中国抗癌协会
立即下载App基于PHOX2B基因监测MRD——高危神经母细胞瘤的进一步危险分层
导语：
根据国际神经母细胞瘤风险小组（INRG）分类系统，神经母细胞瘤可分为极低危、低危、中危和高危四个分组，临床超过50%的患者诊断时已经是高危疾病。高危神经母细胞瘤异质性大，进一步分层对于探索疾病治疗方法和分析患者预后极其重要。
研究背景
微小残留病（MRD）是影响高危神经母细胞瘤患者预后的关键因素。通过实时定量聚合酶链反应（qRT⁃PCR）检测特定基因mRNA水平，可用于评估患儿体内MRD水平，对于改善高危患者预后至关重要。
同源异型盒蛋白2B（PHOX2B）是一种神经母细胞瘤相关的特异性转录因子，在神经母细胞瘤患者骨髓病灶中高表达，而在正常组织中不表达1。与常用的mRNA标记物，如TH和GD2相比，PHOX2B具有更高的特异性和敏感性2。
然而，目前尚无系统的研究阐述PHOX2B检测对于高危患者进一步风险分层以及治疗效果评估的临床价值。
2023年2月，北京儿童医院苏雁和岳志霞团队在Pediatr Blood & Cancer上发表了题为Combined analysis of PHOX2B at two time points and its value for further risk stratification in high-risk neuroblastoma 的文章，首次揭示了通过qRT⁃PCR方法监测不同时间点PHOX2B用于MRD评估，并探讨了对高危神经母细胞瘤进一步风险分层的方法及意义3。
图3. TP1（A）和TP2（B）时PHOX2B基因表达情况对神经母细胞瘤患者EFS的影响
经进一步分析，研究者发现TP1时MRD≥10-2的患者生存率最差，因此10-2更适合作为预后分析或风险分层的临界值。
接下来，研究者根据TP1和TP2的MRD状态将高危神经母细胞瘤患者进一步分为轻度-高危组（n=60）、中度-高危组（n=36）、和重度-高危组（n=55），三组EFS具有显著差异，其中重度-高危组4年EFS率最低，仅为11.7%（见图4）。
研究者最后对三个风险组患者的临床特征进行比较，发现与轻度和中度-高危患者相比，重度-高危患者骨髓转移发生率更高、11q23缺失比例更高，治疗效果更差，临床事件发生率更高（见图5）。
重度-高危神经母细胞瘤的预后差，而对于重度-高危患者，临床一直没有明确的定义，也缺乏统一的分类方法，这无疑限制了临床医生探索针对此类患者新的治疗方法和治疗策略。
本研究探索了高危神经母细胞瘤一种新的进一步风险分层方法，对于重度-高危患者的早期识别，不仅可以对预后进行早期评估和预测，也能及早预防可能出现的肿瘤复发，还能为新型治疗方法的探索奠定基础，给更多神经母细胞瘤患儿带来治愈的希望。
本文由首都医科大学附属北京儿童医院的岳志霞副研究员担任审稿专家，文章以非商业研究及教育为目的, 不用作商业用途，欢迎阅读、分享！
1.Stutterheim J, Gerritsen A, Zappeij-Kannegieter L, et al. PHOX2B is a novel and specific marker for minimal residual disease testing in neuroblastoma. J Clin Oncol. 2008 Nov 20;26(33):5443-9.
2.Uemura S, Ishida T, Thwin KKM, et al. Dynamics of Minimal Residual Disease in Neuroblastoma Patients. Front Oncol. 2019 Jun 4;9:455.
3.Yue Z, Gao C, Xing T, et al. Combined analysis of PHOX2B at two time points and its value for further risk stratification in high-risk neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer. 2023 Feb 23:e30261.
