中国抗癌协会

       总有家长会问，既然神经母细胞瘤（NB）患儿的发病机制与基因变化密切相关，那是不是做了基因测序，就能确定孩子的最佳治疗方案？事实上，这正是精准医学治疗的理论基础：利用分子和遗传学信息来制定个体化给药方案，提高治疗成功率，降低不良反应，最终改善患者预后。

       随着下一代测序的问世，基因测序的效率大幅提升，研究者能同时对数千至数百万个 DNA片段进行测序，这无疑加快了精准医学研究的进程。近期，美国和欧洲的权威研究者先后发布了两项研究，探索了通过分析NB分子谱确定治疗方案的可行性，跟随本期文献快刊来一起看看这两项研究的结果如何。或许，神经母细胞瘤的精准医疗时代正在以超出我们预期的速度到来…

       1）在欧洲癌症精准医学试验MAPPYACTS后，将复发/难治性神经母细胞瘤患者纳入临床试验

       期刊：European Journal of Cance
       影响因子：8.4
       主要内容：尽管复发难治性NB患者预后很差，但先前的研究报道，只有10-16%的复发/难治性NB患者被纳入早期临床试验。本研究旨在探讨前瞻性精准癌症药物试验MAPPYACTS（NCT02613962）中的分子分型结果对该人群后续早期临床试验招募和匹配靶向治疗的影响。1) 78例（84%）患者进行了全外显子组和RNA测序，与难治性患者相比，复发NB患者的测序分析成功率更高难治性NB患者的测序分析成功率仅13.8%，而复发NB患者的测序分析成功率达86.2%（P＜0.002）。
       2) 临床分子肿瘤委员会（CMTB）鉴定的主要基因组变化包括ALK突变、MYCN扩增和11q缺失，研究证实主要基因组变化包括ALK致病变异（n=12，23.5%）、MYCN扩增（n=12，23.5%）、11q缺失（n=12，23.5%）、CDKN2A/B缺失（n=8，15.7%）以及中等水平的肿瘤突变负荷（n=5，9.8%）。

表.临床分子肿瘤委员会鉴定的可靶向基因组

3) 在50例疾病进展或复发的患者中，70%发现肿瘤中至少存在一种可靶向的基因组变化

在78例患者中，22例患者在试验开始前疾病进展或复发，6例在CMTB评估结果公布前死亡，剩余的50例患者接受了CMTB的治疗建议，其中70%（35例）患者发现肿瘤中至少存在一种可靶向的基因组变化。

4) 18例患者（36%）被纳入了早期临床试验，5例患者（10%）在临床试验之外接受了与基因组变化匹配的靶向治疗药物

在18例被纳入早期临床试验的患者中，11例接受了与基因组变化匹配的治疗药物，7例使用了与基因组变化不匹配的治疗药物。

解读：这项研究提示了分子分型在提高复发/难治性NB患者临床试验纳入率和接受靶向治疗机会方面的重要性。值得注意的是，确定肿瘤中可靶向的基因组变化并不代表患者一定会对相应的靶向治疗有反应，因为肿瘤异质性、治疗耐药性和个体患者特征等因素均会影响治疗结果。这也正是近年来，神经母细胞瘤相关临床前试验大量“崛起”，却难以走到临床试验的重要原因。

比较吸引我的另一个概念是该篇研究中提到的“临床分子肿瘤委员会”，这一组织包含的人群类型有临床医生、科研工作者和其他相关专业人员。不难想象把科研经验与临床经验相结合，在提升治疗决策的科学性方面应大有潜力！相信在未来，临床分子肿瘤委员会的成熟与整合会进一步推动神经母细胞瘤精准治疗的发展。

1. 分子引导疗法治疗复发和难治性儿童癌症患者：击败儿童癌症研究联盟试验

期刊：Genome Medicine

影响因子：12.3

主要内容：分子引导治疗是一种基于患者特定的分子和遗传信息来指导癌症治疗选择的方法。这项前瞻性临床试验检验了依据肿瘤样本的基因组和转录组分析结果，对复发/难治性实体瘤（包括中枢神经系统肿瘤、NB和其他罕见实体肿瘤）儿童做出实时治疗决策的可行性。本篇快刊将重点解读NB的相关研究结果。

图.研究流程图

1) 对于NB患者，从开始活检到接受分子引导治疗的平均天数为31天NB从开始活检至DNA/RNA测序的平均天数为10天，至分析和报告的平均天数为17天，至肿瘤委员会决策的平均天数为22天，至接受分子引导治疗的平均天数为31天。

图.从活检到DNA/RNA测序、分析和报告、肿瘤委员会决策和开始分子引导治疗的平均天数

2) 药物安全性良好，在所有受试者中，≥3级的不良反应发生率不到1%3) 80.5%受试者的临床治疗决策基于RNA测序结果0%的受试者仅基于DNA测序结果接受治疗，19.5%的受试者基于DNA和RNA测序结果接受治疗，80.5%受试者的临床决策仅基于RNA测序结果。

3)分子引导治疗使67%的复发难治性NB患者获益在可评估的27例NB患者中，3.57%（1/27）没有疾病证据，14.29%（4/27）实现完全缓解，46.43%（13/27）实现疾病稳定，而33.33%（9/27）患者出现疾病进展。

图.不同类型复发难治性实体瘤患者研究期间的最佳反应率

4) 17q+是NB样本中检出率最高的体细胞拷贝数变异类型，ATRX缺失是检测率最高的体细胞基因突变类型

在神经母细胞瘤样本中检测到的体细胞拷贝数变异包括17q+(78%)、7q+(43%)、1q+(30%)、2p+(8%)、11q-(43%)、3p-(43%)和1p-(19%）。体细胞基因突变检测显示，30%患者发生MYCN扩增，38%患者发生ATRX缺失，5%患者发生TP53改变，11%患者发生ALK突变。

图.复发难治性NB的基因组景观

5) 对研究中的1例神经母细胞瘤患者在不同时间点进行了3次活检，发现在疾病进展或复发时基因组发生变化

解读：复发难治性NB治疗的一大困局就是疾病进展迅速，而临床上往往因无法在短时间内确定患者的治疗手段而错过了治疗的最佳时机。美国击败儿童癌症联盟开展的这项分子引导疗法试验，能够在平均时间31天内根据测序结果确定复发难治性患者的靶向治疗，个人认为这一时间长短尚在可接受的范围内，毕竟对于接受过密集治疗的复发难治性患者，从一种治疗手段到另一种治疗手段的转换也得考虑上恢复期！

不得不承认，神经母细胞瘤的异质性与肿瘤微环境复杂性或许远远超乎我们的想象，哪怕是针对同一患者不同时间点的基因测序结果仍然具有差异，这对临床工作者的启示在于应该重视患者每次复发的基因组评估，及时调整治疗策略。不过年纪小的患者能否承受频繁活检又是需要顾虑的另一个问题，近年来新兴的液体活检技术或许有望成为优秀答案。

参考文献

1. Sholler GLS, et al. Genome Med. 2024 Feb 12;16(1):28.2. Chaix J, et al. Eur J Cancer. 2024 Feb 15;201:113923.

编辑转载：歆语健康