TC加帕博利珠单抗或安慰剂治疗，化疗完成后帕博利珠单抗或安慰剂每6周一次维持治疗共14次。该研究的12月分析结果显示，K-M预计PFS在dMMR组为帕博利珠单抗组74%，安慰剂组38%(HR，0.30; 95% CI, 0.19-0.48; P<0.001)；在pMMR组mPFS帕博利珠单抗组为13.1月，安慰剂组8.7月(HR，0.54; 95% CI, 0.41- 0.71; P<0.001)。未发现超出预期的不良反应。该研究结果证实在晚期或复发性子宫内膜癌，在标准化疗方案中增加帕博利珠单抗可显著延长PFS。

RUBY 试验（NCT03981796）：是一项III期全球双盲随机安慰剂对照临床试验。初发晚期III或IV期或首次复发内膜癌被1:1随机分组接受卡铂加紫杉醇加多塔利单抗或安慰剂治疗。化疗完成后多塔利单抗或安慰剂每6周一次维持治疗共3年。共494例病例纳入研究。在dMMR/MSI-H 人群，估计24个月PFS多塔利单抗组为61.4% (95% CI, 46.3 - 73.4) ，安慰剂组为15.7% (95% CI, 7.2 - 27.0) (HR，0.28; 95% CI, 0.16 - 0.50; P<0.001)；全人群多塔利单抗组为36.1% (95% CI, 29.3 - 42.9)，安慰剂组为18.1% (95% CI, 13.0 - 23.9) (HR, 0.64; 95% CI, 0.51 - 0.80; P<0.001)。24月总生存多塔利单抗组为71.3% (95% CI, 64.5 - 77.1) ，安慰剂组为56.0% (95% CI, 48.9 - 62.5) (HR, 0.64; 95% CI, 0.46 - 0.87)。严重不良反应在多塔利单抗组较安慰剂组更常见。在2023年ESMO会议中，研究者还披露了按分子分型的亚组分析结果，结果显示加用多塔利单抗可使dMMR/MSI-H和TP53mut病例获益，但在NSMP组未见获益。

针对不同分子特征内膜癌的靶向/生物治疗新方案不断涌现

口服selinexor作为晚期复发性内膜癌完成一线化疗后的维持治疗方案（J Clin Oncol. 2023 Sep 5:JCO2202906.  doi: 10.1200/JCO.22.02906 NCT03555422）：selinexor抑制核输出蛋白exportin-1 (XPO1)，导致包括p53在内的抑癌蛋白核内聚集。这项前瞻性随机对照多中心安慰剂对照III期临床研究共纳入263例病例，174例接受selinexor治疗80 mg口服每周一次，89例使用安慰剂。在ITT人群selinexor组中位PFS 5.7月(95% CI, 3.81 - 9.20) ，安慰剂组3.8 月 (95% CI, 3.68 - 7.39) (HR, 0.76，95% CI, 0.54 - 1.08]; 双向P=.126)，未达到统计学差异。但在TP53 wt内膜癌患者的中位PFS在selinexor 组为13.7 m，安慰剂组为3.7 m。提示selinexor维持治疗可能使TP53 wt内膜癌患者获益。

DUO-E研究（NCT04269200）：度伐利尤单抗联合卡铂/紫杉醇一线治疗后度伐利尤单抗加奥拉帕利维持治疗晚期内膜癌。在这项III期全球双盲安慰剂对照随机试验中，新诊断的或复发性内膜癌被1:1:1随机分配到卡铂/紫杉醇/度伐利尤单抗安慰剂加安慰剂维持（对照组）；卡铂/紫杉醇/度伐利尤单抗加度伐利尤单抗/奥拉帕利安慰剂维持（度伐组）；卡铂/紫杉醇/度伐利尤单抗加度伐利尤单抗/奥拉帕利维持（度伐+奥拉组）。共718例病例被随机，在ITT人群，度伐组(HR, 0.71; 95% CI, 0.57 - 0.89; P=.003)和度伐加奥拉组(HR, 0.55; 0.43 - 0.69; P<.0001)均观察到与对照组相比的PFS获益。度伐利尤单抗可改善dMMR和pMMR人群以及PD-L1+亚组PFS。增加奥拉帕利维持治疗较单用度伐利尤单抗似乎可改善pMMR人群PFS，但无统计学差异。