根据国际神经母细胞瘤风险小组（INRG）分类系统，神经母细胞瘤可分为极低危、低危、中危和高危四个分组，临床超过50%的患者诊断时已经是高危疾病。高危神经母细胞瘤异质性大，进一步分层对于探索疾病治疗方法和分析患者预后极其重要。
研究背景
微小残留病（MRD）是影响高危神经母细胞瘤患者预后的关键因素。通过实时定量聚合酶链反应（qRT⁃PCR）检测特定基因mRNA水平，可用于评估患儿体内MRD水平，对于改善高危患者预后至关重要。
同源异型盒蛋白2B（PHOX2B）是一种神经母细胞瘤相关的特异性转录因子，在神经母细胞瘤患者骨髓病灶中高表达，而在正常组织中不表达1。与常用的mRNA标记物，如TH和GD2相比，PHOX2B具有更高的特异性和敏感性2。
然而，目前尚无系统的研究阐述PHOX2B检测对于高危患者进一步风险分层以及治疗效果评估的临床价值。
2023年2月，北京儿童医院苏雁和岳志霞团队在Pediatr Blood & Cancer上发表了题为Combined analysis of PHOX2B at two time points and its value for further risk stratification in high-risk neuroblastoma 的文章，首次揭示了通过qRT⁃PCR方法监测不同时间点PHOX2B用于MRD评估，并探讨了对高危神经母细胞瘤进一步风险分层的方法及意义3。
研究设计
一项观察性研究，于2017年8月~2019年12月纳入151例新诊断高危神经母细胞瘤患者，随访至2022年3月，旨在探讨基于PHOX2B水平的MRD监测在高危神经母细胞瘤进一步风险分层中的价值。
151例患者中，85.4%的患者初诊PHOX2B基因阳性，19.2%的患者存在MYCN基因扩增，76.8%的患者伴有骨髓转移。研究终点观察患儿无事件生存率（EFS），定义为从最初诊断到出现诱导失败、复发、死亡或最后一次评估时患者处于持续完全缓解（CR）等任何临床事件的时间。
研究结果
研究人员分别在初诊时、诱导化疗后2个疗程（TP1）和6个疗程（TP2）这三个时间点，均通过qRT⁃PCR方法检测PHOX2B基因水平来监测MRD。
根据初诊时PHOX2B基因表达情况，将患者分为阳性组（n=129）和阴性组（n=22），比较两组临床特征，研究者发现初诊时PHOX2B基因阳性与高乳酸脱氢酶（LDH）和高神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平显著相关，且与阴性组患者比较，阳性组患者骨髓转移发生率更高、远处转移器官数量更多、11q23缺失比例更高、预后更差（见图1）。
图1. 初诊时PHOX2B基因表达情况对神经母细胞瘤患者临床特征及治疗效果的影响
研究者还发现，初诊时PHOX2B基因阳性的患者4年EFS率较阴性组患者显著下降（见图2）。
图2. 初诊时PHOX2B基因表达情况对神经母细胞瘤患者EFS的影响
随后，研究人员以10-4为阈值，针对治疗早期PHOX2B表达情况，分别分析了TP1和TP2两个时间点患者的生存情况，发现TP1和TP2时MRD＜10-4的患者较MRD≥10-4的患者预后更好（见图3）。
图3. TP1（A）和TP2（B）时PHOX2B基因表达情况对神经母细胞瘤患者EFS的影响
接下来，研究者根据TP1和TP2的MRD状态将高危神经母细胞瘤患者进一步分为轻度-高危组（n=60）、中度-高危组（n=36）、和重度-高危组（n=55），三组EFS具有显著差异，其中重度-高危组4年EFS率最低，仅为11.7%（见图4）。
图4. 基于PHOX2B基因的高危患者风险分层以及各分层患者的EFS
通过此研究，研究者为高危患者确定了一个新的、有效的风险分层方法，同时这也是PHOX2B对高危神经母细胞瘤进一步风险分层价值的首次探讨。多因素分析证实，该风险分层是高危患者的独立预后因素。研究者最后对三个风险组患者的临床特征进行比较，发现与轻度和中度-高危患者相比，重度-高危患者骨髓转移发生率更高、11q23缺失比例更高，治疗效果更差，临床事件发生率更高（见图5）。
图5. 不同风险组高危神经母细胞瘤患者的临床特征及治疗效果
初诊时PHOX2B阳性的患者预后较差。诱导化疗2个疗程和6个疗程时，通过qRT⁃PCR方法检测PHOX2B水平来监测患儿体内MRD，可实现高危神经母细胞瘤的进一步风险分层，且具有独立的预后意义，可以很好地预测治疗结果。重度-高危神经母细胞瘤的预后差，而对于重度-高危患者，临床一直没有明确的定义，也缺乏统一的分类方法，这无疑限制了临床医生探索针对此类患者新的治疗方法和治疗策略。
本研究探索了高危神经母细胞瘤一种新的进一步风险分层方法，对于重度-高危患者的早期识别，不仅可以对预后进行早期评估和预测，也能及早预防可能出现的肿瘤复发，还能为新型治疗方法的探索奠定基础，给更多神经母细胞瘤患儿带来治愈的希望。
本文由首都医科大学附属北京儿童医院的岳志霞副研究员担任审稿专家，文章以非商业研究及教育为目的, 不用作商业用途，欢迎阅读、分享！
1.Stutterheim J, Gerritsen A, Zappeij-Kannegieter L, et al. PHOX2B is a novel and specific marker for minimal residual disease testing in neuroblastoma. J Clin Oncol. 2008 Nov 20;26(33):5443-9.
2.Uemura S, Ishida T, Thwin KKM, et al. Dynamics of Minimal Residual Disease in Neuroblastoma Patients. Front Oncol. 2019 Jun 4;9:455.
3.Yue Z, Gao C, Xing T, et al. Combined analysis of PHOX2B at two time points and its value for further risk stratification in high-risk neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer. 2023 Feb 23:e30261.
编辑转载：歆语健康