中国抗癌协会

概述
2022年是肿瘤内分泌学科砥砺前行的一年，肿瘤诊疗模式发生了很大的改变，除了追求更加强效更加精准的治疗效果之外，更加强调整合医学和器官系统的保护，肿瘤内分泌代谢系统的保护成为是制约肿瘤治疗效果和预后的瓶颈之一。许多基于肿瘤与内分泌代谢病等多个学科交叉的基础和临床研究取得了进一步的成果，研究结论具有较高的临床应用价值，为临床医师提供了更多的信息，为患者提供了更多的选择，相关论著也得到了国际同行的一致认可。本报告收集整理了2022年度肿瘤内分泌学科的主要进展及研究成果，抛砖引玉，以期给读者更多的启发和思考。

1. 男性激素相关肿瘤相关进展

2022年男性激素相关肿瘤诊治的重要进展主要集中在前列腺癌方面，尤其是转移性前列腺癌（ metastatic prostate cancer，mPCa）的诊疗进展，成果众多。转移性前列腺癌包括转移性激素敏感性前列腺癌（ metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC） 。

目前临床对于mHSPC和mCRPC的治疗方案，大多是在ADT的基础上加用化疗、放疗、新型内分泌治疗药物等药物，此外PARP抑制剂治疗已使新型内分泌治疗/化疗后、伴有HRR突变的mCRPC患者OS明显获益，此外，PARP抑制剂联合新型内分泌治疗类药物也显示出明显生存优势。相关药物的临床试验正在继续，部分已经取得了令人振奋的结果。近期在mHSPC和mCRPC治疗药物的临床研究方面取得诸多进展，有关临床试验结果有了更新，本文纵观2022年前列腺癌内分泌治疗现状，将该领域所取得的重要的最新研究成果和进展梳理如下，并浅谈未来发展趋势，旨在为前列腺癌的临床治疗提供新的思路与策略。

1.1 前列腺床姑息性放疗加ADT与盆腔淋巴结放疗降低疾病进展风险

SPPORT研究是一项在美国、加拿大和以色列283个放射肿瘤癌症中心开展的全球多中心随机对照研究。旨在评估在姑息性前列腺床放疗（PBRT）基础上增加4-6个月的短程雄激素剥夺治疗（ADT），或在PBRT基础上同时增加短程ADT与盆腔淋巴结放疗（PLNRT）能否改善前列腺癌根治术后生化复发患者的结局。入组患者为年龄≥18岁，前列腺切除术后可检出PSA或初始不可检出但PSA升高0.1-2.0 ng/mL的前列腺癌患者。行或未行淋巴结清扫（N0/Nx）的患者也可入组，前提条件是没有淋巴结侵犯的临床或病理学证据。其他入组标准包括pT2或pT3期疾病、前列腺切除Gleason评分≤9，Zubrod体力状态评分0-1。符合标准的患者随机分为单纯PBRT组，剂量为64.8-70.2 Gy，1.8 Gy/fr/天（第一组），PBRT联合短程ADT（第二组）或PLNRT（45 Gy, 1.8 Gy/fr；随后对剩余19.8-25.2 Gy的计划目标量采取减量方案）联合PBRT与短程ADT（第三组）。主要终点为无进展率，进展的定义为根据Phoenix标准（PSA在最低值的基础上升高≥2 ng/mL）的生化失败，临床失败（局部、区域或远处）或任何原因导致的死亡事件。当入组1191例患者、最少随访5年时进行预设中期分析，以期得到组间5年无进展率的差异达到Haybittle-Peto边界P<0.001（单侧）的结果。研究主要终点已完成，长期随访仍在进行中。2008年3月31日-2015年3月30日间纳入1792例符合标准的患者并随机分位三组（单纯PBRT组/PBRT+ADT组/PLNRT+PBRT+ADT组=592/602/598）。76例随后发现不符合标准的患者被排除在本分析之外，因此可评估人群由1716例患者组成。根据研究方案标准，第三组的无进展率优于第二组和第一组。第三组≥2级急性（放疗后≤3个月）不良事件发生率显著高于第二组（44%[246/563] vs. 36%[201/563], P=0.0034），也显著高于第一组（18%[98/547]；P<0.0001）。≥3级不良事件方面也观察到相似结果。然而，三组间晚期毒性（放疗后>3个月）发生率无显著性差异，除外第三组≥2级晚期血液或骨髓事件发生率显著高于第二组（单侧P=0.0060），与该组中PLNRT的应用相关。结论：局部高危前列腺癌患者根治术后在PBRT基础上联合短程ADT的获益，同时扩大姑息性放疗并联合短程ADT治疗盆腔淋巴结可降低前列腺根治术后进展风险。

1.2 ADT联合根治性局部治疗显著改善新诊断寡转移前列腺癌rPFS和OS

既往研究显示转移性前列腺癌患者可获益于原发肿瘤的局部治疗。本研究旨在评估根治性局部治疗（RLT）能否改善寡转移前列腺癌患者（OMPCa）的生存。这是一项在新诊断OMPCa（定义为≤5个骨或盆腔外淋巴结转移且没有内脏转移）中开展的开放标签、随机对照研究。患者随机分为ADT组或ADT联合RLT组。分配到RLT组的患者接受减瘤性根治性前列腺切除术（RP）或根治性剂量方案下的前列腺放疗（RT）。主要终点是影像学无进展生存（rPFS），次要终点是总生存（OS）、前列腺特异性抗原（PSA）无进展生存（PFS）。研究结果：2015年9月-2019年3月间，共200例患者随机，每组各100例。中位年龄68岁，中位确诊时PSA 99ng/ml。研究组中，96例接受RLT（RP85/RT11）；对照组中，17例最终接受RLT（RP15/RT2）。所有患者被纳入意向治疗分析。中位随访48个月后，研究组与对照组的中位rPFS为未达到与40个月（HR=0.43；95%CI：0.27-0.70；P=0.001），3年OS率分别为88%与70%（HR=0.44；95%CI：0.24-0.81；P=0.008）。结论：ADT联合RLT较单纯ADT显著改善新诊断OMPCa患者的rPFS和OS。

1.3 ADT联合多西他赛与阿比特龙可显著改善mHSPC的OS与rPFS

PEACE-1研究（NCT01957436）是一项随机、开放标签、2x2析因设计的多中心研究。入组标准为组织学或细胞学确认为原发转移性前列腺癌。受试者按照1:1:1:1的比例随机分为标准治疗组（SOC）（单纯ADT或ADT联合多西他赛75 mg/m2iv，每3周一次）、标准治疗联合放疗、标准治疗联合阿比特龙（口服1000 mg 每日联合强的松5 mg BID）或标准治疗联合放疗联合阿比特龙。研究入组对研究者与患者均开放。主要终点包括影像学无进展生存（rPFS）与总生存（OS）。阿比特龙的疗效先在总体人群中评估，随后在接受ADT联合多西他赛作为标准治疗的人群中进行评估。该研究在2013年11月27日至2018年12月20日间，共纳入1173例患者（1例患者后续退出知情同意）并随机分为SOC组296例、SOC联合放疗组293例、SOC联合阿比特龙组292例或SOC联合放疗与阿比特龙组291例。rPFS与OS的中位随访分别为3.5 （IQR:2.8-4.6）年与4.4 （IQR:3.5-5.4）年。在总体人群中，阿比特龙组（n=583）较非阿比特龙组（n=589）显著延长rPFS（HR=0.54；95%CI：0.41-0.71；P<0.0001）与OS（HR=0.82；95%CI：0.69-0.98；P=0.030）。在雄激素剥夺联合多西他赛人群（联合或不联合阿比特龙人群, n=355）中得到一致的rPFS（HR=0.50；95%CI：0.34-0.71；P<0.0001）与OS（HR=0.75；95%CI：0.59-0.95；P=0.017）获益。在雄激素剥夺治疗联合多西他赛人群中，阿比特龙与非阿比特龙治疗的≥3级不良事件发生率分别为63%（217/347）与52%（181/350），其中高血压的发生率差异最大（分别为76例[22%]与45例[13%]）。与ADT联合多西他赛相比，ADT联合多西他赛的基础上增加阿比特龙不增加中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、乏力或神经毒性的发生率。ADT联合多西他赛与阿比特龙治疗原发转移性去势敏感性前列腺癌改善了OS与rPFS。该三药方案可以成为该类患者的标准治疗。

1.4 恩杂鲁胺治疗mHSPC有长期OS获益

根据 2022 年 ASCO 年会上公布的3 期 ENZAMET 试验（NCT02446405） 的更新数据，在SOC（ADT±多西他赛）治疗的基础上加用恩杂鲁胺，与常规非甾体抗雄激素药物（NSAA）相比，可持续改善转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的总生存期（OS）。ENZAMET 试验中的患者（n=1125）按照1：1的比例随机分配至对照组，即SOC加标准NSAA（比卡鲁胺、尼鲁米特或氟他胺）（A组），或者 enzalutamide 160 mg每日1次加 SOC（B组）。两组均接受每12 周评价一次，直至疾病进展。分层因素包括肿瘤符合和早期使用多西他赛。研究数据显示，恩杂鲁胺组尚未达到（NR）中位OS，而对照组为73.2个月（95%CI：64.7-NR）（HR=0.70；95%CI：0.58-0.84；P<0.0001）。研究组和对照组的5年生存率分别为 67%和57%。研究发现肿瘤负荷较低和M1高肿瘤负荷患者，对恩杂鲁胺治疗的获益比其他亚组更明显。

1.5 瑞维鲁胺联合ADT可显著延长高负荷mHSPC生存

CHART研究（CTR20180560，NCT03520478）是一项国际多中心、随机、对照的III期临床研究，旨在评估瑞维鲁胺联合ADT治疗高瘤负荷mHSPC患者的疗效及安全性。研究共入组654例高瘤负荷mHSPC患者，其中中国人群占比在90%以上。患者1:1随机入组，分别接受瑞维鲁胺240 mg qd联合ADT治疗（治疗组）或比卡鲁胺50 mg qd联合ADT治疗（对照组），直至疾病进展或出现不可耐受毒性。主要研究终点为rPFS（基于独立评审委员会IRC评估）和OS。疗效方面，截至2021年5月16日，IRC评估的两组24个月rPFS率分别为72.3%与50.0%，相较于比卡鲁胺组，瑞维鲁胺组患者的rPFS显著延长，发生影像学进展或死亡的风险降低了56%（NR vs 25.1个月，HR=0.44，95%Cl 0.33-0.58，p＜0.0001）。截至2022年2月28日，IRC评估的瑞维鲁胺组与比卡鲁胺组的中位rPFS数据更新，相较于比卡鲁胺组，瑞维鲁胺组患者发生影像学进展或死亡的风险降低54%（NR vs 23.5个月，HR=0.46，95%Cl 0.36-0.60）。OS方面，24个月OS率分别为81.6%与70.3%，瑞维鲁胺组患者的OS显著延长，死亡风险降低了42%（NR vs NR，HR=0.58，95% Cl 0.44-0.77，p=0.0001）。在安全性方面，瑞维鲁胺组无治疗相关不良事件（TRAE）导致的死亡发生。瑞维鲁胺组3级及以上的TRAE发生率为20.7%，比卡鲁胺组为14.5%。瑞维鲁胺组最常见的TRAE为体重增加和高甘油三酯血症，发生率分别为46.7%和27.9%。CHART研究结果表明，瑞维鲁胺联合ADT可显著延长高瘤负荷的mHSPC患者的总生存期，并显著降低患者疾病进展或死亡风险。

