中国抗癌协会

概述
随着全球范围内CAR-T细胞治疗等新技术不断革新，新靶点治疗及新药物研发迅猛发展，血液肿瘤研究领域呈现快速发展的态势。同时，中国血液恶性肿瘤的相关转化研究也不断进行更为深入的探索并持续取得突破性进展，在国际权威期刊、学术大会上不断奏响“中国之声”。靶向与免疫治疗等诊疗策略持续探索和优化，精准诊疗的发展极大改善了血液病患者的生存。本文就2022年度血液系统恶性肿瘤各个疾病的转化研究最新进展做一概览。
1. 急性髓系白血病转化相关进展

急性髓系白血病（Acute Myeloid leukemia，AML）是一种以未成熟髓系细胞过度增殖为特征的血液系统恶性肿瘤。AML目前发病率正逐年升高，现有的治疗虽已取得较大进展，但多数患者预后仍然较差且复发率高。AML治疗领域正逐渐从单一的基于强化化疗（如“7 + 3”）的统一方法转向根据患者特征和细胞遗传学/分子疾病特征进行的个体化靶向治疗。目前批准用于治疗AML的靶向药物主要包括：直接靶向白血病驱动突变的基因FLT3、IDH1和IDH2的抑制剂；靶向对AML细胞存活至关重要的生物学功能的药物，如BCL-2抑制剂venetoclax。此外，靶向表观遗传学等的小分子抑制剂（KMT2A、NPM1、RUNX1、XPO-1）也在迅猛发展[1]。

个体化精准靶向治疗是目前AML领域研究中的聚焦问题。相关临床研究证实，体外药敏的结果能够一定程度预测缓解率和生存结局，维奈克拉体外敏感患者的OS显著优于维奈克拉体外耐药患者[2]。CAVEAT研究探索了维奈克拉联合“5+2”方案治疗初治老年FIT患者的疗效，结果显示，原发AML患者的CR/Cri达90%，其中CR为64%。中位随访37个月，中位OS为31.3个月[3]。国内的多中心、单臂、II期临床试验则探索了DAV方案（维奈克拉加3+7柔红霉素和阿糖胞苷化疗）的有效性及安全性。1周期DAV方案后的CR率为91%。达到完全缓解的患者中有MRD阴性率为97%，证明DAV方案是初治成人急性髓系白血病的有效诱导治疗方案[4]。此外，一项吉瑞替尼+阿糖胞苷治疗FLT3突变unfit AML患者的III期研究更新结果显示，联合治疗患者的中位OS为9.82个月，CRc率为58.1%。相比于单用AZA，两药联合组的CRc率显著升高，但OS与AZA组相似[5]。

更好的开发新的药物也是靶向治疗重要的研究方向。有研究显示表观遗传调节因子UHRF1，通过招募DNMT1甲基化DNA，在AML中高度表达，维持LIC的自我更新并促进髓系白血病发生。阻断UHRF1在髓系白血病PDX模型中展示出显著治疗功效，提供了针对AML的潜在靶向治疗策略[6]。此外，有研究表明RNA结合蛋白IGF2BP2通过以m6A依赖的方式调节谷氨酰胺代谢途径中关键靶点（如MYC、GPT2和SLC1A5）的表达，促进白血病干细胞/起始细胞的自我更新进而促进AML的发生。靶向IGF2BP2及m6A修饰在AML中展现出富有前景的转化潜力[7]。另有研究通过国内最大规模的AML患者转录组测序结合外显子组测序，绘制了AML中国患者的分子图谱，构建的基于转录组的临床预测模型展示出有效的精准疾病分类及预后作用，有利于AML发病机制的系统研究，并促进基于组学的靶向药物的筛选[8]。既往研究报道，全反式维甲酸（ATRA）能够加强地西他滨（DAC）对老年AML患者的治疗效果，实验室的机制研究发现，ATRA通过激活RARα-Nrf2复合物阻断Nrf2活化，导致ROS积累和ROS依赖性细胞毒性，从而增强DAC的抗白血病效果，为DAC和ATRA联合治疗AML的方案提供了理论依据[9]。

