【文献快刊】奥氮平减量，患者接受高致吐风险化疗时CINV预防的有效性和安全性会发生哪些变化？

       本文汇总最近发表的3篇文献，针对多个癌种的患者，讨论如何优化目前化疗导致的恶心呕吐（CINV）的预防方案以及提高CINV相关指南的依从性，为医生更好地管理CINV提供参考，希望能够在未来的临床实践中尽量减弱CINV对患者的影响。

       1. 一项单中心、开放式、非劣性、随机化、对照、Ⅲ期试验：对比低剂量和标准剂量奥氮平+三联方案用于接受高致吐风险CINV的实体瘤患者

       期刊：Lancet Oncology
       影响因子：51.1
       主要内容：
       一项临床研究纳入275例接受多柔比星+环磷酰胺或顺铂治疗的实体瘤患者（267例纳入改良意向性治疗人群，其中乳腺癌患者占比91%），将其随机分配至2.5 mg奥氮平组（n=132）或10 mg奥氮平组（n=135）接受CINV预防。患者同时联合使用5-羟色胺3受体拮抗剂（5-HT3 RA）+神经激肽1受体拮抗剂（NK1 RA）+地塞米松进行预防。研究于首次化疗开始后对患者进行120 h的观察并记录症状，旨在比较2.5 mg奥氮平和10 mg奥氮平用于CINV预防的有效性。
       1）在主要终点——完全控制率方面，奥氮平减量组和奥氮平标准剂量组相当。
      本研究中，完全控制定义为无呕吐、无解救治疗、无恶心或轻度恶心。
2.5 mg奥氮平组的132例患者中，59例患者实现完全控制，占比45%。10 mg奥氮平组的135例患者中，59例患者实现完全控制，占比44%。完全控制率的组间差异为-1%（单侧95%置信区间（CI）为-100%~9%，p=0.87），未超出10%的非劣效性边界。

图. 两组的全程（0~120 h）完全控制率
       2）在次要终点——全程任意级别日间过度镇静、完全缓解、总体控制率等指标方面，奥氮平减量组的过度镇静率更低，其他有效性指标和奥氮平标准剂量组相似。
       全程任意级别日间过度镇静率，在2.5 mg奥氮平组和10 mg奥氮平组中分别为65%和90%，p<0.0001。
       两组的完全控制率不仅在全程相当，而且在急性期、延迟期也相当。
       除完全控制率外，两组在急性期、延迟期、全程的完全缓解（无呕吐、无解救治疗）率和总体控制（无呕吐、无解救治疗、无恶心）率方面也相当。
       3）在探索性终点——食欲方面，奥氮平减量组受到的影响更低。
       除第1天的患者比例无显著性差异（2.5 mg奥氮平组 vs. 10 mg奥氮平组：17% vs. 24%，p=0.16）外，第2~5天2.5 mg奥氮平组食欲减退的患者比例显著更低。

表. 第1~5天的研究结局
       解读：
       医生在对出现CINV的患者使用药物前，须首先考虑安全性，在此基础上再考虑有效性。奥氮平具有中枢神经抑制作用，可导致过度镇静。因此，医生在对接受高致吐风险化疗的患者进行CINV预防时，可适当减少奥氮平的用量以降低用药风险。未来，研究人员或许还可对接受高致吐风险化疗的患者进行更细致的分类，针对每个类别的患者探索奥氮平的最佳使用剂量，以更好地实现疗效和风险的平衡。
       2.一项多中心、双盲、随机化、安慰剂对照试验：姜在CINV预防中的作用

       期刊：Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics
       影响因子：4.8
       主要内容：
       一项临床研究纳入103例接受中、高致吐风险化疗的成年肿瘤患者，将其分配至姜根胶囊组（n=52）或安慰剂组（n=51）接受CINV的预防。研究于化疗开始当天对患者进行持续5天的干预，共干预3个周期。研究旨在评估姜对CINV相关生活质量（QoL）和临床结局的影响。
       1）在第2、3个周期中，与安慰剂相比，姜根胶囊降低延迟期CINV发生率。
      在第2个周期中，安慰剂组、姜根胶囊组发生恶心的患者比例分别为75%、53%（p=0.02），发生呕吐的患者比例分别为27%、4%（p=0.001）；在第3个周期中，安慰剂组、姜根胶囊组发生恶心的患者比例分别为79%、49%（p=0.002），发生呕吐的患者比例分别为27%、4%（p=0.001）。
       2）在第3个周期中，与安慰剂相比，姜根胶囊改善肿瘤患者的营养状况。
      安慰剂组患者营养状况良好、中度营养不良、重度营养不良的比例分别为59%、33%、8%，这三个数据在姜根胶囊组分别为82%、16%、2%（p=0.032）。


