【文献精读】清淋方案改变后，CAR-T细胞疗法的安全性有何不同？

       嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的安全性，尤其是血液学安全性是限制其广泛应用的重要因素。提高清淋方案的安全性对于扩大CAR-T免疫治疗的适用范围至关重要。近日，Blood Adv发表了一项题为“Bendamustine lymphodepletion before axicabtagene ciloleucel is safe and associates with reduced inflammatory cytokines”的临床研究，提出了一种安全性更高的替代清淋方案，我们一起来看看这种方案在临床实践中与传统氟达拉滨联合环磷酰胺（Flu/Cy）方案有何异同。

       期刊：Blood Advances
       影响因子：7.5
       研究亮点
       一、苯达莫司汀清除淋巴细胞后CAR-T细胞输注与Flu/Cy相比安全性更好，血液学不良反应及中性粒细胞减少性发热（FN）、感染等相关并发症发生率更低。
      二、苯达莫司汀清淋可抑制T细胞增殖相关炎症因子的增加，降低细胞因子释放综合征和神经毒性发生风险。
      研究介绍
      一项回顾性研究，纳入接受CAR-T细胞疗法（axicabtagene ciloleucel）的59例复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。根据医生的临床决策，使用Flu/Cy（n=37；Flu：30 mg/m2和Cy：500 mg/m2，每天给药，持续3天）或苯达莫司汀（n=22；90 mg/m2，每天给药，持续2天）进行淋巴细胞清除，分别有16.2%和13.6%的患者使用了G-CSF（P=0.79）。旨在评估Flu/Cy或苯达莫司汀清淋方案的临床疗效及安全性。
CAR-T细胞输注后3个月进行首次反应评估，根据不良事件通用术语标准5.0对血液学毒性、FN、感染等事件进行分级。
     研究结果
     一、从传统Flu/Cy到苯达莫司汀，不同清淋方案的临床缓解及生存情况相当
    接受Flu/Cy清淋方案的NHL患者CR为51.4%，部分缓解（PR）为16.2%；接受苯达莫司汀清淋方案的NHL患者CR为50.0%，PR为18.2%，两种缓解率相当（P=0.981）。
    中位随访13.9个月，接受Flu/Cy或苯达莫司汀清淋方案的患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）均无显著差异（P=0.430，P=0.674）。见图1。



图1. 不同清淋方案下CAR-T治疗的缓解及生存情况

       二、从传统Flu/Cy到苯达莫司汀，清淋方案的变更显著降低CAR-T输注后的血液学毒性及感染风险
      CAR-T输注后4周，与接受Flu/Cy清淋方案相比，接受苯达莫司汀可显著提高NHL患者的最低绝对中性粒细胞计数水平（0.9×109/L vs 0.02×109/L，P＜0.001）。
      CAR-T输注后30天内，接受苯达莫司汀清淋方案的患者中，≥3级中性粒细胞减少症（CIN）发生率为54.5%，其中4级CIN发生率为22.7%；而接受Flu/Cy方案的患者中，4级CIN发生率为91.9%，显著高于接受苯达莫司汀清淋方案的患者（P＜0.001）。见图2。

图2. 不同清淋方案下CAR-T治疗后的中性粒细胞减少情况

       此外，与接受Flu/Cy清淋方案相比，接受苯达莫司汀还可提升患者的血红蛋白水平（7.6 g/dL vs 9.8 g/dL，P=0.004），降低严重血小板减少症（22.7% vs 35.1%，P=0.317）和4级血小板减少症（9.1% vs 27.0，P=0.098）发生率。显而易见，两种清淋方案均会造成CAR-T输注后的中性粒细胞减少，这直接影响到FN及感染的发生。苯达莫司汀较Flu/Cy清淋方案对血细胞的影响较小，与接受Flu/Cy相比，接受苯达莫司汀可降低FN（13.6% vs 78.4%，P＜0.001）及感染（27.3% vs 78.4%，P＜0.001）发生率。见图3。