2. 急性淋巴细胞白血病的转化进展

急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）是血液系统常见的恶性肿瘤疾病，主要表现为幼稚或不成熟T、B淋巴细胞克隆性异常增殖，浸润骨髓、血液或其他组织和器官，引起骨髓造血功能异常、免疫功能紊乱。在过去几十年里，得益于二代测序等基因诊断技术的提高，分子遗传学和疾病发病机制的深入研究，干细胞移植的应用及免疫治疗等新兴治疗手段的出现，ALL患者的治愈率和生存率有了显著改善,长期生存率超过90%。最新上市的两种单克隆抗体（贝林妥欧单抗、奥加伊妥珠单抗）改善了复发难治性B-ALL的结局，包括费城染色体阳性ALL（Ph+ALL）。由此催生了许多将单抗与二代TKI（如达沙替尼和帕纳替尼）结合的研究，使得Ph+ALL治疗策略从强化疗向低强度治疗和无化疗方案转变。贝林妥欧单抗是一种双特异性CD3/CD19 T细胞结合抗体，在复发性或难治性急性淋巴细胞白血病（R/R ALL）患者中的疗效优于化疗，具有更高的CR率（44%）和更优的生存。在初始化疗后MRD阳性的患者中，该药物在诱导MRD阴性方面也具有良好的疗效，中位RFS为61个月，预估3年RFS和OS分别为63%、67%[10]。另一项研究采用Hyper-CVAD序贯贝林妥欧单抗一线治疗新诊断Ph-B-ALL患者的研究显示，2年RFS率达71%，2年OS率达80%，总体CR率达100%，MRD阴性率达97%[11]。此外，免疫治疗联合靶向治疗的组合方案安全有效。D-ALBA研究显示，达沙替尼和贝林妥欧单抗的无化疗联合治疗对新诊断的Ph+ALL患者是安全有效的，估计3年的OS率为80%[12]。普纳替尼和贝林妥欧单抗的无化疗方案CMR为86%，2年OS率为93%，无复发或白血病相关死亡。由此，普纳替尼联合贝林妥欧单抗的方案可以作为新诊断Ph+ALL患者一种安全且高效的无化疗方案，可以有效避免化疗的毒性反应并减少对异基因SCT的需求[13]。

CD19 CAR-T治疗中枢神经系统ALL的临床数据证实CAR-T细胞可以透过血脑屏障进入中枢，安全可靠，既往CAR-T治疗的禁忌证也可转变为治疗指征[14]。另有研究表明对于某些不具备提供全身放疗调教的中心，白消安联合环磷酰胺作为全相合的异基因造血干细胞移植治疗B-ALL的预处理方案安全有效[15]。国内一项大规模的转录组测序分析根据T-ALL患者的基因表达信息，从分子层面将T-ALL分为10中亚型，并进一步深入探讨反复发生的几种基因突变与T细胞分化发育的关系，包括GATA3、TLX3/TLX1、NKX2-1/TAL1/LMO1及观遗传调节因子、JAK-STAT信号通路等[16]。

3. 慢性淋巴细胞白血病治疗进展

慢性淋巴细胞白血病（Chronic lymphocytic leukemia，CLL）的靶向治疗及免疫治疗近年来进展迅猛。美国丹娜-法伯癌症研究所Jennifer Brown教授在2022年美国血液学年会上公布了泽布替尼对比伊布替尼治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）的III期试验——ALPINE研究的最终分析结果。泽布替尼对比伊布替尼用于治疗复发/难治性CLL患者取得PFS的优效性（HR=0.65，95% CI：0.49 ~ 0.86，P=0.0024）。24个月时，IRC评估的泽布替尼PFS率为79.5%，而伊布替尼则为67.3%[17]。Pirtobrutinib是一种高选择性、非共价（可逆）BTK抑制剂，对野生型和c481突变型BTK均有良好的靶向性[17]。Pirtobrutinib耐受性良好，在接受过包括共价BTKi在内的既往治疗的预后不良B细胞恶性肿瘤患者中显示出良好的疗效，同时已被证明具有可控的副作用，并且对既往治疗（包括共价BTK抑制剂治疗）后的CLL患者有效[18]。此外，几种双特异性抗体在CLL中的相关研究也陆续引起关注。BsAbs包括双特异性T细胞接合物（BiTEs）和双亲和重靶向抗体（DART），能够启动T细胞活化导致恶性细胞裂解。已有研究报道了Blinatumomab，MGD011 CD3/CD19 DART（也称为JNJ-64052781）和靶向T-biAb等的临床前有效性。后续还需要更大规模的前瞻性临床试验来证实新型双特异性抗体治疗CLL的有效性和安全性[19]。

