中国抗癌协会

       2024新年伊始，国际血栓和止血学会（ISTH）科学与标准化委员会（SSC）止血和恶性肿瘤小组委员会发布化疗所致血小板减少（CIT）的相关指南，从血小板输注、促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）的使用场景和药物安全性三个维度，提出了CIT规范化管理的各项建议，以更好地指导临床实践。

血小板输注用于重度CIT管理的推荐

·建议对于血小板（PLT）计数<10×10^9/L的患者，进行经验性PLT输注。

·建议对于严重出血、非重度CIT患者（PLT计数<50×10^9/L），可考虑进行PLT输注。

·不建议仅为维持PLT计数、保证化疗足量进行，而进行预防性PLT输注。

·Ⅳ级血小板减少（PLT计数<25×10^9/L）已属最高等级。然而并非所有Ⅳ级血小板减少的患者均需接受血小板输注。这可能是因为，医生选择患者群体的时候，需要评估血小板输注的收益和风险，因此仅推荐对Ⅳ级中最严重的患者进行血小板输注。临床循证表明，与20、30×10^9/L的截断值相比，仅当PLT计数<10×10^9/L时才进行PLT输注并未增加出血风险，反而能够降低输注次数。

TPO-RA用于实体瘤CIT管理的推荐

·若考虑使用TPO-RA，建议患者参加临床试验。

·若患者无法参加临床试验，则建议患者在化疗周期的首日使用TPO-RA，以避免化疗剂量降低或化疗延迟≥7天。

 ·TPO-RA应当用于预计足量化疗可达到或维持临床相关缓解的实体瘤患者。

 ·使用TPO-RA的治疗目标应是PLT达到正常水平，以避免在后续周期中降低化疗剂量强度。

 ·TPO-RA应在整个化疗期间持续使用，每个化疗周期开始时应滴定至最低剂量，同时维持目标PLT计数在100~200×10^9/L或使化疗能够足量进行的范围内。

·若考虑超说明书使用TPO-RA，则建议使用罗普司亭。

·不建议在化疗过程中的PLT计数最低点开始使用TPO-RA，因为暂无数据表明这种用药方式可改善最低PLT计数或缩短最低PLT计数持续时间，也无相关安全性数据。

目前尚无TPO-RA获美国食品药品监督管理局（FDA）或欧洲药品管理局（EMA）批准用于CIT的治疗。基于以下注册研究的结果，美国国立综合癌症网络（NCCN）似乎更为推荐罗普司亭治疗CIT。

阿伐曲泊帕Ⅲ期研究：尽管整个研究过程中阿伐曲泊帕组患者的PLT计数更高，然而研究未达到其主要终点（无血小板输注、无CIT引起≥15%化疗剂量降低、无CIT引起≥4天化疗延迟的复合终点），这可能是由于安慰剂组患者PLT自发恢复的比例较高。

在两项艾曲泊帕的Ⅱ期研究中，治疗组患者的最低PLT计数均未能相较安慰剂组出现显著改善。

罗普司亭能够显著提高PLT恢复的患者比例、保证化疗的足量进行、降低CIT的发生率和血小板输注的比例。

TPO-RA用于急性髓系白血病（AML）、高危骨髓增生异常综合征、淋巴瘤管理的推荐

·除在临床试验中之外，不建议对AML、高危骨髓增生异常综合征、淋巴瘤患者使用TPO-RA。

尽管使用TPO-RA可降低出血风险和血小板输注的需求，然而既往有研究表明，AML前体细胞中TPO受体的表达与显著缩短的疾病缓解期相关。AML相关临床研究显示，艾曲泊帕组与安慰剂组相比生存期显示出缩短趋势（15.4个月 vs. 25.7个月）。

在淋巴瘤相关研究中，仅在第7天后，艾曲泊帕治疗组、重组人促血小板生成素（rhTPO）治疗组和无治疗对照组间的平均PLT计数才体现出差异，此时所有组中患者的PLT计数均已有所改善。