抗体偶联药物（ADC）：在化疗、靶向和免疫时代之后，以细胞毒性药物和靶向单抗偶联成药的ADC型药物以卓越的成绩打开了肿瘤的第四阶梯药物治疗时代。ADC由三个主要部分组成：负责选择性识别癌细胞表面抗原的抗体，负责杀死癌细胞的药物有效载荷，以及连接抗体和有效载荷的连接子。其兼具单抗药物的高靶向性以及细胞毒素在肿瘤组织中高活性的双重优点，可高效杀伤肿瘤细胞，较化疗药物副作用更低，较传统抗体类肿瘤药物具有更好的疗效。且具备与其他疗法联合的协同作用，并可用于治疗单抗药物疗效不佳的大量潜在患者。2023年10月，在子宫内膜癌获得可喜疗效DESTINY(NCT04482309)研究结果在JCO杂志报道。该研究使用的是德喜曲妥珠单抗Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) HER2靶向-抗体偶联药物，单个抗体偶联8个有效载药（DXd，拓扑异构酶I抑制剂），该药物已被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌、胃癌和非小细胞肺癌治疗。这是一项开放标签II期研究，评估T-DXd治疗HER2表达（IHC3+/2+）的局部晚期或转移性实体肿瘤，患者接受过≥1次全身治疗或没有有效治疗方案。共267位患者涵盖7种肿瘤（内膜癌，宫颈癌，卵巢癌，膀胱癌，胆囊癌，胰腺癌和其他）被纳入研究，中位随访时间12.57月。所有患者ORR为37.1% (n = 99; [95% CI, 31.3 - 43.2]), 所有肿瘤均有应答；中位DOR为 11.3 月 (95% CI, 9.6 - 17.8); mPFS 6.9月 (95% CI, 5.6 - 8.0)；mOS 13.4月 (95% CI, 11.9 - 15.5)。HER2 IHC 3+ 病例(n = 75) ORR 为61.3% (95% CI, 49.4 - 72.4), mDOR 为22.1 月 (95% CI, 9.6 -未达到)，mPFS 11.9月(95% CI, 8.2 - 13.0), mOS 21.1月 (95% CI, 15.3 - 29.6)。纳入本项研究的所有肿瘤中，子宫内膜癌治疗效果最为突出，40例患者总体ORR 57.5%，其中HER2 IHC 3+ 病例（n=13）ORR 高达84.6%。3级及以上药物相关不良反应见于40.8% 患者；10.5% 出现药物相关间质性肺部疾病，其中3例死亡。该研究显示了T-DXd对HER2阳性实体肿瘤可持续的临床获益，有意义的生存结局和已知的安全性。

3.2

国际重大研究计划和重大研究项目

基于分子分型的子宫内膜癌辅助治疗方案调整（RAINBO）临床试验（NCT05255653）10.1136/ijgc-2022-004039

该研究由包括GCIG等在内的多个国际组织牵头和参与。

主要研究目的：探索接受手术后根据子宫内膜癌四种分子分型增加新的靶向治疗可否提升治愈率，或降级辅助治疗是否可降低毒性和改善生活质量。

试验设计：RAINBO是一个临床试验平台，包含4项国际多中心临床试验和一项整体试验。p53abn-RED III期临床试验纳入I-III期p53abn子宫内膜癌，比较辅助放化疗后加用奥拉帕利维持治疗2年与单纯辅助放化疗。MMRd-GREEN III期随机对照试验纳入II 期（LVSI+）或III期MMRd子宫内膜癌，比较辅助放疗加同步度伐利尤单抗治疗并维持治疗1年与单纯放疗。NSMP-ORANGE III期随机对照试验是降级试验，纳入ER（+）II 期（LVSI+）或III期NSMP子宫内膜癌，比较放疗加孕激素维持治疗2年与辅助放化疗。 POLEmut-BLUE试验是II 期降级试验，纳入I-III POLEmut子宫内膜癌，低危病例不辅助治疗，高危病例不辅助治疗或放疗。整体RAINBO项目将整合所有参与患者的数据和肿瘤标本进行转化研究，评估基于分子分型的辅助治疗的有效性，毒性，生活质量和成本效益。

3.3

我国研究现存优势与不足

  3.3.1存在的优势

我国病例资源丰富，随着国力增强，国家在医疗卫生领域投入不断增加，国家和区域医疗联合体的建立和成熟，以及中国自主研发的新药、医疗器械的不断涌现，必将有力推动我国子宫内膜癌诊疗水平的不断提升。

  3.3.2存在的不足

子宫内膜癌分子分型诊断标准尚不统一，各医疗机构使用不同的分子诊断方案，使中国子宫内膜癌分子分型诊断尚达不到标准化和统一化。

无特殊分子特征内膜癌尚需进一步基于肿瘤生物学特征和预后进行有效分型，指导基于分子特征内膜癌精细诊疗的开展。

需开展类似RAINBO临床研究，针对不同分子特征子宫内膜癌及可能的最佳治疗方案，开展全国多中心伞状研究，建立中国原创的内膜癌精准诊疗方案。

缺少以中国子宫内膜癌人群为主的创新性引领性临床研究。目前在国际起主导作用的临床研究主要由美国GOG或欧洲ESGO或NRG牵头开展。缺乏基于中国人群的，采用我国自主研发的新药开展的原创性高质量随机对照III期临床研究。

亟需产学研结合，医工合作，接力人工智能、量子计算等高新技术，推动内膜癌诊断、治疗质量的整体提升。

【主编】

刘继红   中山大学肿瘤防治中心

陈晓军   复旦大学附属妇产科医院

【副主编】

姜   洁   山东大学齐鲁医院

曲芃芃   天津市中心妇产科医院

孙   阳   福建省肿瘤医院

王建六   北京大学人民医院

向   阳   北京协和医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

曹冬焱   中国医学科学院北京协和医院

陈   刚   华中科技大学同济医学院附属同济医院

陈   勍   中山大学孙逸仙纪念医院

范江涛   广西医科大学第一附属医院

冯炜炜   上海交通大学医学院附属瑞金医院

李   凌   江西省妇幼保健院

李清丽   四川大学华西第二医院

李艳芳   中山大学肿瘤防治中心

李   政   云南省肿瘤医院

鹿   欣   复旦大学附属妇产科医院

王登凤   四川省肿瘤医院/电子科技大学附属肿瘤医院

王   冬   重庆大学附属肿瘤医院

王   莉   河南省肿瘤医院

温   灏   复旦大学附属肿瘤医院

张   新   辽宁省肿瘤医院

张英丽   浙江省肿瘤医院

周怀君   南京大学医学院附属鼓楼医院

冯艳玲   中山大学附属肿瘤医院

【专家顾问】（审稿专家）

刘晓红   北京协和医院

王子平    北京大学肿瘤医院

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