中国抗癌协会

概述
癌症是严重危害我国人民生命健康的重大疾病。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）最新数据显示：我国癌症发病率和死亡率在近十几年来持续上升，2020年新发癌症456.8万例，死亡300.2万例，均位居全球第一，癌症防治形势仍然十分严峻。中国抗癌协会提出“肿瘤防治，赢在整合”，推动肿瘤研究相关学者通过学科交叉和优势资源整合，共同提高我国肿瘤防治水平，服务“健康中国2030”战略目标。
自本世纪初以来，纳米科学和肿瘤学经历了飞速发展。由于纳米颗粒独特的尺度效应优势和临床上不断提高的肿瘤分子影像和精准药物递送要求，两个学科间的交融日渐紧密，并产出了一批基于纳米技术的分子影像造影剂和治疗药物。在纳米肿瘤诊疗技术大量“实验台到病床”的不懈尝试中，对纳米诊疗制剂临床优势的生物学基础和优势应用场景的认识也在不断深入，并不断促进纳米诊疗新技术和制剂的发展。本报告将简要介绍我国近年来在基于纳米技术的肿瘤诊断技术、放疗技术以及纳米载体在肿瘤基因治疗、免疫治疗和临床转化方面的最新进展，同时关注人工智能和微生物等学科理论和技术在纳米肿瘤学中的最新应用。
1. 肿瘤诊疗技术未来展望

肿瘤的早期发现和诊断是提高患者预后的关键，而在治疗过程中监测生物效应对及时调整和优化治疗方案具有重要意义。随着肿瘤生物学的发展，肿瘤分子分型对肿瘤诊断和治疗发挥着愈加重要的作用。基于荧光和放射性同位素的分子影像技术是实现上述目标的关键，并通过与化学生物学和生物工程学等的学科交叉，有望为解决免疫细胞在体原位活性的调控和分子成像监控，实现肿瘤放射性诊断和放射性免疫治疗提供新策略。在研究领域，肿瘤诊疗一体研究已取得明显进展，但这些诊疗一体化纳米药物大都仍处于临床前试验阶段，仍然需要政府、科研人员付出大量的努力，推进纳米技术在肿瘤影像学诊断和治疗中的研究从基础研究向临床应用转化。

2. 基于纳米技术的肿瘤免疫治疗展望

肿瘤治疗已进入免疫治疗时代，目前基于纳米技术的策略主要包括肿瘤纳米疫苗和抗肿瘤免疫纳米药物两类。在肿瘤疫苗研发方面，基于纳米材料的肿瘤疫苗递送载体和先天免疫与获得性免疫同时活化是未来肿瘤疫苗疗效提升与临床转化上的两个关键问题。在未来，为了更好地推动纳米疫苗的临床转化与发展，我们还需关注以下方面：1）构建生物可降解性纳米疫苗递送载体，以改善纳米疫苗潜在的长期体内毒性问题；2）设计先天免疫信号动态协调激活策略，以缓解抗原呈递细胞免疫耗竭，实现持续免疫激活。在抗肿瘤免疫纳米药物方面，纳米药物激活或恢复抗肿瘤免疫的效果以及潜在的全身免疫副作用是临床转化的关键。由于抗肿瘤免疫的全身性治疗效果，采用肿瘤原位治疗策略治疗原发性肿瘤再引发系统性抗肿瘤免疫反应的治疗策略正在被积极探索，并且已经显示出良好的效果和安全性。同时，由于原位肿瘤杀伤释放患者自身特异性肿瘤相关抗原，因此上述策略在个体化精准治疗方面具有潜在优势。尽管水凝胶递送系统在各种癌症治疗策略方面取得了很大进展，但在临床转化和应用方面仍存在许多挑战，特别是工业生产和安全问题。水凝胶支架是一种合成材料，因此，选择FDA批准的特定材料，满足可靠性、安全性、生物相容性和可重复性的要求，可以促进更快的大规模生产。此外，构建水凝胶系统的体外测试方法是必要的，因为用于联合治疗的支架需要精确控制给药剂量、释放顺序和释放动力学以获得最大的疗效。再者，仔细选择和调整临床前的肿瘤模型，以获得更合适的临床转化，从而节省时间和成本。总之，合理设计肿瘤原位水凝胶递送系统，合理选择临床前研究中使用的肿瘤模型，将为提高临床转化率铺平道路。