1.6 间歇内分泌治疗策略在mHSPC患者中的效果良好

间歇内分泌治疗（Intermittent androgen suppression，IAD）是前列腺癌内分泌治疗的一种策略，通常指内分泌治疗一段时间后，患者PSA＜0.2 ng/ml，维持3-6个月，则可停止治疗，待PSA回升至一定界值后重新开始内分泌治疗，如此循环往复，主要目的时减轻持续内分泌治疗的副作用，降低治疗费用。最近一项新的关于转移性去势敏感前列腺癌（mCSPC）的T1b期临床研究（NCT03511196）。该研究使用黄体生成激素释放激素类似（LHRHa）物联合新型内分泌治疗药物（阿比特龙、恩杂鲁胺或阿帕他胺），根据前列腺癌肿瘤进化动力学（三种竞争的肿瘤亚群）设计观察和治疗节点，在治疗过程中基于个体患者睾酮和PSA水平的反应和变化，分别采取不同的间歇内分泌治疗。在研究中纳入无症状mHSPC的患者，在使用LHRH类似物（12-16周）加新型内分泌药（8-12周）后，PSA下降达到>75% 后治疗中断，当PSA进展或影像学进展时，根据患者睾酮水平，重新启动内分泌治疗，此后当PSA再次下降至>50%时，再次停止用药。这种循环一直持续到患者出现影像学进展停止。在研究首要观察点截止时，在16例入组患者中，只有2例在开始ADT治疗28个月后出现影像学进展而退出研究。另外，两例患者在12.4个月和20.5个月时出现PSA进展，给予持续的ADT+新型内分泌治疗，并仍在试验中。在研究开始12个月后，16例患者均未出现影像学进展，显示出了该治疗策略良好的效果。在中位随访26个月中，尚未达到PSA进展的中位时间和影像学进展的中位时间。

1.7 达罗他胺显著改善nmCRPC患者MFS和OS

ARAMIS（NCT02200614）是一项全球性、多中心、双盲、随机的III期试验，纳入的nmCRPC患者PSADT均≤10个月。患者以2：1的比例被随机分配至达罗他胺组和安慰剂对照组，并分别接受ADT+达罗他胺（600 mg，口服，每日两次）和ADT+安慰剂治疗。主要研究终点是无转移生存期（MFS），次要研究终点是总生存期（OS）、至疼痛进展时间、至首次进行化疗时间和至首次症状性骨骼事件（SSE）时间，同时还评估了患者的生活质量（QoL）和安全性。 在1509名入组患者中，469名患者的PSADT＞6个月（达罗他胺组n=286；安慰剂组n=183），1040名患者的PSADT≤6个月（达罗他胺组n=669；安慰剂组n=371）。两个亚组之间患者的基线特征大致相同。与安慰剂相比，达罗他胺显著延长了患者的MFS。在PSADT＞6个月组中，患者发生疾病转移或死亡的风险显著降低了62%（HR=0.38，95%CI 0.26-0.55）；在PSADT≤6个月组中，患者发生疾病转移或死亡的风险降低了59%（HR=0.41，95%CI 0.33-0.52）。与安慰剂相比，达罗他胺显著延长了患者的OS。PSADT＞6个月组的死亡风险降低了45%（p=0.01），而PSADT≤6个月组的死亡风险降低了26%（p=0.04）。其他疗效终点（至疼痛进展时间、至首次进行化疗时间、SSE及无进展生存期）与QoL终点分析结果均显示，与安慰剂相比，两个亚组中接受达罗他胺治疗的患者都得到了显著的改善。患者治疗相关不良事件（包括ADT有关的不良事件或因不良事件的停药等）的发生率较低，达罗他胺在安全性结局方面与安慰剂相似。达罗他胺在PSADT＞6个月（≤10个月）的nmCRPC患者中显示出了良好的疗效和耐受性，显著改善了患者的MFS、OS和其他临床相关结局，并维持了患者的QoL。

1.8 PROpel研究首次分析及标志物分析和结果更新

PROpel研究（NCT03732820）是一项前瞻性、多中心III期RCT研究，旨在评价奥拉帕利联合阿比特龙一线治疗mCRPC的临床效果。该研究纳入体能状态良好（ECOG评分0-1）、在mCRPC阶段前未使用过阿比特龙的患者，按1:1随机分为奥拉帕利（PARP抑制剂）+阿比特龙（NHA类药物）组与安慰剂+阿比特龙组。其主要研究终点为影像学无进展生存（rPFS），次要研究重点包括至首次后续治疗或死亡时间 （TFST）、至二次进展或死亡事件（PFS2）、总生存期（OS）等。

2022 ASCO-GU会议（2022.3）报道了PROpel的首个研究结果，治疗组与对照组分别纳入患者399与397名，奥拉帕利联合阿比特龙组rPFS为24.8月，较阿比特龙组的16.6个月延长了8.2月，进展/死亡风险降低34%（HR 0.66，95%CI 0.54-0.81，P＜0.0001）。值得一提的是，奥拉帕利联合阿比特龙的方案使mCRPC患者一线治疗的rPFS首次达到了2年以上。此外，该研究中阿比特龙组16.6个月的rPFS与既往COU-302研究中阿比特龙一线治疗mCRPC获得的16.5个月的rPFS也是十分相符的。

2022 ESMO ASIA会议（2022.12）补充了PROpel研究生物标志物的亚组分析结果和至二次数据截止日（2022.3.14）的更新数据。PROpel研究中，两组的HRRm发生率（存在任何一种HRR基因的突变）分别为27.8% vs 29%，BRCAm发生率（存在BRCA1或BRCA2的突变）分别为11.8% vs 9.6%，两组间HRR/BRCA突变比例相当。针对主要研究终点rPFS的亚组分析提示：在HRRm和non-HRRm人群中，奥拉帕利+阿比特龙分别提高rPFS 15月（28.8 m vs 13.8 m，HR 0.45, 95%CI 0.31-0.65）和8.5月（27.6 m vs 19.1 m，HR 0.72, 95%CI 0.56-0.93），分别显著降低影像学进展或死亡风险达55%和28%；在BRCAm和non-BRCAm人群中，奥拉帕利+阿比特龙分别提高rPFS约20个月（NR vs 8.4 m，HR 0.18，95% CI 0.09-0.34）和11月（27.6 m vs 16.6 m，HR 0.72，95%CI 0.58-0.90），分别显著降低影像学进展或死亡风险达82%和28%。除此之外，以年龄、转移部位、mHSPC阶段是否接受多西他赛化疗进行分层的各亚组也都观察到了显著的rPFS获益。奥拉帕利+阿比特龙联合方案也显著延长了次要研究终点TFST（P=0.0032）和PSF2（P=0.019），支持长期治疗的获益。

1.9 尼拉帕利联合阿比特龙可使HRR突变mCRPC患者生存获益

MAGNITUDE研究（NCT 03748641）前期已证实NIRA+AAP可显著改善BRCA1/2+亚组和所有HRR BM+患者的预后，但是目前尚缺乏支持PARPi用于治疗BRCA1/2+之外的其他HRR基因突变患者的数据。MAGNITUDE研究进一步评估了NIRA+AAP在携带单一HRR基因突变（BRCA1/2以外）mCRPC患者中的疗效。共纳入186例携带ATM、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、HDAC2或PALB2单一基因突变的患者，随机分配至NIRA + AAP组（n=91）或PBO+AAP（n=95）。主要终点是盲法独立中心审查委员会（BICR）评估的影像学无进展生存期（rPFS）。次要终点为至细胞毒性化疗时间（TCC）、至症状进展时间（TSP）、总生存期（OS）。其他终点包括PSA进展时间（TPSA）和客观缓解率（ORR）。结果显示，PALB2或CHEK2、HDAC2基因突变的患者中，NIRA+AAP治疗在所有研究终点均有获益。ATM突变患者接受NIRA+AAP治疗后，在TCC、TSP、TPSA和ORR等方面观察到获益。CDK12突变的患者仅有TPSA和ORR获益。BRIP1突变患者似乎只有rPFS获益。进行基因功能分组之后，HRR-Fanconi 通路变异（BRIP1、FANCA 、PALB2）的患者及HRR相关变异（CHEK2 、HDAC2）的患者接受NIRA联合阿比特龙和泼尼松治疗也能获得所有研究终点的改善。在BRCA1/2以外的其他HRR基因突变的患者中观察到了NIRA+AAP治疗的生存改善，NIRA 联合AAP在包括BRCA1/2突变的所有HRR基因突变患者中均有获益。

1.10 中国前列腺癌患者基因图谱和HRR基因突变分析

HRR基因突变已被证明是PARP抑制剂（PARPi）治疗mCRPC的有效生物标志物，然而，中国前列腺癌患者基因组变异情况及HRR基因突变特征的流行病学资料尚不充足。国内这项研究利用733panel对250例前列腺癌患者的组织和血液样本进行NGS检测。HRR通路基因的体系或胚系改变，包括拷贝数目减少、CNV缺失（copy number variation，拷贝数变异）被定义为HRR突变阳性。研究结果显示，中国前列腺癌患者高频体系突变基因包括 FOXA1（24.9%）、TP53（15.2%）和MYC（13.6%），而高频胚系突变基因包括 DPYD（17.1%）、UGT1A1（13.2%）和SLX4（4.3%）。在HRR通路基因中，25.6%的患者携带HRR基因突变，突变频率最高的体系基因是CDK12（9.7%）、ATM（4.7%）和BRCA2（3.9%），突变频率最高的胚系基因是BRCA2（3.1%）、PALB2（1.9%）和BRCA1（1.6%）。45例有同源重组缺陷（HRD）评分的HRR突变阳性病例中，大多数携带单一HRR 基因突变（CDK12为40.0%，ATM 或BRCA2为17.8%，BRCA1为11.1% ，PALB2或FANCA为2.2%），只有 8.9%的患者携带1种以上HRR基因突变。45例患者中检测到61个HRR基因突变，单碱基替换是最常见的HRR基因突变类型（47.5%），而CNV缺失（14.8%）仅在体细胞样本中检测到。HRR突变组的HRD评分显著高于野生组（HRD评分中位数，突变型vs野生型=23.5 vs 19.0，P=0.0097），且CNV缺失与其他突变类型的HRD评分差异无统计学意义。HRR突变组的肿瘤突变负荷（TMB）有高于野生组的趋势（TMB中位数，突变型vs野生型=4.5 vs 2.8 Muts/Mb，P=0.5）。该研究显示了中国前列腺癌患者HRR基因突变特征，并表明HRR基因突变与较高的HRD评分相关。这些数据为PARPi个性化治疗的临床管理提供了进一步的证据。