表. 姜根胶囊组和安慰剂组CINV发生率和营养状况的对比研究定义p<0.003为差异具有统计学显著性，然而红色框中的指标均被研究者认为具有临床意义
       解读：
       既往若干研究表明，姜对急性期CINV具有一定的缓解作用，可能是因为其中的6-、8-、10-姜酚能够拮抗M3和5-羟色胺3（5-HT3）受体。然而还有学者提出，姜或许还能够间接抑制P物质与其受体的结合。本研究结果也显示，与对急性期CINV的缓解作用相比，姜对延迟期CINV的缓解作用似乎更加显著。这提示我们，姜可能通过多种途径对CINV显示出预防作用，它不仅可以缓解急性期的CINV，还可以抑制P物质和神经激肽1（NK1）受体的结合，减少延迟期CINV的发生。
       3.韩国接受高致吐风险化疗的实体瘤患者的指南依从率

       期刊：Supportive Care in Cancer
       影响因子：3.1
       主要内容：
       韩国一项回顾性研究纳入3119例≥20岁、接受2种高致吐风险化疗方案（蒽环类+环磷酰胺【AC】、顺铂）的实体瘤患者，评价首个化疗周期中CINV预防方案5-HT3 RA+NK1 RA+糖皮质激素的使用情况以及美国国立综合癌症网络（NCCN）指南的依从率。
       1）总体指南依从率达74.3%，接受AC方案化疗患者的依从率更高。
       在3119例患者中，CINV预防依从指南的患者达2313例，比例达74.3%。其中，接受AC方案化疗的患者指南依从率显著高于接受顺铂化疗的患者，这两组患者接受CINV预防的指南依从率分别为87.9%、60.4%（p<0.001）。

表. 患者特征

       2）CINV预防的指南依从性与化疗方案相关

       多因素回归分析结果显示，化疗方案与CINV预防的指南依从性之间存在相关性。接受AC方案化疗的患者，其接受CINV预防依从指南的可能性为接受顺铂化疗的患者的6.37倍。

表. 影响CINV指南依从性的多因素回归分析
        解读：
       本研究中接受高致吐风险化疗的患者CINV预防的指南依从率高于既往研究，可表明近年来患者对CINV预防的重视程度在增加，这与医生对患者教育的重视密不可分。日后，医生应继续加强患者教育，提高CINV预防的指南依从率。接受顺铂化疗的患者CINV的指南依从率较接受AC方案的患者更低，可能是因为既往指南将<50 mg顺铂归类为中等致吐风险药物。然而在新修订的指南中，顺铂被归类为高致吐风险药物。这一点提示我们，本研究未涉及的、除顺铂之外的抗肿瘤治疗方案，也存在着致吐风险等级提高的可能，医生应密切关注指南的更新，尽量做到规范用药。此外，本研究纳入的患者约70%超过50岁，大部分患者患有其他疾病可能需合并用药，这提高了患者漏服CINV预防药物的可能性。因此我们可以想办法帮助患者提高用药的指南依从率，例如使用复方药物以减少用药次数，降低患者遗忘用药对依从性的影响。
      参考文献：

      1.Bajpai J, Kapu V, Rath S, et al. Low-dose versus standard-dose olanzapine with triple antiemetic therapy for prevention of highly emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with solid tumours: a single-centre, open-label, non-inferiority, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2024 Feb;25(2):246-254.
     2.Crichton M, Marshall S, Isenring E, et al. Effect of a Standardized Ginger Root Powder Regimen on Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: A Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled Randomized Trial. J Acad Nutr Diet. 2024 Mar;124(3):313-330.e6.
     3.Lee R, Ku M, Je NK. Adherence to antiemetic guidelines in solid cancer patients receiving highly emetogenic chemotherapy in Korea. Support Care Cancer. 2024 Feb 24;32(3):190.

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