3. 基于纳米肿瘤学的新方向

纳米技术的出现推动了许多肿瘤新疗法的出现。例如：纳米技术推动了肿瘤基因疗法的迅速发展，取得了许多突破性进展。基因编辑技术在肿瘤治疗方面具有广阔的应用前景，为其带来了革命性的改变，但是基因编辑用于肿瘤治疗通常受限于编辑效率、递送方式、潜在的脱靶性和免疫反应等问题。未来进一步研究精准基因编辑系统，对于递送策略进行优化，降低基因编辑的脱靶性、提高疗效和安全性等方面是基因编辑肿瘤治疗的主要方向。1）为了提高基因编辑的精确性，可开发化学控制、物理控制、光学控制或光化学控制等方式来增加基因编辑的时空特异性和可逆性，以应用于体内可控性编辑[40]。2）将基因编辑系统有效地输送到特定的组织与器官在治疗应用上仍然是一个挑战，对病毒或非病毒纳米材料进行改造，发展高递送效率、高靶向特性的递送载体，以更安全和高效地发挥作用。3）通过定向进化和计算机辅助改善编辑精确性，工程化Cas蛋白变种以降低脱靶效率，此外对sgRNA进行优化设计也可有效提高治疗精准性。4）基因编辑可能会导致染色体重组，这主要是由于细胞内DNA双链断裂所引起的，因此利用和发展新型的无DNA损伤的CRISPR系统，可赋予更好的安全性与可逆性。总结而言，开发精准可控、安全高效的医学方法来治疗个体肿瘤是未来的发展方向。

纳米肿瘤学技术进一步与其他领域的交叉也为提高肿瘤治疗效果带来了希望。开发人工智能与纳米药物交叉融合技术，有望：1）以数据挖掘解析肿瘤纳米药物递送领域涉及的关键生物学机制，指导肿瘤纳米药物的精准设计和开发；2）开发可设计肿瘤纳米药物的人工智能新模型，以数据驱动揭示纳米药物特征、肿瘤细胞互作、体内行为、肿瘤递送效率等之间的关系。开发微生物与纳米药物交叉融合技术也是未来研究的热点。目前，微生物群调节和细菌疗法的理论基础和研究模型尚待进一步完善和优化。此外，用于微生物群调节的纳米药物递送系统仍面临着巨大的挑战，若能通过纳米材料选择性编程或补充微生物的特定生理功能，则有可能进一步提高其抗肿瘤效果，并且利于其临床转化。

4. 抗肿瘤纳米药物临床转化展望

从近2年的研发情况来看，不管是申报品种数量还是临床转化率，我国抗肿瘤纳米药物的临床转化并不乐观，进入临床III期的品种非常有限，除石药集团的多个产品为2.2类新药外，其它品种仍以仿制为主。近2年来，CDE关于纳米药物和脂质体的研究指导原则已发布或即将发布，将一定程度地促进我国抗肿瘤纳米药物的临床转化。另外，结合中国实际情况，我国可以考虑从以下几个方面推进原创纳米药物的临床转化，包括：1）将纳米技术直接应用于创新药的产品设计中，特别是我国原创性的某些中药单体活性成分，提高创新药的成药性；2）临床应用场景的筛选及优化，研究者或企业应进一步加强与临床的合作，开发应用于特定场景的2.2类新药；3）新型纳米技术的技术积累和平台建设，特别是临床研究数据的积累；4）继续克服国际上公认的抗肿瘤纳米药物转化的难题，包括生理相关的临床前肿瘤模型、纳米药物质量控制以及非临床研究的标准化、通过患者分层筛选提高特写患者对纳米药物的响应率[41]。

总结

近两年来，我国在基于纳米技术的肿瘤诊疗技术方面取得了系列重要进展。在纳米肿瘤分子影像与诊疗一体方面，以厦门大学刘刚和苏州大学杨凯为代表的肿瘤分子影像与诊疗一体等研究人员开展了大量创新性研究，在原位可控的免疫激活和效应检测以及放射性核素诱导的肿瘤免疫治疗方面向临床转化迈出了坚实的步伐。在抗肿瘤纳米药物方面，我国学者也报道了诸多具有临床转化价值和潜力的肿瘤疫苗、原位水凝胶和基因治疗药物等。最近，我国学者也运用合成生物学、微生物学与人工智能技术的最新技术，发展了基于人工智能的纳米药物评价和设计技术，提出了微生物联合纳米酶疗法等肿瘤治疗新技术。在临床转化方面，我国抗肿瘤纳米药物在2022年有2款药物获批上市，多款申报临床或在临床研究阶段。虽然在数量上仍较少且以仿制为主，但逐渐出现了国际首创新药的申报和获批。因此，我国在抗肿瘤纳米药物基础研究、规模化制备技术和临床转化方面获得了长足进展。有理由相信，纳米肿瘤学将为我国肿瘤防治作出重要贡献。

【主编】

李亚平     中国科学院上海药物研究所

【副主编】

崔大祥     上海交通大学

戴志飞     北京大学

申有青     浙江大学

常   津     天津大学

吴爱国     中国科学院宁波材料技术与工程研究所

唐   波     山东师范大学

张鹏程     上海科技大学

【编委】（按姓氏拼音排序）

代文兵     北京大学

黄兴禄     南开大学

刘   刚     厦门大学

毛峥伟     浙江大学

平   渊     浙江大学

王飞虎     上海交通大学

杨   凯     苏州大学

于海军     中国科学院上海药物研究所

参考文献

[40] Shao J, Wang M, Yu G, et al. Synthetic far-red light-mediated CRISPR-dCas9 device for inducing functional neuronal differentiation[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2018, 115(29): E6722-E6730.

[41] Irene de Lázaro, David J Mooney. Obstacles and opportunities in a forward vision for cancer nanomedicine[J]. Nat Mater, 2021, 20(11): 1469-1479.