2.女性激素相关肿瘤研究进展

女性激素相关性肿瘤主要包括乳腺癌、子宫内膜癌及少部分卵巢性索间质肿瘤。子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率呈逐年上升趋势，严重威胁女性健康。尤其是复发或转移性子宫内膜癌，预后较差，仍有巨大未满足的临床治疗需求[1]。近年来，子宫内膜癌的分子分型应用越来越广泛，并涌现了众多靶向、免疫治疗的新方案。现将2022年子宫内膜癌诊治进展和未来发展展望进行汇总如下。

2.1 子宫内膜癌分子分型检测新进展

 自2013年基于癌症基因组图谱（TCGA）的子宫内膜癌分子分型提出以来，TransPORTEC分型、ProMisE分型等简化模型被提出并加以验证，进一步推动了子宫内膜癌分子分型的临床应用，并逐渐纳入国内外各大指南中。但是该分子分型在临床上怎么用？何时用？是否还有没有其他分子检测可以用于指导子宫内膜癌的治疗和评估？2022年11月SGO发表了子宫内膜癌分子检测临床实践的声明，旨在指导子宫内膜癌分子分型的检测、解释和应用。在检测方面，首先建议通过免疫组化识别出患者是否存在dMMR、MLH1、MSH2、 MSH6和PMS2。还可以评估P53和HER-2过表达，给予针对性的治疗，对于改善预后有所助益。其次，可采用NGS用于检测MSI-H 和POLE突变，如果患者无dMMR，但有MLH-1缺失，可行PCR检测甲基化。在生物标志物方面，SGO实践声明中提出了Beyond TCGA的概念，认为ER/PR、HER-2、PD-L1、PI3K/AKT/mTOR通路、TMB、ARID1A、CTNNB1、L1CAM可以在预测预后和治疗反应方面发挥不同的作用。从疾病的预后上来说，分子检测可以预测患者预后，对需要保留生育功能的患者非常重要。

2.2 子宫内膜癌术后辅助治疗新进展

2021年ESGO/ESTRO已将子宫内膜癌分子分型和临床病理因素整合在一起形成危险因素分级系统。2022年6月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）发布了子宫内膜癌的诊断，治疗和随访指南，该指南也将分子分型纳入考量，将子宫内膜癌的术后辅助治疗推荐分为四类：低危、中危、中高危、高危。低危组：对于IA期G1-2的子宫内膜样癌（dMMR和NSMP型），且无或局灶性LVSI的患者，不推荐行辅助治疗。对于I-II期POLE突变型的子宫内膜癌，不推荐行辅助治疗。中危组：对于IA期G3子宫内膜样癌（dMMR和NSMP型），且无或局灶性LVSI的患者，推荐辅助阴道近距离放疗以减少阴道复发。特别是年龄<60岁的患者，在充分知情和接受密切随访情况下，可考虑省略阴道近距离放疗。中-高危组包括：IA和IB期伴广泛LVSI；IB期G3；II期G1伴广泛LVSI、II期G2-3（dMMR和NSMP型）的患者。推荐盆腔外照射放疗。如果是低分化癌，可以考虑盆腔外照射同步和/或序贯化疗，特别是对于G3和/或伴有弥漫LVSI。高危组：对于P53突变型、所有不良组织学类型、III期-IV期的子宫内膜癌，推荐盆腔外照射放疗加辅助化疗。可以采用序贯放化疗。单纯化疗可作为替代方案。在原有的临床病理因素基础上结合分子分型，将使子宫内膜癌危险因素分级系统越来越完善，对子宫内膜癌患者的治疗决策产生越来越重要的指导作用。

2.3 子宫内膜癌靶向治疗治疗新进展

目前子宫内膜癌二线靶向治疗选择仅有针对NTRK基因融合阳性的拉罗替尼、恩曲替尼，以及多靶点TKI卡博替尼，是否有其他靶点能够进一步丰富子宫内膜癌靶向治疗的选择？2022年SGO报道的两项临床前研究，分别探讨了AKT抑制剂和抗体偶联药物（ADC）的潜在应用价值。一项来自美国子宫内膜癌分子靶向治疗联盟的临床前研究显示，AKT抑制剂Ipatasertib单药或联合贝伐珠单抗可显著抑制小鼠模型的子宫内膜癌生长，肿瘤重量分别减少79.1%和89.2%，肿瘤中的Ki-67表达也有显著降低。另一项关于HER2 ADC类药物DS8201的体外和体内研究显示，DS8201在HER2过表达的子宫浆液性癌ARK2和ARK20细胞系中表现出显著的抑制作用，而在小鼠模型中，DS8201治疗后的肿瘤体积相较于磷酸盐平衡液（PBS）及其他ADC对照治疗均有显著缩小（1.55 vs 1.49 vs 0.7 cm3）。除了靶向HER2的ADC以外，Trop-2、HER3、B7-H3等其他靶点的ADC也在研究中，期待在未来的临床试验中，这些靶向治疗也能够展现积极的抗肿瘤活性和良好的安全性。

2.4 子宫内膜癌免疫治疗新进展

KEYNOTE-158研究开启了晚期子宫内膜癌免疫治疗的序幕，帕博利珠单抗基于该研究获FDA批准用于MSI-H/dMMR晚期实体瘤二线/后线治疗。2022年ESMO大会更新了该研究MSI-H/dMMR晚期子宫内膜癌患者（队列D和K，n=94）的长期随访数据，四年的持续缓解率达到了66%，中位PFS和OS分别为13.1个月和65.4个月，取得了令人鼓舞的长期生存结果。Dostarlimab是一种PD-1抑制剂，2021年基于GARNET研究队列A1数据获得FDA批准dMMR/MSI-H实体瘤二线/后线治疗适应证。2022年的ASCO和ESMO大会进一步报道了GARNET研究队列A1（dMMR/MSI-H）和队列A2（错配修复完整/微卫星稳定，MMRp/MSS）的数据[9-10]：dMMR/MSI-H和MMRp/MSS患者的ORR分别为45.5%和15.4%，中位PFS分别为6.0个月和2.7个月，中位OS分别为未达到和16.9个月。因此，以生物标志物为导向的免疫治疗单药在复发/转移性子宫内膜癌的治疗中有较好的疗效，并且可以作为治疗的首选。

2.5 子宫内膜癌内分泌治疗新进展

子宫内膜癌的常见内分泌治疗药物包括醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮等孕激素类药物，以及芳香化酶抑制剂、他莫昔芬和氟维司群等雌激素受体调节剂。对于ER/PR阳性的复发/转移晚期子宫内膜癌，指南通常推荐来曲唑治疗，但来曲唑存在耐药问题。阿贝西利靶向CDK4/6，2022年SGO会议上报道了一项来曲唑联合阿贝西利（Abemaciclib）治疗复发性ER阳性子宫内膜癌的研究，该Ⅱ期研究在同年9月份发表于JCO杂志，入组了30例复发/转移性子宫内膜癌患者（其中15例既往接受过激素治疗），接受阿贝西利＋来曲唑治疗的ORR为30%（9/30，且均为子宫内膜样癌），中位PFS和OS分别为9.1个月和21.6个月；最常见的≥3级TRAE为中性粒细胞减少症（20%）和贫血（17%）。此外，今年ASCO还报道了一种新型PR拮抗剂ONA-XR用于颗粒细胞瘤（GCT）、低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）和子宫内膜癌（EC）的篮子试验，但EC患者仅有1例（CBR 0%，PFS 1.6个月）。

3. 男性激素相关肿瘤相关进展

3.1 Pembrolizumab单抗治疗后肾上腺功能障碍

一项旨在确定晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者在Pembrolizumab治疗后发生肾上腺皮质功能障碍临床特征研究通过回顾性分析了2017年2月至2020年12月在日本Juntendo大学医院接受Pembrolizumab单抗治疗的所有非小细胞肺癌患者的临床数据。肾上腺皮质功能障碍的诊断标准采用了英国《免疫检查点抑制剂治疗导致内分泌不良反应急症管理指南》和日本内分泌学会发表的《免疫点检查抑制剂诱发的内分泌器官免疫相关不良事件的管理指南》。结果显示：在186例接受Pembrolizumab单抗治疗的患者中，有59例临床疑似肾上腺皮质功能障碍，10例（5.4%）确诊。症状包括低钠血症（9例）、疲劳（8例）和纳差（6例）。所有患者的促肾上腺皮质激素（ACTH）水平均较低，5名患者被诊断为单纯ACTH缺乏症。所有患者在皮质类固醇替代治疗后完全康复。肾上腺皮质功能障碍发病的中位时间为8.0个月。这些患者的中位无进展生存期为22.4个月。作者认为，Pembrolizumab单抗治疗的患者中肾上腺功能障碍的发生率比以前报道的更高。此外，继发性肾上腺皮质功能障碍，特别是单纯ACTH缺乏症，是Pembrolizumab单抗治疗后出现的肾上腺功能障碍的主要形式。

3.2 免疫检查点抑制剂相关性肾上腺皮质功能障碍

一项调查免疫检查点抑制剂相关性肾上腺皮质功能障碍的患病率和人口统计学特征，并探讨其临床结局的危险因素的回顾性研究报道：从2007年1月1日至2020年12月31日，使用美国FDA不良事件报告系统（FAERS）识别并收集了与免疫检查点抑制剂相关的所有新发或新诊断的肾上腺皮质功能不全病例。分析了参与者的年龄、性别、体重、报告年份和病例预后以及与免疫检查点抑制剂相关的其他内分泌不良反应的数据。结果发现：免疫检查点抑制剂相关性肾上腺皮质功能障碍的发生率为1.03%。在1180例PAI病例中，46例为确诊病例，1134例为疑似病例。与仅使用抗PD-1组相比，抗CTLA-4和抗PD-1联合治疗的风险更高，男性和老年人的风险更高，这表明尼沃单抗-伊普利单抗治疗的患者比PD-1抑制剂治疗的患者有更高的患免疫检查点抑制剂相关性肾上腺皮质功能障碍的风险。研究人群中的体重与死亡风险呈负相关。作者认为：患免疫检查点抑制剂相关性肾上腺皮质功能障碍是一种罕见但重要的不良反应。男性和老年患者患病的风险较高，早期诊断治疗非常关键。