来自英国的一项研究报告了485例CLL患者的全基因组测序图谱，提供了完整的高分辨率的结构变异、拷贝数变化和全基因组特征，并进一步分析了遗传特征与CLL患者临床结果的关系，突出了全基因组测序在CLL精准风险分层及预后评估中的潜力[20]。国内一项回顾性研究评估了CLL患者中年龄相关特征和疾病风险相关性，强调了对不同年龄组CLL患者的风险评估的细化[21]。此外，一些新发现的CLL治疗潜在新靶点，如BRD9、NFATc1/APOBEC3、AID等也具有较好的临床转化潜力，值得进一步深入研究[22-24]。

4. 弥漫性大B细胞淋巴瘤的新药进展

弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型。对疾病生物学的更深入了解、正电子发射断层扫描（PET）的可用性以及丰富的临床试验促进了DLBCL治疗策略不断发展。然而，仍旧有多达40%的患者在首次接受治疗后出现耐药或复发，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞免疫疗法的出现，为DLBCL患者带来了治疗希望。

复发/难治DLBCL患者的预后历来较差，尤其是那些不适合ASCT或ASCT后进展的患者。L-MIND研究在不适合ASCT的复发/难治DLBCL患者中评估了tafasitamab联合来那度胺（TL）治疗。结果令人鼓舞，ORR为60%、CRR为43%、中位PFS为12.1个月，中位OS为33.5个月[25]。在一项前瞻性研究中评估了二线治疗失败后CD19 CAR-T治疗及allo-HCT之间的比较验证。对于CAR-T队列，在输注后18个月PFS为35%，OS为46%。对于allo-HCT队列，PFS为53%，OS为58%。多变量分析证实尽管CAR-T队列中存在高风险人群，CAR-T治疗的生存结局不劣于allo-HCT，提示CAR-T治疗是老年难治性疾病患者的良好选择之一[26]。Epcoritamab是一种皮下注射的CD3xCD20 T细胞参与的双特异性抗体，可激活T细胞，指导其杀伤恶性CD20+ B细胞。单剂Epcoritamab已在难治性大B细胞淋巴瘤中显示出了强大的抗肿瘤活性[27]。

一项研究在单细胞水平全面评估了DLBCL患者肿瘤组织的分子和细胞景观，分析了恶性B细胞群的23个表型标志物与肿瘤微环境（TME）的关系。总体而言，这些结果表明，“冷”和“细胞毒性”TME可能代表了两条不同的侵袭性疾病途径，即要么是极端免疫功能障碍（细胞毒性），要么是逃避（冷）。确定患者的TME组成将改善患者分层，并可能为目前正在评估用于治疗DLBCL的免疫疗法提供重要依据[28]。研究表明，基线代谢肿瘤体积（MTV）是DLBCL中有希望的生物标志物。MTV和DLBCL患者生存结局存在线性样相关性，MTV比IPI更能预测PFS和OS，该研究基于MTV，年龄和分期构建了优于IPI的新的预测模型，显著提高了患者风险分层效率[29]。

5. 霍奇金淋巴瘤的治疗进展

霍奇金淋巴瘤（Classic Hodgkin's lymphoma，cHL）是一种少见的恶性肿瘤，一线治疗以传统放化疗联合为主，可联合自体造血干细胞移植（ASCT）。维布妥昔单抗（BV）是靶向CD30的ADC类药物，ECHELON-1研究6年随访更新显示，在初治进展期经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者中，BV+AVD相较于ABVD方案能够改善无进展生存（PFS）率及总生存（OS）率[30]。一项Ⅱ期研究探索了卡瑞利珠单抗（靶向PD-1的IgG4高亲和力抗体）治疗复发/难治cHL的疗效及安全性。单药治疗缓解率达到76.0%，中位缓解持续时间为31.7个月，中位PFS为22.5个月[31]。KEYNOTE-C11研究评估了帕博利珠单抗联合阿霉素、长春碱和达卡巴嗪（AVD）治疗未接受放疗的早期预后不良或晚期cHL患者的安全性和有效性。26%的患者在单独使用帕博利珠单抗的初始疗程后PET2评估达到阴性，68%的患者在初始化疗期后PET3评估达到阴性。该研究结果初步证实在新诊断、早期预后不良或晚期cHL的患者中，帕博利珠单抗联合化疗显示出有前景的抗肿瘤活性[32]。CRUK/07/033研究旨在探索FDG PET-CT用于指导HL患者后续治疗的可行性，长期随访研究结果证实根据PET结果进行HL降阶梯和升阶梯化疗的有效性[33]。