TPO-RA用于干细胞移植（SCT）管理的推荐

·除在临床试验中之外，不建议对接受造血干细胞移植（HSCT）的患者使用TPO-RA。

·艾曲泊帕用于HSCT患者，PLT计数>30×10^9/L的患者比例略高于安慰剂组，但差异无显著性（36% vs. 28%）。

与既往研究数据相比，接受自体SCT的患者使用罗普司亭，Ⅳ级血小板减少和PLT输注的时间均无改善，PLT计数改善的时间晚于预期。

TPO-RA的安全性

最近发表的一项系统评价和meta分析显示，原发性血小板减少（ITP）患者接受TPO-RA治疗，未显著增加血栓形成的风险。

氨甲环酸用于CIT管理的推荐

· 不建议对CIT患者使用氨甲环酸预防出血。

美国一项多中心、双盲、随机化临床试验结果显示，与安慰剂组相比，氨甲环酸组第30天的≥2级出血发生率、平均血小板输注次数、血栓事件发生率无显著改善。

表1. 2024版ISCT指南推荐的总结

总结

2024版ISTH指南明确指出，对CIT患者进行PLT输注的PLT截断值为<10×10^9/L，与《中国肿瘤药物相关血小板减少诊疗专家共识（2023版）》一致。根据这一标准进行PLT输注，并未增加患者出血风险，反而能够降低输血次数，节约医疗资源。此外，指南指出，若PLT>10×10^9/L然而患者伴严重出血，可考虑进行血小板输注，这体现了指南的灵活性。临床医生可于日常工作中酌情采用可能更加有效的治疗方式。

对于接受TPO-RA治疗的患者，2024版ISTH指南将其分为实体瘤患者、血液肿瘤患者和接受自体HSCT移植的患者，并明确了推荐使用TPO-RA的实体瘤患者群体。然而目前实体瘤患者使用TPO-RA的研究为数不多，期待未来研究人员能够进行更多大样本、随机对照特别是头对头的研究，并延长随访时间，以更加明确各种TPO-RA用于实体瘤患者缓解CIT的有效性和安全性。此外，尽管上文提示阿伐曲泊帕在Ⅲ期研究中未达到抗肿瘤治疗相关终点，然而既往有研究表明，阿伐曲泊帕用于CIT患者，可有效改善PLT，这提示研究人员设计研究时可尝试选择不同终点，再于更大样本的研究中将患者分成更多的亚组，验证PLT的恢复和抗肿瘤治疗改善的相关性。另外，尽管本指南似乎较为推荐罗普司亭，然而相较于艾曲泊帕、阿伐曲泊帕等药物为口服制剂而言，罗普司亭的剂型为针剂，患者依从性可能较差，期待未来临床研究的重点向艾曲泊帕、阿伐曲泊帕等药物转移。

对于接受化疗的血液肿瘤患者，尽管AML前体细胞中TPO受体的表达可引起疾病缓解期显著缩短，然而考虑到TPO-RA在实体瘤患者中的有效性，血液肿瘤相关临床研究值得开展。且本指南未涉及低至中危骨髓增生异常综合征患者，此类患者的基线血小板减少是由于潜在的造血干细胞缺陷而非化疗，因此未来的临床研究可纳入更多风险分层的血液肿瘤患者。此外，《造血干细胞移植后出血并发症管理中国专家共识（2021年版）》建议可对移植后活动性出血患者使用TPO-RA，提示在此方面，国际与国内专家未达成一致意见，临床医生需考虑到用药的获益和风险，再对患者采取合适的治疗措施。

临床医生常担心TPO-RA的使用会增加患者的血栓风险。理论上来看，这种担心自有其道理，然而目前的研究显示我们似乎夸大了血栓形成风险。医生可于未来的研究或实践中密切监测患者的血小板计数或临床表现，妥当准备血栓相关药物，应可放心使用TPO-RA。

参考文献：

1.  Soff G, Leader A, Al-Samkari H, et al. Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia: guidance from the ISTH Subcommittee on Hemostasis and Malignancy. J Thromb Haemost. 2024 Jan;22(1):53-60.

2.   中华医学会血液学分会. 造血干细胞移植后出血并发症管理中国专家共识（2021年版）[J]. 中华血液学杂志,2021,42(4):276-280.