3.3 免疫检查点抑制剂相关甲状腺功能不全

一项研究通过美国食品和药物管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）的数据调查分析免疫检查点抑制剂相关甲状腺功能不全的患病率和人口统计学特征，并探讨不良临床结局的危险因素的回顾性研究报道，从2011年1月1日至2020年12月31日，收集了年龄超过18岁的新发或新诊断的甲状腺功能障碍病例，共发现2.60%的免疫检查点抑制剂相关甲状腺功能不全。其中，1842例（62.0%）出现甲状腺功能减退，675例（22.7%）出现甲状腺功能亢进，454例（15.3%）出现甲状腺功能未受影响的甲状腺炎。与其他3种治疗方案相比，抗程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）治疗的患者患甲状腺功能低下的风险分别更高。抗细胞毒性T细胞相关蛋白-4（CTLA-4）和抗PD-1联合治疗的患者发生其他免疫相关内分泌疾病的可能性显著高于单独使用抗PD-1和PD-L1方案组，抗PD-1治疗组和抗CTLA-4治疗组中的病例与甲状腺功能减退症呈正相关。严重病例的风险与出现多种内分泌不良反应的风险呈正相关。作者认为：定期监测甲状腺功能必不可少，尤其是联合治疗的患者。当甲状腺功能减退症发生时，医护人员需要警惕患者临床预后不佳。

有研究对2017年1月1日至2020年2月1日在社区癌症中心接受免疫检查点抑制剂治疗的成年人进行回顾性分析。主要终点是出现甲状腺功能减退症（促甲状腺激素[TSH]>10 µIU/mL）的发病时间。并同时记录了甲状腺功能减退症症状和左旋甲状腺素的使用情况，以及疾病进展的时间，以及其他不良反应（AE）的发生。结果发现：在纳入研究的200名患者中，19%的患者出现临床甲状腺功能减退（TSH>10 µIU/mL，或需要开始服用或增加左旋甲状腺素）。TSH高于10 µIU/mL的中位时间为13.3周，34%的临床甲状腺功能减退患者出现甲状腺功能减退症状。每日左甲状腺素最终剂量中位数为88 mcg（0.88 mcg/kg）。临床甲状腺功能减退症患者的疾病进展时间更长（分别为27.4个月和6.8个月，P=0.015）。68%的甲状腺功能减退患者出现了其他不良事件，而49%的甲状腺功能低下患者没有出现不良事件（P=0.029）。作者认为：临床甲状腺功能减退患者在免疫检查点抑制剂治疗期间可能改善了癌症预后，但他们也更有可能发生甲状腺相关性内分泌不良反应。需要使用左旋甲状腺素进行甲状腺替代治疗的患者可从50至100 mcg/天（约0.88 mcg/kg/天）的起始剂量中获益。

3.4 免疫检查点抑制剂诱发垂体炎

一项临床研究报道了关于免疫检查点抑制剂诱发垂体炎的临床特征，研究样本来自于2016年10月至2021年5月，耶鲁大学癌症中心接受免疫检查点抑制剂治疗的实体瘤患者（主要是黑色素瘤和肾细胞癌）。从病历中获得相关临床数据，包括不良反应的类型和时间。结果显示：共有58例黑素瘤、10例肾癌和1例Merkel细胞癌患者接受免疫检查点抑制剂治疗后出现了垂体炎，总发生率为14%，这些患者接受了ipilimumab+nivolumab联合治疗或ipiliumab单药治疗。在这69名患者中，联合治疗组和单独治疗组发生垂体炎的中位时间分别为2.8个月和4.1个月。与单独治疗相比，联合治疗组垂体炎的患者出现头痛症状和并发其他内分泌不良反应的发生率更高。平均随访2.2年，77%的患者存活。黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂的内分泌不良反应率高于先前报道的未使用人群。中枢性甲状腺功能减退和性腺功能减退是继肾上腺轴之后最常见的垂体轴。在部分病例中，有证据表明游离睾酮水平在最初下降后会自发回升。结论：我们发现免疫检查点抑制剂诱发垂体炎的发生率高于既往的报道，随着免疫检查点抑制剂使用经验的增加，人们的意识也在提高。在某些病例中，有证据表明游离睾酮和/或促性腺激素有所回升，但肾上腺轴激素没有回升。

3.5 免疫检查点抑制剂相关性糖尿病

免疫检查点抑制剂可能导致免疫相关的不良事件。尽管在治疗期间有一些新发的1型糖尿病（T1DM）的报告，但T1DM作为中断免疫治疗后的延迟免疫相关事件极为罕见。文章报告了一名老年退伍军人的病例，他在停用尼沃单抗治疗4个月后出现糖尿病酮症酸中毒。具体如下：一名74岁的退伍军人接受二线尼沃单抗治疗晚期非小细胞肺癌癌症。9个治疗周期后，由于出现乏力而停止给药。四个月后，他因昏迷被送入重症病房，检验结果提示高血糖，糖化血红蛋白水平高（10.6%）。C肽水平显著降低，胰岛自身抗体呈阴性。考虑诊断为nivolumab诱导的T1DM。实验室结果排除新的甲状腺功能障碍或肾上腺功能不全。由于下丘脑和垂体功能得以保留，只有胰腺内分泌功能受损，医务人员连续静脉注射胰岛素，并进行液体和电解质替代。血糖水平下降，症状改善；因此，在住院第8天，改为每天多次注射胰岛素，后好转出院。目前的病例表明，在ICI治疗终止后，需要对糖尿病酮症酸中毒进行定期血糖监测和患者教育。

4. 糖脂代谢与肿瘤发生发展研究进

4.1 RNF43/ZNRF3缺失使脂代谢改变易发生肝癌

E3泛素连接酶锌和环指3（E3 ubiquitin ligase Zinc and ring finger 3, ZNRF3）及其同源的环指43（RNF43）是Wnt通路的两个负反馈调控因子，RNF43/ZNRF3的缺失通过控制肝脂肪代谢基态和肝细胞增殖/分化之间的平衡而导致肝癌的发生。Germán Belenguer等描述了在没有膳食脂肪补充的情况下，肝细胞RNF43/ZNRF3的特异性缺失导致肝变性、脂肪性肝炎、不饱和脂质种类增加、肝脂质分区改变。发生这些改变的同时，RNF43/ZNRF3缺失可增加肝细胞的增殖。这两种改变可由细胞自主机制解释，利用肝细胞、肝母细胞和导管细胞来源的类器官，来证明分化缺陷和脂质改变在一定程度上是细胞自主的。因为RNF43/ZNRF3缺失的肝上皮类器官显著表现出细胞内脂滴积聚和分化能力降低。在肝脏慢性损伤后，脂毒性和增殖/分化状态失衡导致肝脏再生缺陷、广泛纤维化和肝组织损伤，随时间的推移可发展为肝细胞肝癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）或混合型肝癌（combined hepatocellular and cholangiocarcinoma,cHCC-CC）。结果表明RNF43/ZNRF3通过控制肝细胞的增殖/分化和脂质代谢状态，从而导致肝癌的发生。这两种机制联合起来促进恶性肿瘤的发展。RNF43/ZNRF3突变的个体有发展为脂肪肝和/或肝癌的风险，因此这些发现可能有助于这些患者的管理。

4.2 有氧糖酵解促进肿瘤免疫逃避

肿瘤细胞中程序性死亡配体1（programmed cell death-Ligand 1，PD-L1）的高表达有助于肿瘤免疫逃避。然而，PD-L1在肿瘤细胞中的表达是否受营养物质的调控尚不清楚。Dong Guo等人发现在人胶质母细胞瘤细胞中，高糖促进己糖激酶2（hexokinase2，HK2）从线粒体分离，并随后在T291位点结合和磷酸化IkBα。这导致IkBα和μ-calpain蛋白酶之间的相互作用增加，随后μ-calpain介导的IkBα降解和NF-kB激活依赖的PD-L1表达的转录上调。IkBα T291A在胶质母细胞瘤细胞中的表达阻断了高糖诱导的PD-L1表达，促进了CD8+ T细胞的活化和浸润到肿瘤组织，延缓了脑肿瘤的生长。HK2抑制剂和程序性死亡受体1（programmed death receptor 1，PD-1）抗体联合治疗消除了肿瘤免疫逃避，显著增强了免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果。这些发现阐明了有氧糖酵解介导的PD-L1表达上调的新机制，并强调了HK2作为葡萄糖传感器和蛋白激酶在调节肿瘤免疫逃避中的作用。

4.3 mTOR在肝细胞癌中调节有氧糖酵解

肝细胞肝癌（HCC）是肝癌的一种主要形式，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。迫切需要对HCC的病理生理学和药物作用机制有新的认识，以改善患者的预后。由于HCC经历了葡萄糖代谢的代谢重编程，从正常细胞的氧化磷酸化到肿瘤细胞的有氧糖酵解，这种现象被称为“Warburg效应”，是癌症的一个标志，支持癌细胞的快速生长、存活和侵袭。有报道称，雷帕霉素的机械靶点（Mechanistic target of rapamycin, mTOR）是细胞生长和代谢的主控制器，通过依赖HIF1α的糖酵解酶转录来促进“Warburg效应”。但HIF1α是一种缺氧诱导的转录因子，mTOR复合体1（mTOR complex 1，mTORC1）激活HIF1α表达发生在缺氧条件下。在含氧量正常的情况下，HIF1α会发生泛素依赖性降解。mTOR促进有氧糖酵解的确切机制目前仍然未知。为了解mTOR-调节肝癌有氧糖酵解的机制和意义，Hong Zhang等人表示，mTOR在HCC中调控lncRNA转录组，NEAT1是mTOR调控lncRNA的主要转录靶点。虽然NEAT1_1和NEAT1_2在HCC中均下调，但只有NEAT1_2与HCC患者总生存差显著相关。NEAT1_2是核旁斑的组织者，封存了RNA结合蛋白NONO和SFPQ，在致癌激活时，mTORC1抑制NEAT1_2的表达和旁斑生物发生，释放NONO/SFPQ, NONO/SFPQ在剪接体内与U5结合，刺激mRNA剪接和关键糖酵解酶的表达。这一系列的作用增强了葡萄糖运输，有氧糖酵解，乳酸生成和HCC生长在体外和体内。这些发现揭示了mTOR促进“Warburg效应”的分子机制，这对于HCC的代谢和发展以及mTOR靶向治疗的抗癌反应至关重要。

4.4 scRNA-seq和脂质组学揭示脂质代谢异常

肺癌是癌症死亡的主要原因之一，而早期诊断是提高生存率的关键因素。目前尚无可靠的血液学检测手段用于肺癌的早期诊断。Guangxi Wang等人对不同早期肺癌进行了单细胞RNA测序，发现脂代谢在不同类型的细胞中普遍存在失调，其中甘油磷脂代谢是脂代谢相关通路中变化最大的一条。有311名参与者进行了非靶向脂质组学研究，通过基于支持向量机算法和质谱的特征选择，筛选出9种脂类是早期癌症检测最重要的特征。利用这9个特征，开发了一种基于液相色谱-质谱（MS）的靶向检测。在一个独立的验证队列中，该目标检测达到了100%的特异性。在以医院为基础的肺癌筛查队列（1036名参与者接受低剂量计算机断层扫描检查）和前瞻性临床队列（109名参与者）中，该方法达到了超过90%的敏感性和92%的特异性。据此，基质辅助激光解吸/电离MS成像证实所选脂质在早期肺癌原位组织中存在差异表达。该方法被命名为肺癌人工智能检测器，可能有助于早期发现肺癌或大规模筛查高危人群预防癌症。