6. 滤泡性淋巴瘤的转化研究

滤泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma，FL）是一种惰性疾病，约占中国非霍奇金淋巴瘤的8%。以CD20单抗为基础的治疗方案是FL的主要治疗方案，这些免疫化疗方案已显著改善了FL患者的预后，但由于POD24和转化，大部分FL患者仍无法治愈。国内一项多中心、大型队列真实世界研究，概述了中国FL患者的临床特征及结局，为在中国开展关于FL的临床研究奠定基础[34]。2022 EHA大会上发布的一篇有关低肿瘤负荷FL治疗的研究结果显示，对于低肿瘤负荷的初治FL患者，在CD20单抗周疗4次基础上进行4次维持治疗可提高FL患者的PFS率和CR率[35]。TIDAL试验是一项关于PI3Kδ抑制剂zandelisib的随机、双盲、双臂研究。与连续给药相比，在经过多线治疗的R/R FL患者（包括POD24和难治性疾病患者）中，单药zandelisib间歇给药具有持久的缓解率（ORR为72.5%，PEP患者的CR率达到36.3%），并且≥3级AESI和AE相关停药的发生率相对较低。基于本研究中观察到的安全性和有效性，这些结果支持进一步评估zandelisib间歇给药方案单独或联合在各种B细胞恶性肿瘤中的治疗潜力[36]。

7. T及NK细胞淋巴瘤转化研究

淋巴瘤免疫微环境失调是导致淋巴瘤耐药和进展的原因之一，免疫检查点抑制剂作为能够重建抗肿瘤反应并防止肿瘤细胞逃避免疫监视的药物，近年来在淋巴瘤领域取得显著进展。一项多中心前瞻性Ⅱ期试验报道了替雷利珠单抗（抗PD-1抗体）联合Chidamide、来那度胺、依托泊苷方案在结外NK/T细胞淋巴瘤（ENTKL）患者中获得非常高的缓解率，安全性得到控制。CR率为62.5%，中位初始缓解时间为4.0周[37]。Duvelisib是一种用于复发/难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者三线治疗的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂。PRIMO研究的最新结果显示出了Duvelisib用于治疗复发/难治外周T细胞淋巴瘤的潜力[38]。

8. 套细胞淋巴瘤转化相关进展

以BTK抑制剂为代表的小分子靶向药在初治及复发/难治套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma，MCL）领域展现了良好的疗效。Ⅱ期临床试验WINDOW-1探索了在年轻初治MCL患者中伊布替尼联合利妥昔单抗诱导治疗后缩短巩固化疗的疗效和安全性，共131例患者的ORR和CR率分别为98%和87%，达到CR的中位时间为5个月。巩固化疗阶段，118例可评估疗效的患者中，117例达到CR。3年PFS率与OS率分别为79%和95%[39]。伊布替尼联合标准化学免疫疗法显著延长初治MCL患者的无进展生存期，且相比于单一疗法，并未显著增加毒性[40]。在复发/难治的MCL患者中，国内一项多中心、长期随访的Ⅱ期临床试验结果显示，中位随访35.3个月，ORR为83.7%，其中77.9%达到CR，中位PFS为33.0个月。在长时间随访中，泽布替尼在R/R MCL中表现出持久的疗效和安全性[17]。

9. 多发性骨髓瘤的靶向与免疫治疗取得进展

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一种无法治愈的克隆性浆细胞疾病，约占血液系统恶性肿瘤的10％，作为第二常见的恶性血液系统肿瘤，MM严重威胁着广大患者的生命安全[41]。庆幸的是，近年来随着精准医学的不断发展，多发性骨髓瘤已经进入新药治疗时代，患者的预后明显改善。临床上对于MM的治疗探索不断深入，临床研究广泛开展。在CASTOR研究中（中位随访期，7.4个月），与硼替佐米和地塞米松（Vd）单药治疗相比，达雷妥尤单抗联合硼替佐米和地塞米松（D-Vd）治疗R/R MM患者的PFS显著延长。在既往接受过一线治疗的患者中观察到D-Vd最大的OS获益，中位OS为49.6个月[42]。