图3. 不同清淋方案下CAR-T治疗后FN及感染发生情况

       三、从传统Flu/Cy到苯达莫司汀，清淋方案的变更改善CAR-T细胞疗法的安全性

      另外，CAR-T细胞疗法特异性毒性方面，与接受Flu/Cy相比，接受苯达莫司汀还可降低细胞因子释放综合征（72.7% vs 91.9%，P=0.048）及神经毒性（18.2 vs 45.9%，P=0.031）的发生风险，并减少T细胞增殖相关的细胞因子（IL-2、IL-7和IL-15）增加。整体看来，清淋方案的发展为患者带来了更高的安全性。
      总结与讨论
      研究结果显示，CAR-T细胞疗法治疗NHL时，苯达莫司汀清淋方案与Flu/Cy标准清淋方案治疗后效果相当，且苯达莫司汀清淋方案具有更好的安全性，尤其是血液学安全性，可降低CAR-T疗法免疫治疗后的FN及感染风险。
      CAR-T相关毒性的管理一直在不断发展，包括更好的患者选择、早期治疗干预等，本研究提出了一种更优化的淋巴细胞清除方案，这一方案的发现源自于2022年全球范围内的氟达拉滨短缺和替代清淋方案的使用。
      随后大量临床研究相继发表，纷纷指出苯达莫司汀清淋方案在血液学毒性及相关感染发生率方面的优势。
      此后，众多科研人员进一步分析这一替代方案对于肿瘤进展、复发或死亡风险的影响，可惜的是，并未发现统计学上的优势（见图4）。说明CIN、FN及感染风险的降低并未带来疾病发展及生存层面上的改善。


图4. 采用Flu/Cy或苯达莫司汀清淋方案的CAR-T疗法治疗后侵袭性B细胞淋巴瘤的生存情况

       从CIN及FN层面考量，这一结果是可能发生的。我们回到本研究中，观察两种清淋方案下患者CIN、FN发生率，即使采用苯达莫司汀清淋方案降低了CIN及FN发生风险，临床发生率仍然达到≥3级CIN发生率54.5%，4级CIN发生率22.7%，FN发生率13.6%；而Flu/Cy方案的4级CIN及FN发生率更高，分别达91.9%和78.4%。
       基于CAR-T疗法血液学毒性的管理正不断发展和完善，包括高风险群体识别、治疗前后血液学参数和骨髓功能的监测以及G-CSF、抗生素等药物的支持治疗等。见图5。

图5. NCCN中CAR-T疗法血液学毒性管理中G-CSF的推荐

       根据CIN共识的分级标准及管理意见，两种清淋化疗方案均为FN中高风险方案，须接受G-CSF预防。由此可见，常规情况下，可能是G-CSF的使用降低了FN风险，从而在一定程度上避免了中性粒细胞减少后的意外住院或其他不良影响，由此导致两种方案疾病进展、复发或死亡风险相当的局面。
       然而，现有G-CSF药物在清淋方案中的相关研究较少，未来随着更多CAR-T疗法血液学安全性的提升，及其血液学毒性管理的进一步完善，相信以上猜测终有被验证的一天。
      参考文献：
      1.Ghilardi G, et al. Blood Adv. 2024;8(3):653-666.
      2.Ghilardi G, et al. Ann Oncol. 2022;33(9):916-928.
      3.Sidana S, et al. Blood Cancer J. 2023;13(1):158.
      4.Filioglou D, et al. Front Immunol. 2023;14:1329850.
      5.Ong SY, et al. Am J Hematol. 2023;98(11):1751-1761.
      6.Lickefett B, et al. Front Immunol. 2023;14:1303935.
      7.NCCN Guidelines®：Management of Immunotherapy-Related Toxicities,version 1.2024仅供医疗专业人士参考
编辑转载：歆语健康