4.5 代谢重编程与辐射抵抗

放射治疗（Radiation therapy，RT）是肝细胞肝癌（HCC）少数可行治疗方法之一。耐药导致的对电离辐射（Ionizing Radiation，IR）反应不良，仍是临床面临的一个挑战[10]。代谢改变是大多数肿瘤所具有的典型特征。越来越多的证据表明代谢改变可促进辐射耐药。有氧糖酵解（也称为Warburg效应）是肿瘤代谢重编程的核心组成部分之一，尽管ATP的能量效率低于有氧呼吸，但葡萄糖的中间代谢产物可以进入合成代谢途径，促进肿瘤细胞的增殖、进展和抑制凋亡。因此葡萄糖是肿瘤代谢中其他代谢途径的代谢基础。之前的研究报道了高糖酵解率引起的放射抗性，但作用机制不明确。YuanFang等建立了一种介导HCC辐射抵抗的代谢表型，通过增加葡萄糖通量导致放射性抵抗HCC细胞的葡萄糖成瘾，并相应增加甘油磷脂生物合成，以提高心磷脂水平。心磷脂的积累通过抑制细胞色素c的释放引发细胞凋亡来抑制IR的有效性。还证明mTORC1信号介导的缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和固醇调节元件结合蛋白-1（SREBP1）的翻译控制重塑了这种代谢级联。将mTORC1或葡萄糖靶向心磷脂合成，与IR结合，可强烈减轻肿瘤负担。最后，葡萄糖代谢的激活预示着癌症患者对放射治疗的不良反应。研究发现了以前未被认识到的辐射抵抗和代谢整合之间的联系，并提示通过代谢消除肿瘤的放射抵抗特征可能为HCC的放疗提供潜在的联合方法。

4.6 BRAF促进NRASQ61突变黑素瘤的靶向治疗

黑色素瘤是一种来源于黑色素细胞的恶性肿瘤，NRAS-突变的黑色素瘤缺乏特定的治疗方法。代谢重编程被认为是控制癌症的新靶点。癌症的葡萄糖消耗率增加，其中代谢重编程代表了增殖和生存的明显优势。越来越多的证据表明，肿瘤基因的改变针对的是代谢途径中的特定成分，而这些成分有助于这种代谢的重新组合。这些改变对于支持不受控制的生长、逃避肿瘤生长的抑制信号、细胞迁移和转移到远处组织是必不可少的。在BRAF—V600E突变的黑素瘤中，代谢重编程在抵抗NRAS途径抑制中起着支持作用，其中糖酵解酶的表达在NRAS—Q61K的异位表达后恢复，糖酵解的药理学抑制恢复了这些耐药细胞对BRAF抑制剂敏感性。Kimberley McGrai等人表明NRASQ61突变的黑色素瘤特异的代谢背景介导细胞对代谢应激索拉非尼的敏感性。在机制上，这些细胞依赖于葡萄糖代谢，其中葡萄糖剥夺促进了从CRAF信号到BRAF信号的转换。这种情况有助于细胞存活，并通过BRAF介导的6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶-2/3的磷酸化（PFKFB2/PFKFB3）维持葡萄糖代谢。反过来，这有利于磷酸果糖激酶-1 （PFK1）的变构激活，产生一个反馈回路，耦合糖酵解通量和RAS信号通路。2-脱氧-d -葡萄糖（2-DG）和索拉非尼在体内治疗NRASQ61突变黑素瘤，包括患者来源的异种移植，可有效抑制肿瘤生长。因此，我们为NRASQ61突变黑色素瘤的代谢应激（糖酵解抑制剂）和其他已批准的药物（如索拉非尼）联合治疗提供了证据。

5. 乳腺癌内分泌治疗研究进展

内分泌治疗（ET）是激素受体阳性（HR+）乳腺癌的一种非常重要的治疗手段，已有百年历史。随着CDK4/6抑制剂的出现，HR+HER2-乳腺癌进入了靶向联合ET的时代。2022年度一系列关于乳腺癌内分泌治疗的研究提示CDK4/6抑制剂的应用能够明显延长激素受体阳性晚期乳腺癌的生存期和提高高危激素受体阳性早期乳腺癌治愈率。

5.1 CDK4/6抑制剂延长HR+HER2-晚期乳腺癌的总生存期

晚期乳腺癌的治疗目标包括延长生存及改善生活质量。近两年，瑞波西利的MONALEESA 2、3、7研究和阿贝西利的MONARCH 2研究陆续在绝经前/绝经后HR+HER2-晚期一线及二线治疗中取得显著的OS获益，其他研究的OS结果尚未达到或无统计学差异。DAWNA-1、2研究也证实达尔西利联合ET相比内分泌单药能显著延长PFS。2022年SABCS大会公布的RIGHT Choice结果非常亮眼，或将进一步拓展瑞波西利联合ET治疗包括内脏危象在内的高侵袭性HR+HER2-ABC的一线获益人群。

随着CDK4/6抑制剂的可及性提高，进展后的跨线治疗成为研究热点。MAINTAIN研究提示，对于在晚期经哌柏西利或其他CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者，继续使用瑞波西利联合ET相比内分泌单药可以显著改善PFS，但是类似的哌柏西利的PACE研究则未取得阳性结果。由此可见，CDK4/6抑制剂的跨线应用或许具有一定的治疗前景，但仍需继续探索。

由徐兵河院士牵头、针对亚洲人群的Ⅲ期临床研究PALOMA-4，入组患者为未接受过全身治疗的复发转移HR+/HER2-乳腺癌患者。研究组使用哌柏西利联合来曲唑进行治疗，对照组为安慰剂联合来曲唑治疗。结果发现研究组的中位PFS为21.5月，明显优于对照组13.9个月，本研究为哌柏西利一线治疗提供了亚洲数据。另一项重要研究为全球性、多中心的PALOMA-2临床研究，本研究证实了相较于安慰剂联合来曲唑，哌柏西利联合来曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者能够显著改善PFS，前期分析显示中位PFS分别为24.8个月和14.5个月。2022年ASCO会议报告了OS最终结果，哌柏西利联合来曲唑组的中位OS为53.9个月，对照组为51.2个月，未达到统计学意义。第三项为FUTURE研究。氟维司群也是HR+/HER2-晚期乳腺癌一线和二线内分泌治疗的标准治疗方案之一。FUTURE研究表明，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者接受氟维司群单药治疗进展后，加用哌柏西利能进一步改善患者生存获益，可带来9.4个月中位PFS获益。

5.2 CDK4/6抑制剂提高高危的HR+HER2-早期乳腺癌的治愈率

针对有较高转移复发风险的患者，CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌（EBC）的辅助内分泌治疗中也观察到显著的临床获益。阿贝西利的辅助研究MonarchE结果让人惊喜，2022年SABCS上更新的随访结果进一步证实阿贝西利+ET辅助治疗可带来显著的iDFS改善。另一项正在进行的瑞波西利NATALEE研究近日宣布中期分析达到iDFS主要研究终点，该研究是唯一一个在广泛II期和III期EBC人群中获得阳性结果的CDK4/6抑制剂辅助研究，具体数据将在2023年ASCO会议上进一步报道。

5.3 21基因评分指导内分泌治疗

TAILORx研究，即21基因评分指导内分泌治疗的研究。既往公布了7.5年随访数据显示，对于21基因复发评分为11~25分的HR+早期乳腺癌患者，至少5年的辅助内分泌治疗非劣效于化疗联合内泌治疗；对18~25分的复发风险较低患者，如果给予足够的辅助内分泌治疗，则非必需联合化疗。2022年SABCS大会更新TAILORx研究的12年随访结果，结果与7.5年比较相似。研究共纳入10253例患者，单用内分泌治疗与内分泌联合化疗相比，研究的主要结论是不变。复发评分为11~25分HR+早期乳腺癌患者，内分泌治疗的疗效非劣效于内分泌联合化疗。研究表明，部分患者可以避免过度化疗，对于复发风险不高（11~25分）的患者给予内分泌治疗已经足够，化疗不能获益。

5.4 SWOG S1207研究

本研究为依维莫司在辅助治疗领域的研究。2022年SABCS大会公布了S1207的试验结果。该研究由美国SWOG发起，评估了依维莫司联合标准内分泌治疗在HR+/HER2-高危早期乳腺患者术后辅助治疗的疗效和安全性。截止到2022年10月11日，对1792例存活患者进行分析，中位随访时间为55.2个月，依维莫司组和安慰剂组各有896例意向治疗人群。结果显示，5年iDFS率没有统计学差异，5年OS率也没有统计学差异。但在亚组分析中，可以看到绝经前患者存在获益，依维莫司组5年iDFS为81%，对照组为74.7%，P=0.02；5年OS率分别为95.7%和86%，P=0.012。绝经后亚组没有差别。本研究总体结论为阴性结果，因为未达到主要研究终点，即在标准辅助内分泌治疗基础上，加用一年依维莫司辅助治疗，并不能使iDFS和OS获益；而且依维莫司组的停药率较高，不良反应较大。但是探索性分析显示，在绝经前亚组患者中，依维莫司联合内分泌治疗改善了iDFS和OS。SWOG S1207研究结果是否也提示需要对绝经前患者开展专项研究。

6. 甲状腺癌研究进展

6.1 甲状腺癌的术前诊断

最新研究表明，甲状腺癌术前诊断可以利用分子生物学和遗传学技术，通过检测甲状腺癌相关的分子标志物或遗传异常表达，以辅助甲状腺癌的早期诊断。

微小RNA是一类短小的非编码RNA，它们在甲状腺癌的发生和发展中扮演重要角色。Rogucki等在一项回顾性研究中纳入了80例术后不同肿瘤分期患者的PTC组织，借助NanoString技术和RT-PCR方法，确认样本中的整体miRNA谱和所选定的miRNA表达[1]。结果发现，一组由miR-152-3p、miR-221-3p、miR-551b-3p和miR-7-5p所构成的miRNA可用于诊断PTC。此外，miR-152-3p、miR-221-3p 和 miR-7-5p 还可靶向调控 EGFR基因，与TNM分期和甲状腺癌转移密切相关。

印迹基因生物标志物对甲状腺结节具有较高的诊断价值，可有效区分甲状腺恶性结节和良性结节。国内徐辉雄等开展了一项多中心的临床研究，纳入8个医疗中心550名经细针穿刺（FNA）评估和组织病理学证实的甲状腺结节患者，通过定量显色印迹基因原位杂交（QCIGISH）评估印迹基因SNRPN和HM13的等位基因表达，证明了SNRPN和HM13的组合具有最有效的诊断价值，可以有效改善甲状腺结节的术前诊断，证明这种基于印记生物标志物的测试可以有效地区分恶性和良性甲状腺结节[2]。

