【文献快刊】维奈克拉、雷莫西尤单抗……靶向药物治疗期间感染性不良事件的风险及管理

       本期文章与您分享2024年2月发表的两篇恶性肿瘤新疗法安全性及相关支持治疗的文献，治疗领域涉及血液系统恶性肿瘤、非小细胞肺癌（NSCLC），靶向治疗药物涉及维奈克拉、雷莫西尤单抗。本文不仅展现了靶向药物治疗的感染性不良事件发生风险，同时分享了其科学管理方法，期望与阅读者共享精准靶向治疗时代下抗肿瘤药物的安全性知识，以保证治疗药物的安全应用，促进临床治疗的进步。
       1. 维奈克拉治疗血液系统恶性肿瘤的感染性不良事件发生风险：随机对照试验的系统评价和荟萃分析

       期刊：Blood Advances
       影响因子：7.5
       主要内容：本研究是一项荟萃分析，纳入7篇随机对照研究，包括2067例患者，随机接受含维奈克拉治疗方案（n=1190）和比较治疗方案（n=877）。
       •目前，维奈克拉对于粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的使用无明显影响，3项研究报告了G-CSF的使用情况，含维奈克拉方案治疗的患者使用比例为32%-43.5%，不含维奈克拉方案治疗的患者为34%-45.8%。
       •维奈克拉治疗可能增加3-5级中性粒细胞减少症发生风险，且其血液学安全性与肿瘤类型具有一定关系。
       •慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者使用维奈克拉治疗不影响抗肿瘤治疗的安全性。两组患者致命性严重不良反应（IAE）、3-5级IAE、3-5级中性粒细胞减少症及3-5级中性粒细胞减少性发热（FN）发生率均无显著差异（P均＞0.05）。
      •维奈克拉治疗急性髓系白血病（AML）可能增加患者3-5级中性粒细胞减少症或FN的发生风险，导致总IAE（83.6% vs 66.9%）与3-5级IAE（62.9% vs 51%）发生率更高。
     •维奈克拉治疗滤泡性淋巴瘤（FL）可能增加患者2-5级中性粒细胞减少症或FN风险，研究中使用含维奈克拉方案治疗的患者2-5级中性粒细胞减少症（56.9% vs 27.5%）或FN（11.8% vs 5.9%）发生率更高，且出现了1次致命性肺炎发作。


图1 含维奈克拉方案与不含维奈克拉方案（对照方案）治疗CLL的致死性感染发生率

       解读：维奈克拉作为全球首个获批的BCL-2抑制剂，其早期研究表现出较高的血液学毒性，尤其是中性粒细胞减少症及FN。然而，由于临床认识不足等种种原因，含维奈克拉治疗方案的G-CSF使用率并不高。本研究汇总既往研究结果进行系统分析，发现了不同肿瘤类型中维奈克拉的安全性差异，让小分子靶向药物的不良反应预防工作更具针对性。
      值得注意的是，本研究筛选阶段选取随机对照试验，尽管筛选文献较多，但最终仅入组7篇研究，正文中按照不同肿瘤类型进行分析后，分配到的研究数量更少。其中FL等肿瘤相关研究仅1篇，虽结果显示维奈克拉治疗增加中重度中性粒细胞减少症及FN发生率，但该结论的代表性还有待商榷。对此，研究中也采用了“probable increased”这种说法，为结论的准确性留了余地。
       2. 预防性使用聚乙二醇化粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）可降低晚期NSCLC患者化学免疫治疗后接受雷莫西尤单抗联合多西他赛治疗的FN风险：来自NEJ051研究的事后分析

       期刊：Scientific Reports
       影响因子：4.6
       主要内容：该研究是一项真实世界研究（NEJ051）的事后分析，288例晚期NSCLC患者在铂类联合程序性死亡受体1（PD-1）阻断性治疗后接受雷莫西尤单抗联合多西他赛（RD）作为二线治疗，其中预防组247例患者（85.8%）接受了PEG-rhG-CSF预防性给药，对照组41例患者（14.2%）未接受PEG-rhG-CSF预防性给药。该研究的主要发现在于：
       •RD第一周期治疗期间，223例患者接受PEG-rhG-CSF预防性给药，65例患者未接受PEG-rhG-CSF预防性给药。预防组年龄≥75岁的患者更多，侧面说明临床已普遍接受高龄是PEG-rhG-CSF预防性使用的高危因素。
      •PEG-rhG-CSF预防性使用可有效避免化疗延迟或化疗剂量降低。预防组和对照组RD周期中位数分别为5和2（P=0.019）。此外，预防组94.3%的患者多西他赛剂量为60mg/m2，5.7%的患者<60mg/m2；对照组中该比例分别为90.2%和9.8%。
      •PEG-rhG-CSF预防性使用可显著提升RD二线治疗的临床疗效。预防组客观缓解率（ORR）为31.2%，高于对照组的14.6%（P=0.039）；预防组疾病控制率（DCR）为72.9%，高于对照组的51.2%（P=0.009）。
     •PEG-rhG-CSF预防性使用可显著降低RD二线治疗的3-4级中性粒细胞减少症及FN发生风险。预防组3-4级中性粒细胞减少症及FN发生率分别为25.1%和10.1%，均显著低于对照组的68.3%和24.4%（P=0.046，P=0.018）。
     •PEG-rhG-CSF预防性使用可显著改善NSCLC患者的生存率。预防组中位总生存期和无进展生存期分别为12.8个月和4.3个月，显著高于对照组的8.1个月和2.5个月，差异均有统计学意义（HR=0.63，P=0.004；HR=0.57，P=0.002）。

图2 RD治疗的临床疗效

图3 无进展生存期（A）和总生存率（B）的Kaplan-Meier曲线

       解读：这项事后分析证实，在一线化学免疫治疗后，PEG-rhG-CSF预防性使用可以提高RD治疗的疗效，并将其毒性降到最低，进而延长晚期NSCLC患者的生存周期。说明PEG-rhG-CSF联合RD有望成为晚期NSCLC患者的标准疗法。有趣的是，PEG-rhG-CSF除了预防中性粒细胞减少的作用外，还具有增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC）或吞噬作用（ADCP）等抗肿瘤效应的机制。本研究中RD是作为铂类联合PD-1阻断性治疗后的二线治疗方案，那么有没有可能，PEG-rhG-CSF的应用，能够通过增强单核细胞或粒细胞的动员，增强上一阶段PD-1阻断的抗肿瘤活性？二者之间协同关系的探索或许是抗肿瘤治疗的一个新方向。
       参考文献：
       1.Prosty C, et al. Blood Adv. 2024;8(4):857-866.2.Zelenetz AD, et al. Blood. 2019;133(18):1964-1976.3.Miura K, et al. Sci Rep. 2024;14(1):3816.
仅供医疗专业人士参考

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