BCMA在浆细胞上的特异性和一致表达使该抗原成为基于T细胞的免疫疗法的理想靶蛋白，针对BCMA靶点的新药、新疗法包括CAR-T免疫疗法、抗体药物偶联物、双特异性抗体等。国内一项研究报道BCMA和CD19双靶点CAR-T疗法治疗R/R MM可显著减少免疫逃逸，是目前国际上CAR-T细胞治疗MM长期疗效最好的数据[43]。单次输注Cilta-cel治疗给R/R MM患者带来了快速、深度和持久缓解，总反应率可达89.6%[44]。

除了BCMA，还涌现出其他有前景的新靶点，如GPRC5D、FcRH5等。在针对GPRC5D/CD3为靶点的双特异性抗体Talquetamab药物临床研究中，入组的患者都是经过多线治疗失败后的MM患者，在使用Talquetamab治疗后依然获得了令人鼓舞的疗效[45]。此外，以GPRC5D为靶点的CAR-T细胞疗法（MCARH109）在R/R MM患者（包括BCMA CAR-T细胞治疗后复发的患者）中依然达到71%缓解率，提示GPRC5D在MM中的广阔应用前景[46]。ABBV-383是一种B细胞成熟抗原及CD3 T细胞桥接的双特异性抗体，一项正在进行的I期研究报告了其安全性和疗效结局。剂量≥ 40 mg时ORR为68%，非常好的部分缓解（VGPR）或更好（≥ VGPR）率为43%。ABBV-383在R/R MM患者中的耐受性良好，这种新疗法在重度预治疗患者中表现出有希望的初步抗肿瘤活性值得进一步的临床评价[47]。

10. CAR-T治疗新时代

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，其中T细胞经过基因改造，可以识别和增殖以响应肿瘤抗原，这一疗法正在彻底改变血液系统恶性肿瘤的治疗。目前，血液肿瘤领域已发现超10个CAR-T治疗靶点，全球8款CAR-T药物已获批上市。为进一步提升CAR-T治疗B-NHL的疗效，我国首创新一代非病毒定点整合CAR-T技术，在R/R B-NHL患者中具有出色的安全性和有效性，CR率达87.5%，对推动新一代CAR-T技术发展具有革命性意义[48]。在国内的一项首次I期试验中，接受了靶向CD7的嵌合抗原受体（7CAR）T细胞疗法的T-ALL/LBL患者，95%在第28天达到骨髓（BM）中的微小残留病阴性并完全缓解（CR），表明7 CAR-T疗法是T-ALL/LBL的安全且高效的治疗，但仍需要更多患者和更长时间的随访进行验证。CB-010是一种使用CRISPR基因编辑来敲除CAR-T细胞表达的PD-1受体的细胞治疗方法。最新临床试验的结果表明，CB-010在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者中实现了100%的完全缓解率。6个月后，完全缓解率为40%，一名患者在治疗12个月后仍处于完全缓解状态[49]。

然而，CAR-T疗法仍有许多问题，包括疗效不足、自体来源不足、副作用大、经济成本等，这些问题限制了其在临床上的广泛使用。CAR-NK细胞是一个有希望的替代方案，由识别肿瘤特异抗原的细胞外信号结构域、跨膜区和细胞内结构域组成，它们可以建立新的激活途径，以增强靶细胞的溶解，具有独特的细胞毒性和最小的移植物抗宿主病（GvHD）风险。相比于CAR.CD123-T细胞，基于CAR.CD123-NK细胞的治疗策略在AML的PDX小鼠模型中显著提高了疗效及安全性[50]。目前CAR-NK疗法大多局限于临床前研究，临床疗效可能不够持久，仍需探寻更优的联合方案。

【主编】

王   欣    山东省立医院

【副主编】

金   洁    浙江医科大学附属第一医院

张翼鷟   中山大学肿瘤防治中心

陈洁平   陆军军医大学第一附属医院

施菊妹   上海市第十人民医院

王立生   北京大学

张宏权   军事科学院军事医学研究院

杨   敏    浙江医科大学附属第一医院

张   娅    山东省立医院

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