同时，可以利用基因芯片或基因测序技术，全面分析甲状腺癌组织中的基因表达谱，寻找与甲状腺癌相关的基因表达，用于区分不同亚型的甲状腺癌、预测患者的预后。施明朗等通过整合由NCBI基因表达综合（GEO）微阵列数据集中的27个PTC转录数据集，分析了甲状腺癌发病机制的生物标志物特征的分级水平，确定了重叠的差异表达基因（DEG）和差异表达的microRNAs，并进一步通过模拟分子对接[3]。结果发现，纤维连接蛋白（FN1）对化合物显示出很高的配基潜力， TTEPs和TTEmiRs提供了重要的分子生物学信息，可以用于甲状腺癌的早期诊断和精准治疗。未来的研究将继续探索这些分子标志物在甲状腺癌中的应用，并努力将这些信息转化为更好的临床治疗策略。

6.2 甲状腺良性肿瘤的治疗

近几十年来，超声引导的微创治疗（MIT）用于甲状腺良性肿瘤的治疗，包括注射乙醇（PEI）的化学消融和激光消融（LA）、射频消融（RFA）、微波消融（MWA）等的热消融（TA）。

Zhang等[4]发现，PEI和MWA在治疗囊性或以囊性为主的甲状腺结节时是有效和安全的。对于小结节，PEI比MWA更经济有效，但需要更多的治疗周期，也可能会引起更高的术后疼痛风险。Li等[5]纳入162名患者的200个结节，评估了RFA治疗BTNs的5年随访结果，并构建消融前后列线图模型预测接受RFA治疗的BTNs的再生长。结果发现，RFA在关键技术的影响下具有长期的疗效和安全性。构建的消融前和消融后列线图可能有助于RFA前的临床决策和RFA后的后续管理。另一项研究比较了TA、传统/开放甲状腺切除术（CONT）和内镜下甲状腺切除术（ET）治疗BTNS的有效性和安全性，并分析了患者对治疗的满意度。该研究表明，根据体积缩小率（VRR）、症状和外观缓解以及并发症发生率，TA是治疗有症状的BTNs患者的一种有效和安全的方法。与ConT和ET相比，TA的治疗和住院时间更短，住院总费用更低，对甲状腺功能的保护更好，患者的总体满意度也相当高。因此，对于不适合或不愿意接受ConT和ET治疗的有症状的BTNs患者，TA可被视为一种替代方案[6]。

6.3 低危甲状腺微小乳头状癌（PTMC）的热消融

已有越来越多的证据支持积极观察和热消融可用于低危PTMC的管理。Yan等[7]纳入随访5年以上的358位接受射频消融治疗的单灶T1N0M0PTC患者，其中T1a PTC占84.6%，其疾病进展率为5.0%、LNM率为1.3%、肿瘤复发率为3.3%、持续性肿瘤为0.3%，5年RFS率为95.4%。在平均75.5±9.7个月的随访期间，肿瘤消失率为96.9%，RFA后未发生并发症，无患者接受延迟手术。Wei等[8]纳入随访6月以上的倾向评分匹配后的700例单灶T1N0M0 PTC患者，在PTMC患者中微波消融组和手术组的疾病进展率分别为3.4%和3.8%，两者在局部复发率、新肿瘤或淋巴结转移率方面没有差异。目前，尚无研究直接对手术、AS、TA三者治疗方式治疗PTMC的疗效比较。有学者认为，理想情况下，进行一项对三者进行比较的研究，主要结局在疾病进展、生活质量和经济成本上，随访至少3-5年，对指导未来实践有很高价值[9]。

6.4 甲状腺癌外科手术治疗

随着医疗技术的不断发展，微创治疗不断进步，腔镜下甲状腺切除术得到广泛运用，包括经乳晕入路、经腋下入路、经口腔前庭入路等[10]。改善与声音和甲状旁腺功能减退有关的并发症是甲状腺癌手术的核心。研究发现，连续术中神经监测（cIONM）术后早期声带麻痹风险降低1.8倍，永久性麻痹风险降低29.4倍。甲状旁腺自体荧光在视觉上检测甲状旁腺的诊断OR值为228.9，灵敏度为96%，特异性为92%。经口内窥镜甲状腺前庭入路和传统甲状腺开发手术的主要并发症发生率无显著差异。cIONM和甲状旁腺自荧光显影技术似乎是最新的辅助手段，有望改善甲状腺手术治疗的结果[11]。

6.5 甲状腺髓样癌

甲状腺髓样癌（MTC）与其他侵袭性神经内分泌肿瘤不同，尚无广泛接受的病理分级方案。徐斌等[12]开展的一项回顾性研究，纳入了来自美国、欧洲和澳大利亚等五个中心的 327 例 MTC 患者，通过分析肿瘤组织的有丝分裂活性（MI）、Ki67 增殖指数和坏死，以及322名患者的随访数据，构建IMTCGS两级分级系统。其中，低级别 MTC 定义为肿瘤组织中每2 mm2，MI<5，Ki67增殖指数<5%，且无肿瘤坏死；而高级别 MTC 是具有以下三个特征中至少一个特征：肿瘤组织中每2 mm2，MI ≥5，Ki67增殖指数≥5%，或存在肿瘤坏死。

目前，基因编辑器甲状腺癌的临床诊断中发挥出良好的作用。Gregory等[13]纳入483 个 FNAB 样本（21个MTC和462个非MTC），通过Afirma RNA 测序器验证MTC术后病理。结果发现，所有阳性样本均通过手术确认MTC，而所有阴性样本的MTC手术病理学均呈阴性。证明了Afirma RNA 测序器也有助于MTC的术前诊断，以便对细胞学上不确定、可疑或恶性FNA样品中的MTC（Bethesda III-VI）的MTC患者进行适当的初始治疗。

Trimboli等[14]进行了一项回顾性分析，通过PubMed/MEDLINE和Scopus的在线数据库的20篇文献，比较了细胞学与FNA-Ctn在MTC诊断中的敏感性。虽然细胞学的敏感性估计为20-86%，但根据研究的不同，大多数文献中FNA-Ctn测量灵敏度高于95%。

由于MTC存在特定的分子特征，靶向治疗已成为MTC治疗的研究焦点。Lezaic等[15]开展了一项一项 I 期多中心临床试验，纳入了16名组织学证实和晚期MTC患者，其中4名患者给予10 μg [111In]In-CP04，两周后给予50 μg[111In]In-CP04，12名患者给予50 μg[111In]In-CP04。结果显示，[111In]In-CP04在复发性 MTC患者中是安全的，即使在广泛疾病的晚期病例中给予高剂量时也是如此。同时，与传统成像方式相比，[111In]In-CP04显示出转移性病变的总体检出率更高。

6.6 甲状腺癌的靶向治疗

目前，甲状腺癌已经获批了多种药物，包括多靶点抗血管生成药物和RET、NTRK、BRAF等特异性靶向药物。

DIRECTION研究中，碘难治DTC患者接受多纳非尼治疗较安慰剂具有无进展生存期（PFS）的显著改善，PFS HR达到0.39。国内林岩松等[16]开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（REALITY研究），纳入92 名患者放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）接受阿帕替尼 500 mg/d或安慰剂治疗，中位随访时间为18.1个月。结果发现，阿帕替尼组的中位无进展生存率（PFS）为22.2个月，而安慰剂组为4.5个月，证明了阿帕替尼较安慰剂可以显著改善RAIR-DTC患者PFS和总生存（OS）。

美国Brose等[17]开展Ⅲ期COSMIC-311临床试验，纳入了258例RAIR-DTC患者分别接受卡博替尼和安慰剂治疗，结果发现，卡博替尼的中位PFS为11.0个月，安慰剂组仅为1.9个月，ORR为11.0%对比 0%（P=0.0003），卡博替尼有一个完全缓解。这说明，经过索拉非尼或仑伐替尼治疗失败后，卡博替尼可较安慰剂改善PFS。

MEK抑制剂可逆转部分晚期碘难治患者耐药，但ASTRA研究未能证实司美替尼联合RAI辅助治疗可改善CR率[18]。针对BRAF突变肿瘤，达拉非尼+曲美替尼较达拉非尼单药治疗疗效未显示出显著改善，达拉非尼的客观反应率（改良RECIST）为42%（11/26，[95%置信区间为23-63%]），而达拉非尼+曲美替尼的客观反应率为48%（13/27，[CI 29-68%]）（p=0.67）。达拉非尼的客观反应率（RECIST 1.1）为35%（9/26，[CI 17-56%]），达巴芬尼+曲美替尼的客观反应率为30%（8/27，[CI 14-51%]）[19]。RIFTOS MKI研究显示对于无症状碘难治DTC患者，MKI的提前干预没有改善至进展时间，是否启动靶向治疗仍无定论[20]。

LIBRETTO-001研究的后续结果显示，长期随访下赛普替尼治疗RET突变的MTC具有持续获益，其中未经治疗患者客观反应率（ORR）更高[21]。Ⅳ期研究显示，卡博替尼60 mg对比140 mg标准剂量治疗转移性MTC未达到非劣效，60和140 mg组的中位PFS 11.0个月vs.13.9个月[HR 1.24；CI 0.90-1.70；p=0.19]），两组的ORR均为33%[22]。

2期ROAR篮子研究更新分析显示，达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600E突变未分化甲状腺癌（ATC）具有显著而持久的获益，不同亚组ORR均超过50%，2年缓解持续时间（DOR）为50%左右，毒性可控[23]。目前，双靶治疗适应证已经拓展至泛瘤种，可用于BRAF V600E突变肿瘤治疗。因此，应对ATC患者进行BRAF V600E突变检测。

【主编】

周  琦        重庆大学附属肿瘤医院

【副主编】

吴绮楠      重庆医科大学附属大足医院

王树森      中山大学附属肿瘤医院

李因涛      山东省肿瘤医院

蔡建良      国家应急总医院

徐书杭      江苏省中西医结合医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

李   林      重庆大学附属肿瘤医院

冷蔚玲     陆军军医大学第一附属医院

任虞洁     江苏省中西医结合医院

李昱江     江苏省中西医结合医院

秦健勇     广州医科大学第三附属医院荔湾医院

李   荣      南方医科大学附属南方医院

肖雅绢     南方医科大学附属南方医院

【专家顾问】（审稿专家）

陈   兵      陆军军医大学第一附属医院

李咏生     重庆大学附属肿瘤医院

缪洪明     陆军军医大学

杨刚毅     重庆医科大学附属第二医院

鹿   斌      复旦大学附属华山医院

向   阳      中国医学科学院北京协和医院

李乃适     中国医学科学院北京协和医院

参考文献

1. Dai B, Zhang S, Wan FN, et al. Combination of Androgen Deprivation Therapy with Radical Local Therapy Versus Androgen Deprivation Therapy Alone for Newly Diagnosed Oligometastatic Prostate Cancer: A Phase II Randomized Controlled Trial. Eur Urol Oncol, 2022, 5(5): 519-525.

