中国抗癌协会

2023年中国血液肿瘤学科十大前沿进展（新成果、新技术、大事记）

（1）在人体内实现抑癌蛋白p53靶向治疗[1]

肿瘤抑制因子p53在癌症中能产生数千种不同的突变等位基因并因此而灭活。该研究通过三氧化二砷（ATO）评估了800个常见p53突变体的恢复效力，包括转激活活性、细胞生长抑制和小鼠肿瘤抑制活性。共有390个p53突变体得到不同程度的恢复，因此根据它们被恢复的程度被分为1型、2a型和2b型突变。33个1型突变被恢复到与野生型相当的数量。这一研究为系统性地开发恢复p53突变体活性的创新疗法，实现癌症患者的精准治疗提供了路线图。

（2）维奈克拉联合阿扎胞苷和高三尖杉酯碱治疗复发难治AML[2]

这项2期试验在国内10家医院进行，入组复发难治AML（年龄18-65 岁），东部肿瘤合作组体能状态为 0-2。患者接受维奈克拉（第1天 100mg，第2天 200mg，第3-14天 400 mg）和阿扎胞苷（75 mg/m2 第1-7天）和高三尖杉酯碱（1 mg/m2 第1-7天）治疗。在96例复发难治AML患者中，总缓解率为78.1%。所有患者的中位OS为22.1个月，EFS为14.3个月，1年OS为61.5%，EFS为51.0%。结果表明该方案是一种很有前景且耐受性良好的复发难治AML治疗方案，缓解率和生存率均较高，有待于进一步的临床试验进行探索。

（3）中国首款治疗白血病的原研CAR-T细胞产品上市

中国医学科学院血液病医院王建祥教授团队在所院单克隆抗体制备技术基础上，建立了基因工程抗体技术平台，研发出具有全球独特CD19 scFv（HI19a）结构的CD19 CAR-T细胞，其专利技术转让后，由合源生物科技（天津）有限公司研发的CNCT19细胞注射液针对成人复发难治ALL的单臂、开放、多中心II期IND临床试验已达到主要研究终点，总体缓解率达82.1%，CAR-T治疗相关毒性严重性显著降低。2023年11月7日，国家药物监督管理局批准CNCT19细胞注射液（源瑞达，纳基奥仑赛注射液）新药上市申请，用于治疗成人复发或难治B细胞ALL，是中国首个白血病治疗领域的CAR-T细胞治疗产品，为复发难治成人ALL患者提供新的治疗选择，是我国血液病领域临床科研转化的里程碑事件。

（4） 鉴定和靶向急性T淋巴细胞白血病的白血病干细胞[3]

中山大学赵萌、蒋琳加等在2023年1月Nature Cell Biology发表封面文章，首次揭示了PD-1能够特异性识别和标记具有疾病起始和耐药复发特性的T-ALL白血病干细胞，并在多种动物模型和病人样本中证实，阻断PD-1可以有效清除白血病干细胞，对耐药复发T-ALL有显著治疗效果。T-ALL目前治疗手段有限且预后较差，这一进展为T-ALL白血病干细胞的确定鉴定及针对性治疗策略开辟了新的可能性。

（5）国家1类新药奥雷巴替尼纳入最新版NCCN慢性髓性白血病治疗指南[4]

我国自主研发的奥雷巴替尼是国内首个获批上市的第三代BCR-ABL靶向药物，对BCR-ABL以及包括T315I突变在内的多种BCR-ABL突变体有突出效果。中国研究数据（HQP1351CC203），在既往TKIs耐药/不耐受的CML-CP患者中，与现有最佳疗法相比，奥雷巴替尼组的EFS延长7倍多，达到了主要研究终点。中国国家药品监督管理局在2023年11月基于此项研究结果，奥雷巴替尼获批了新的适应症，即用于治疗一代和二代TKI耐药/不耐受的CML-CP成年患者。奥雷巴替尼于2023年12月纳入最新版NCCN CML治疗指南，标志着中国研究成果获国际肿瘤学界的认可，将帮助更广泛的CML患者较早的获深度缓解，进一步改善TKI耐药/不耐受的CML患者预后。