2. Holman MS, Emmett L, Sandhu S, et al: TheraP: 177Lu-PSMA-617(LuPSMA) versus cabazitaxel in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) progressing after docetaxel—Overall survival after median follow-up of 3 years (ANZUP 1603). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 5000).

3.  Fizazi K, Foulon S, Carles J, et al. PEACE-1 investigators. Abiraterone plus prednisone added to androgen deprivation therapy and docetaxel in de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer (PEACE-1): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study with a 2 × 2 factorial design. Lancet, 2022, 399(10336):1695-1707 .

4.  Ian D. Davis et al. Updated overall survival outcomes in ENZAMET (ANZUP 1304), an international, cooperative group trial of enzalutamide in metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr LBA5004).

5.  Gu W, Han W, Luo H, et al. CHART Investigators. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (CHART): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2022, 23(10):1249-1260.

6. Zhang J, Gallaher J, Cunningham JJ, et al. A Phase 1b Adaptive Androgen Deprivation Therapy Trial in Metastatic Castration Sensitive Prostate Cancer. Cancers (Basel), 2022, 14(21):5225 .

7.  Bögemann M, Shore ND, Smith MR, et al. Efficacy and Safety of Darolutamide in Patients with Nonmetastatic Castration-resistant Prostate Cancer Stratified by Prostate-specific Antigen Doubling Time: Planned Subgroup Analysis of the Phase 3 ARAMIS Trial. Eur Urol, 2023, 83(3): 212-221. 

8.  Clarke N.W., Armstrong A.J., Thiery-Vuillemin A., Oya M., Shore N., Loredo E., Procopio G., de Menezes J., Girotto G., Arslan C., et al. Abiraterone and Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. NEJM Evid. 2022;1:1–16.

9.  Zong H, Zhang J, Xu Z, et al. Comprehensive Analysis of Somatic Reversion Mutations in Homologous Recombination Repair (HRR) Genes in A Large Cohort of Chinese Pan-cancer Patients. J Cancer, 2022, 13(4):1119-1129.

10.  Pollack A, Karrison TG, Balogh AG, et al. The addition of androgen deprivation therapy and pelvic lymph node treatment to prostate bed salvage radiotherapy (NRG Oncology/RTOG 0534 SPPORT): an international, multicentre, randomised phase 3 trial. Lancet, 2022, 399(10338):1886-1901. 

11.  Miller DS, Filiaci VL, Mannel RS, et al. Carboplatin and Paclitaxel for Advanced Endometrial Cancer: Final Overall Survival and Adverse Event Analysis of a Phase III Trial (NRG Oncology/GOG0209). J Clin Oncol. 2020;38(33):3841-3850.

12.  Walsh CS, Hacker KE, Secord AA, et al. Molecular testing for endometrial cancer: An  SGO clinical practice statement. Gynecol Oncol. 2023 Jan;168:48-55.

13.  Oaknin A, Bosse TJ, Creutzberg CL, etal. ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Sep;33(9):860-877. 

14.  Meredith A. Newton,et al.Ipatasertib, an oral AKT inhibitor, in combination with Bevacizumab exhibits anti-tumorigenic effects in pre-clinical studies for endometrioid endometrial cancer: Endometrial Cancer Molecularly Targeted Therapy Consortium.SGO 2022.

15.  LeventMutlu, et al.In vivo and in vitro efficacy of enhertu in uterine serous carcinoma.SGO 2022.

16.  D. O’Malley, et al.Pembrolizumab for microsatellite instability-high (（MSI-H)） or mismatch repair deficient (（dMMR)） advanced endometrial cancer: Long-term follow-up results from KEYNOTE-158.ESMO 2022;546P.

17.  Ana Oaknin, et al.Dostarlimab in advanced/recurrent (AR) mismatch repair deficient/microsatellite instability–high or proficient/stable (dMMR/MSI-H or MMRp/MSS) endometrial cancer (EC): The GARNET study.ASCO 2022;J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 5509).

18.  A.V. Tinker, et al.Progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in advanced/recurrent (AR) mismatch repair deficient/microsatellite instabilityehigh or proficient/stable (dMMR/MSI-H or MMRp/MSS) endometrial cancer (EC) treated with dostarlimab in the GARNET study.ESMO 2022;548P.

19.  Konstantinopoulos PA, Lee EK, Xiong N, et al. Phase 2, two-stage study of letrozole and abemaciclib in estrogen receptor (ER) positive recurrent or metastatic endometrial cancer (EC). SGO 2022.

20.  Rachel N. Grisham,etal.Basket study of oral progesterone antagonist onapristone extended release (ONA-XR) in progesterone receptor positive (PR+) recurrent granulosa cell (GCT), low-grade serous ovarian (LGSOC), or endometrioid endometrial cancer (EEC).J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 5521).

21.  Ignace Vergote, et al. Prospective double-blind, randomized phase III ENGOTEN5/GOG-3055/SIENDO study of oral selinexor/placebo as maintenance therapy after first-line chemotherapy for advanced or recurrent endometrial cancer.SGO 2022.

22.  Makker V, Colombo N, Casado Herráez A, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2022;386(5):437-448.

23.  Camillo Guglielmo Porta, et al.Updated efficacy of lenvatinib (LEN) + pembrolizumab (PEMBRO) vs sunitinib (SUN) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC) in the CLEAR study.ESMO 2022;1449MO.

24.  Vicky Makker, et al.Efficacy of next line of therapy after treatment with lenvatinib (LEN) in combination with pembrolizumab (pembro) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with advanced endometrial cancer (aEC): Exploratory analysis of Study 309/KEYNOTE-775.ASCO 2022.

25.  Katherine Fuh, et al.Atezolizumab and bevacizumab in recrrent endometrial cancer: a phase II multi institutional trial.IGCS 2022;O012 / #352.

26.  William H. Bradley, et al. An open label, nonrandomized, multisite phase II trial combining bevacizumab,atezolizumab, and rucaparib for the treatment of previously treated recurrent and progressive endometrial cancer.2022 ASCO.

27.  Kurokawa K, Mitsuishi Y, Shimada N, et al. Clinical characteristics of adrenal insufficiency induced by pembrolizumab in non-small-cell lung cancer. Thorac Cancer. 2022 Dec 15. 

28.  Lu D, Yao J, Yuan G, Gao Y, Zhang J, Guo X. Immune checkpoint inhibitor-associated new-onset primary adrenal insufficiency: a retrospective analysis using the FAERS. J Endocrinol Invest. 2022 Nov;45(11):2131-2137.

29.  Lu D, Yao J, Yuan G, Gao Y, Zhang J, Guo X. Immune Checkpoint Inhibitor-related New-onset Thyroid Dysfunction: A Retrospective Analysis Using the US FDA Adverse Event Reporting System. Oncologist. 2022 Mar 4;27(2):e126-e132.

30.  Jessel S, Weiss SA, Austin M, Mahajan A, et al. Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Hypophysitis and Patterns of Loss of Pituitary Function. Front Oncol. 2022 Mar 8;12:836859.

31.  Phillips AL, Reeves DJ. Outcomes and Management of Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Hypothyroidism: A Retrospective Analysis. Ann Pharmacother. 2022 Oct;56(10):1100-1105.

32.  Seo JH, Lim T, Ham A, et al. New-onset type 1 diabetes mellitus as a delayed immune-related event after discontinuation of nivolumab: A case report. Medicine (Baltimore). 2022 Sep 2;101(35):e30456. 

33.  Husebye ES, Castinetti F, Criseno S, et al. Endocrine-related adverse conditions in patients receiving immune checkpoint inhibition: an ESE clinical practice guideline. Eur J Endocrinol. 2022 Oct 25;187(6):G1-G21.

34.  Kwon H, Roh E, Ahn CH, et al. Committee of Clinical Practice Guideline of the Korean Endocrine Society. Immune Checkpoint Inhibitors and Endocrine Disorders: A Position Statement from the Korean Endocrine Society. Endocrinol Metab (Seoul). 2022 Dec;37(6):839-850.

35.  中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会, 重庆市生物医药技术学会肿瘤内分泌专业委员会, 重庆市中西医结合学会肿瘤内分泌专业委员会. 免疫检查点抑制剂主要内分泌不良反应急症处理中国专家共识[J].重庆医科大学学报，2023,48(1):1-12.

36.  Angelousi A, Papalexis P, Karampela A, et al. A rare endocrine complication of immune check point inhibitors: A case report and literature review. ExpTher Med. 2022 Nov 16;25(1):10.

37.  SUN T, ANNUNZIATO S, BERGLING S, et al. ZNRF3 and RNF43 cooperate to safeguard metabolic liver zonation and hepatocyte proliferation [J]. Cell Stem Cell, 2021, 28(10): 1822-37 e10.

38.  SPIT M, FENDERICO N, JORDENS I, et al. RNF43 truncations trap CK1 to drive niche-independent self-renewal in cancer [J]. EMBO J, 2020, 39(18): e103932.

39.  BELENGUER G, MASTROGIOVANNI G, PACINI C, et al. RNF43/ZNRF3 loss predisposes to hepatocellular-carcinoma by impairing liver regeneration and altering the liver lipid metabolic ground-state [J]. Nat Commun, 2022, 13(1): 334.

40.  GUO D, TONG Y, JIANG X, et al. Aerobic glycolysis promotes tumor immune evasion by hexokinase2-mediated phosphorylation of IkappaBalpha [J]. Cell Metab, 2022, 34(9): 1312-24 e6.

41.  ZHANG X, WANG X, YUAN Z, et al. Amino acids-Rab1A-mTORC1 signaling controls whole-body glucose homeostasis [J]. Cell Rep, 2021, 34(11): 108830.

42.  HUANG B, PHELAN J D, PREITE S, et al. In vivo CRISPR screens reveal a HIF-1alpha-mTOR-network regulates T follicular helper versus Th1 cells [J]. Nat Commun, 2022, 13(1): 805.

43.  ZHANG H, SU X, BURLEY S K, et al. mTOR regulates aerobic glycolysis through NEAT1 and nuclear paraspeckle-mediated mechanism in hepatocellular carcinoma [J]. Theranostics, 2022, 12(7): 3518-3533.

44.  ZHU M, ZENG Q, FAN T, et al. Clinical Significance and Immunometabolism Landscapes of a Novel Recurrence-Associated Lipid Metabolism Signature In Early-Stage Lung Adenocarcinoma: A Comprehensive Analysis [J]. Front Immunol, 2022, 13: 783495.

45.  Wang G, Qiu M, Xing X, et al. Lung cancer scRNA-seq and lipidomics reveal aberrant lipid metabolism for early-stage diagnosis. Sci Transl Med. 2022;14(630):eabk2756.

46.  SUN J, ZHU Z, LI W, et al. UBE2T-regulated H2AX monoubiquitination induces hepatocellular carcinoma radioresistance by facilitating CHK1 activation [J]. J Exp Clin Cancer Res, 2020, 39(1): 222.

47.  RAGGI C, TADDEI M L, RAE C, et al. Metabolic reprogramming in cholangiocarcinoma [J]. J Hepatol, 2022, 77(3): 849-864.

48.  DU D, LIU C, QIN M, et al. Metabolic dysregulation and emerging therapeutical targets for hepatocellular carcinoma [J]. Acta Pharm Sin B, 2022, 12(2): 558-580.

49.  FANG Y, ZHAN Y, XIE Y, et al. Integration of glucose and cardiolipin anabolism confers radiation resistance of HCC [J]. Hepatology, 2022, 75(6): 1386-401.

50.  ATKINS M B, LEE S J, CHMIELOWSKI B, et al. Combination Dabrafenib and Trametinib Versus Combination Nivolumab and Ipilimumab for Patients With Advanced BRAF-Mutant Melanoma: The DREAMseq Trial-ECOG-ACRIN EA6134 [J]. J Clin Oncol, 2023, 41(2): 186-197.MCGRAIL K, GRANADO-MARTINEZ P, ESTEVE-PUIG R, et al. BRAF activation by metabolic stress promotes glycolysis sensitizing NRAS(Q61)-mutated melanomas to targeted therapy [J]. Nat Commun, 2022, 13(1): 7113.

51.  MARTIN-PEREZ M, URDIROZ-URRICELQUI U, BIGAS C, et al. The role of lipids in cancer progression and metastasis [J]. Cell Metab, 2022, 34(11): 1675-1699.

52.  BONONI G, MASONI S, DI BUSSOLO V, et al. Historical perspective of tumor glycolysis: A century with Otto Warburg [J]. Semin Cancer Biol, 2022, 86(Pt 2): 325-333.

53.  PAUL S, GHOSH S, KUMAR S. Tumor glycolysis, an essential sweet tooth of tumor cells [J]. Semin Cancer Biol, 2022, 86(Pt 3): 1216-1230.

54.  Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer[J]. N Engl J Med. 2022;386(10):942-950.

55.  Lu YS, Im SA, Colleoni M, Franke F, et al. Updated Overall Survival of Ribociclib plus Endocrine Therapy versus Endocrine Therapy Alone in Pre- and Perimenopausal Patients with HR+/HER2- Advanced Breast Cancer in MONALEESA-7: A Phase III Randomized Clinical Trial[J]. Clin Cancer Res. 2022;28(5):851-859.

56.  Xu B, Zhang Q, Zhang P, et al. DAWNA-1 Study Consortium. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial[J]. Nat Med. 2021;27(11):1904-1909.

57.  Binghe Xu, et al. 2022 ESMOabstract: LBA16

58.  Yen-Shen Lu, et al. 2022 San Antonio Breast Cancer Symposiumoral: GS110

59.  Kevin Kalinsky, et al.2022 ASCO abstract: LBA1004

60.  Mayer EL, et al. 2022 SABCS abstract: GS3-06

61.  Johnston SRD, et al.2022 SABCS abstract: GS1-09

62.  Xu B, Hu X, Li W, Sun T, et al. Palbociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in Asian postmenopausal women with oestrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: Primary results from PALOMA-4[J]. Eur J Cancer. 2022;175:236-245.

63.  Jones RH ,Casbard AC ,Carucci M , et al. Fulvestrant plus capivasertib versus fulvestrant plus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic , estrogen receptor–positive breast cancer (FAKTION): Overall survival and updated progression-free survival data with enhanced biomarker analysis[J]. Journal of Clinical Oncology. 2022; 40:1005-1005.

64.  Wang X, et al. HDAC inhibitor Tucidinostat plus exemestane as neoadjuvant therapy in patients with hormone receptor positive, HER2 negative breast cancer. 2022 ASCO abstrt:e12623.

65.  Haneda E, Sato A, Suganuma N, et al. Efficacy of Clinical Guidelines in Identifying All Japanese Patients with Hereditary Breast and Ovarian Cancer[J]. Int J Environ Res Public Health. 2022;19(10):6182.

66. Rogucki M, Sidorkiewicz I, Niemira M, et al. Expression Profile and Diagnostic Significance of MicroRNAs in Papillary Thyroid Cancer[J]. Cancers (Basel). 2022, 14(11):2679.doi: 10.3390/cancers14112679.

67. Xu H, Zhang Y, Wu H, et al. High Diagnostic Accuracy of Epigenetic Imprinting Biomarkers in Thyroid Nodules[J]. J Clin Oncol. 2023, 41(6):1296-1306.doi: 10.1200/JCO.22.00232.

68. Shih ML, Lawal B, Cheng SY, et al. Large-scale transcriptomic analysis of coding and non-coding pathological biomarkers, associated with the tumor immune microenvironment of thyroid cancer and potential target therapy exploration[J]. Front Cell Dev Biol. 2022, 10:923503.doi: 10.3389/fcell.2022.923503.

69. Zhang Y, Chu X, Liu Y, et al. The influence of nodule size on clinical efficacy of ethanol ablation and microwave ablation on cystic or predominantly cystic thyroid nodules. EndocrConnect. 2022 Oct 17;11(11):e220248. doi: 10.1530/EC-22-0248.

70. Li Y, Li W, Jiang B, et al. Analysis and prediction of regrowth in benign thyroid nodules undergoing radiofrequency ablation: a retrospective study with a 5-year follow-up[J]. EurRadiol, 2023;33(8):5615-5624. doi: 10.1007/s00330-023-09481-8.

71. Bo XW, Lu F, Yu SY, et al. Comparison of efficacy, safety, and patient satisfaction between thermal ablation, conventional/open thyroidectomy, and endoscopic thyroidectomy for symptomatic benign thyroid nodules[J]. Int J Hyperthermia, 2022, 39(1):379-389. doi: 10.1080/02656736.2022.2040608.

72. Yan L, Liu Y, Li W, et al. Long-term outcomes of Ultrasound-guided Thermal Ablation for the Treatment of Solitary Low-risk Papillary Thyroid Microcarcinoma: A Multicenter Retrospective Study[J]. Ann Surg, 2023. doi: 10.1097/SLA.0000000000005800.

73. Yan L, Li Y, Li XY, et al. Clinical outcomes of ultrasound-guided radiofrequency ablation for solitary T1N0M0 papillary thyroid carcinoma: A retrospective study with more than 5 years of follow-up[J]. Cancer. 2023, doi: 10.1002/cncr.34802.

74. Stan MN, Papaleontiou M, Schmitz JJ, et al. Nonsurgical Management of Thyroid Nodules: The Role of Ablative Therapies[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2022, 107(5):1417-1430. doi: 10.1210/clinem/dgab917.

75. Pace-Asciak P, Russell JO, Tufano RP. Surgical treatment of thyroid cancer: Established and novel approaches[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2023, 37(1):101664. doi: 10.1016/j.beem.2022.101664.

76. Tufano RP, Mohamed Ali K. The Year in Surgical Thyroidology: Recent Technological Developments and Future Challenges[J]. Thyroid. 2022, 32(1):14-18. doi: 10.1089/thy.2021.0590.

77. Xu B, Fuchs TL, Ahmadi S, et al. International Medullary Thyroid Carcinoma Grading System: A Validated Grading System for Medullary Thyroid Carcinoma[J]. J Clin Oncol. 2022, 40(1):96-104.doi: 10.1200/JCO.21.01329.

78. Randolph GW, Sosa JA, Hao Y, et al. Preoperative Identification of Medullary Thyroid Carcinoma (MTC): Clinical Validation of the Afirma MTC RNA-Sequencing Classifier[J]. Thyroid. 2022, 32(9):1069-1076.doi: 10.1089/thy.2022.0189.

79. Trimboli P, Giannelli J, Marques B, et al. Head-to-head comparison of FNA cytology vs. calcitonin measurement in FNA washout fluids (FNA-CT) to diagnose medullary thyroid carcinoma. A systematic review and meta-analysis[J]. Endocrine. 2022, 75:33–39.doi: 10.1007/s12020-021-02892-x.

80. Lezaic L, Erba PA, Decristoforo C, et al. [111In]In-CP04 as a novel cholecystokinin-2 receptor ligand with theranostic potential in patients with progressive or metastatic medullary thyroid cancer: final results of a GRAN-T-MTC Phase I clinical trial[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023, 50(3):892-907.doi: 10.1007/s00259-022-05992-6.

81. Lin Y, Qin S, Li Z, et al. Apatinib vs Placebo in Patients With Locally Advanced or Metastatic, Radioactive Iodine-Refractory Differentiated Thyroid Cancer: The REALITY Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncol. 2022, 8(2):242-250. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.6268.

82. Brose MS, Robinson BG, Sherman SI, et al. Cabozantinib for previously treated radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer: Updated results from the phase 3 COSMIC-311 trial [published correction appears in Cancer. 2023 Jan 13;:][J]. Cancer. 2022, 128(24):4203-4212. doi:10.1002/cncr.34493.

83. Ho AL, Dedecjus M, Wirth LJ, et al. Selumetinib Plus Adjuvant Radioactive Iodine in Patients With High-Risk Differentiated Thyroid Cancer: A Phase III, Randomized, Placebo-Controlled Trial (ASTRA)[J]. J Clin Oncol. 2022, 40(17):1870-1878. doi:10.1200/JCO.21.00714.

84. Busaidy NL, Konda B, Wei L, et al. Dabrafenib Versus Dabrafenib + Trametinib in BRAF-Mutated Radioactive Iodine Refractory Differentiated Thyroid Cancer: Results of a Randomized, Phase 2, Open-Label Multicenter Trial[J]. Thyroid. 2022, 32(10):1184-1192. doi:10.1089/thy.2022.0115.

85. Brose MS, Smit JWA, Lin CC, et al. Multikinase Inhibitors for the Treatment of Asymptomatic Radioactive Iodine-Refractory Differentiated Thyroid Cancer: Global Noninterventional Study (RIFTOS MKI)[J]. Thyroid. 2022, 32(9):1059-1068. doi:10.1089/thy.2022.0061.

86. Wirth LJ, Robinson B, Boni V, et al. Patient-Reported Outcomes with Selpercatinib Treatment Among Patients with RET-Mutant Medullary Thyroid Cancer in the Phase I/II LIBRETTO-001 Trial [J]. Oncologist. 2022, 27(1):13-21. doi:10.1002/onco.13977.

87. Capdevila J, Klochikhin A, Leboulleux S, et al. A Randomized, Double-Blind Noninferiority Study to Evaluate the Efficacy of the Cabozantinib Tablet at 60 mg Per Day Compared with the Cabozantinib Capsule at 140 mg Per Day in Patients with Progressive, Metastatic Medullary Thyroid Cancer[J]. Thyroid. 2022, 32(5):515-524. doi:10.1089/thy.2022.0027.

88. Wen PY, Stein A, van den Bent M, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600E-mutant low-grade and high-grade glioma (ROAR): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2, basket trial[J]. Lancet Oncol. 2022, 23(1):53-64. doi:10.1016/S1470-2045(21)00578-7.