（6）中国新型ABL激酶变构抑制剂Tgrx-678展现出克服耐药的活性

Tgrx-678是一类新型ABL激酶变构抑制剂，与Asciminib相似，能特异性靶向BCR-ABL1蛋白肉豆蔻酰口袋（STAMP）进而发挥治疗CML的作用，但Tgrx-678在结构上进行了改进和优化，具有更强的抗肿瘤活性，毒副作用小。体外数据表明TGRX-678能靶向包括T315I突变在内的大多数BCR-ABL常见突变，可用于治疗对现有药物的耐药（包括T315I突变耐药）或不耐受的慢性期和加速期CML患者，显示出良好的克服耐药的临床活性和安全性。Tgrx-678对包括T315I在内的多种TKI耐药突变均有疗效，这为ponatinib或asciminib治疗失败的慢性期或加速期CML患者提供了一种全新的治疗选择。

（7）真实世界研究揭示早期达到深度MRD缓解在CLL/SLL中的重要价值[5]

江苏省人民医院团队所开展的伊布替尼联合氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗(iFCR)一线治疗CLL/SLL患者的单臂前瞻性真实世界研究，最佳ORR及CR/CRi为100%及73.5%，3年PFS和OS率为80.0%和95.5%，IGHV未突变且无TP53异常亚组与IGHV突变亚组在CR/CRi、PB-uMRD和BM-uMRD率无差异，3周期后通过NGS检测达到BM-MRD6的患者在随访期间长期深度缓解，表明早期达到深度MRD缓解的临床价值。

（8）BTK/PLCG2突变是中国CLL/SLL患者最常见的获得性耐药突变[6]

共价BTKi治疗后进展的耐药机制研究不断深入。江苏省人民医院团队真实世界队列研究显示，54例各类共价BTKi进展患者中表现为疾病进展及Richter转化的患者的中位暴露时间分别为34.7个月及10.8个月，BTK/PLCG2耐药突变检出率为54.9%。说明获得性BTK/PLCG2突变仍是BTKi耐药的关键驱动因素，BTKC481S突变占主要地位。IGHV未突变状态、TP53异常、肿块病变和LDH升高的患者PFS较差。对于复发患者，尤其是Richter转化的患者预后较差，疾病进展后治疗策略有待优化。

（9）建立全新的MM预后分层模型[7]

中国医学科学院血液病医院安刚/邱录贵团队依托于中国首个前瞻纵向血液病队列和美国阿肯色大学Total Therapy（TTs）系列临床试验队列，建立并验证了全新的MM预后分层模型（MPSS）。根据不同因素的OS危险比进行赋分（血小板减少2分、乳酸脱氢酶升高1分、国际分期系统（ISS）III期2分、1个高危遗传学异常（HRA） 1分、≥2个HRA 2分），分为4组：MPSS Ⅰ期（0分）、Ⅱ期（1分）、Ⅲ期（2-3分）和Ⅳ期（4-7分）。不同风险组患者的预后存在显著差异，MPSS I期至IV期组中位OS分别为91.0、69.8、45.0和28.0个月。该模型在真实世界队列和前瞻性临床试验队列中均显示出卓越预测价值，显著优于经典预后模型（R-ISS、R2-ISS和MASS），有助于实现个体化治疗。

（10）揭示代谢调节MM患者血小板减少、硼替佐米耐药的新分子机制[8,9]

中南大学肿瘤研究所周文研究员课题组研究发现从MM细胞释放到骨髓微环境中的丝氨酸是多发性骨髓瘤的关键代谢物，可通过抑制造血干细胞向巨核细胞分化导致血小板减少；进一步发现丝氨酸主要通过甲硫氨酸循环导致组蛋白H3K9三甲基化修饰下调SVIL表达从而抑制MM血小板生成，而血小板生成素可逆转丝氨酸诱导的血小板减少，延缓MM疾病进程，从分子机制角度为血小板减少型MM治疗提供靶向干预新思路。该课题组还发现肠道氮源循环微生物与宿主代谢互作通过NH4+诱导多发性骨髓瘤耐药新机制，通过服用呋塞米或益生菌可部分缓解宿主MM细胞对硼替佐米耐药，为MM复发耐药治疗提供了新的干预靶标和临床策略。

【主编】

王建祥  中国医学科学院血液病医院

李建勇   南京医科大学第一附属医院、江苏省人民医院

邱录贵   中国医学科学院血液病医院

纪春岩   山东大学齐鲁医院

【副主编】

魏   辉   中国医学科学院血液病医院

王   迎   中国医学科学院血液病医院

徐   卫   南京医科大学第一附属医院、江苏省人民医院

朱华渊   南京医科大学第一附属医院、江苏省人民医院

安   刚   中国医学科学院血液病医院

易树华   中国医学科学院血液病医院

叶静静   山东大学齐鲁医院

章静茹   山东大学齐鲁医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

纪   敏   山东大学齐鲁医院

李   艳   中国医学科学院血液病医院

卢   菲   山东大学齐鲁医院

缪   祎   南京医科大学第一附属医院、江苏省人民医院

邱少伟   中国医学科学院血液病医院

王婷玉   中国医学科学院血液病医院

夏   奕   南京医科大学第一附属医院、江苏省人民医院

徐   燕   中国医学科学院血液病医院

参考文献（References）

1. Song H, Wu J, Tang Y, et al. Diverse rescue potencies of p53 mutations to ATO are predetermined by intrinsic mutational properties. Sci Transl Med. 2023 Apr 5;15(690):eabn9155

2. Jin H, Zhang Y, Yu S, Du X, Xu N, Shao R, et al. Venetoclax Combined with Azacitidine and Homoharringtonine in Relapsed/Refractory AML: A Multicenter, Phase 2 Trial. Journal of Hematology & Oncology. 2023;16(1)

3. Xi Xu, Wenwen Zhang, Li Xuan, Yanhui Yu, Wen Zheng, et al. PD-1 signalling defines and protects leukaemic stem cells from T cell receptor-induced cell death in T cell acute lymphoblastic leukaemia. Nat Cell Biol. 2023 Jan;25(1):170-182.

4. Jiang Q, Li Z, Zhang G, et al. Olverembatinib (HQP1351) demonstrates efficacy vs. best available therapy (BAT) in patients (pts) with tyrosine kinase inhibitor (TKI)-resistant chronic myeloid leukemia chronic-phase (CML-CP) in a registrational randomized phase 2 study. Blood 2023;142(Suppl 1)：869

5. Miao Y, Sha Y, Xia Y, et al. Ibrutinib plus fludarabine, cyclophosphamide and rituximab (iFCR) as initial treatment in chronic lymphocytic leukemia/ small lymphocytic leukemia with or without TP53 aberrations: a prospective real-world study in Chinese cohort. Blood Cancer J. 2023 Aug 9;13(1):121.

6. Huayuan Zhu, et al. iwCLL 2023; Oral 1551507

7. Mao X, Yan W, Mery D, et al. Development and validation of an individualized and weighted Myeloma Prognostic Score System (MPSS) in patients with newly diagnosed multiple myeloma[J]. Am J Hematol, 2024. doi: 10.1002/ajh.27207

8. Kuang C, Xia M, An G, et al. Excessive serine from the bone marrow microenvironment impairs megakaryopoiesis and thrombopoiesis in Multiple Myeloma[J]. Nat Commun, 2023, 14(1): 2093. doi: 10.1038/s41467-023-37699-z

9. Zhu Y, Jian X, Chen S, et al. Targeting gut microbial nitrogen recycling and cellular uptake of ammonium to improve bortezomib resistance in multiple myeloma[J]. Cell Metab, 2024, 36(1): 159-175.e158. doi: 10.1016/j.cmet.2023.11.019