中国抗癌协会

概述
2022年是肿瘤内分泌学科砥砺前行的一年，肿瘤诊疗模式发生了很大的改变，除了追求更加强效更加精准的治疗效果之外，更加强调整合医学和器官系统的保护，肿瘤内分泌代谢系统的保护成为制约肿瘤治疗效果和预后的瓶颈之一。许多基于肿瘤与内分泌代谢病等多个学科交叉的基础和临床研究取得了进一步的成果，研究结论具有较高的临床应用价值，为临床医师提供了更多的信息，为患者提供了更多的选择，相关论著也得到了国际同行的一致认可。本报告收集整理了2022年度肿瘤内分泌学科的主要进展及研究成果，抛砖引玉，以期给读者更多的启发和思考。
1. 男性激素相关肿瘤诊疗发展趋势和展望

1.1 新型雄激素受体拮抗剂的联合治疗

近年来，新型抗雄药物的研发改变了传统前列腺癌内分泌治疗的理念与模式，应用空间也越来越广泛，让更多的晚期前列腺癌患者获益。在转移性激素抵抗性前列腺癌（mCRPC）的药物治疗进展方面，大量研究在不断探索前列腺癌内分泌治疗方案，特别是近期临床研究在探索新型抗雄药物联合ADT相比单独ADT或传统内分泌治疗在mCRPC患者都取得了显著获益，同时新型抗雄药物+ADT联合化疗（三药联合）在疗效和患者症状改善方面也呈现令人满意的趋势。联合或序贯PARA抑制剂、PD-1/PDL-1抑制剂、177Lu-PSMA-617等的研究也在进行中。但这些内分泌治疗药物之间，以及它们与化疗药物之间最佳的序贯顺序还没有统一标准。新的靶向、免疫、放疗配体药物与新型内分泌治疗的联合治疗是否使可使mCRPC患者获益？目前用于治疗mCRPC的新药物是否使mHSPC或nmCRPC患者也获益？探索新的治疗靶点及新药的开发等等，都是未来前列腺癌内分泌治疗研究的热点。

1.2 新辅助治疗的研究

前列腺癌根治术后但仍有30%-40%的患者出现PSA复发或转移。在高危患 者的５年内生化复发率更是超过了50%，提示局部治疗后有肿瘤残余或治疗前已经存在微转移。前列腺癌新辅助治疗是指高危局限性和局部进展期前列腺癌患者在进行根治性前列腺切除手术或者根治性放疗之前进行的辅助性治疗，包括新辅助内分泌治疗（neoadjuvant hormonal therapy，NHT）、新辅助新型内分泌治疗（neoadjuvant novel hormonaltherapy，NNHT）和新辅助内分泌治疗联合化疗（neoadjuvant chemo-hormonal therapy，NCHT）等。已有越来越多的临床试验结果证实，对于高危局限性和局部进展期前列腺癌或者寡转移性前列腺癌患者在局部治疗前进行新辅助治疗可以降低肿瘤分期、降低切缘阳性率、减小肿瘤体积、降低血清PSA水平等，但目前尚未得到新辅助治疗可以延长前列腺癌患者总生存或者肿瘤特异性生存的研究证据，尚需大样本前瞻性研究证实其生存终点的获益。因此，前列腺癌新辅助治疗的实施需要以临床研究的形式开展，特别是NCHT或联合NNHT方案。同时，随着精准医学的发展，基于多组学研究的前列腺癌多层次的分子图谱正在被逐渐地描绘出来。更加重要的是，依据前列腺癌患者不同层面的分子特征，个体化制定新辅助治疗方案可能将成为国际上前列腺癌研究的热点。

1.3 个体化精准治疗

随着药物研发的进展，近些年涌现出许多新型内分泌治疗药物和治疗方案，但前列腺癌存在较大的异质性，针对不同患者，不同药物、不同治疗策略的效果也大不相同，实际上每个患者能够选择的治疗方案仍然十分有限。在前列腺癌治疗过程中，及时、准确发现对特定治疗方案敏感的患者，降低受试人群的异质性，是提高前列腺癌内分泌治疗临床疗效的关键所在。该问题的解决有赖于对疾病机理的进一步研究和大量生物标志物的发掘。因此，在未来需要进一步解构前列腺癌的分子特征，以对疾病做更精细的分型; 进一步明晰药物的治疗靶点、作用机制和耐受原因，以明确药物的适用人群。生命科学与信息技术的蓬勃发展推动了个性化治疗和精准医学的飞速前进，癌症的药物治疗已经进入了“量体裁衣”的新时代。因此，新时期背景下，前列腺癌内分泌治疗的核心内涵应当为：深化癌症个性化治疗的理念，细化前列腺癌分型，全面诠释内分泌治疗方案的个性化特征，更有效更有针对性地发挥前列腺癌内分泌治疗效果。

1.4 前列腺癌的PSMA靶向治疗

PSMA标记的核素治疗以及PSMA-PET影像检查在前列腺癌诊疗中颇具前景。近期研究显示对先前接受多西他赛治疗的mCRPC患者进行了177Lu-PSMA-617与卡巴他赛的疗效比较。主要转归为与基线相比，PSA水平降低50%。177Lu-PSMA-617与卡巴他赛相比，在PSA降低≥50%（66% vs 37%）与应答率（49% vs 24%）上均具有统计学意义。虽然该药物受限于PSMA的差异表达，不同患者间的肿瘤异质性和同一患者不同病灶间的肿瘤的异质性以及PSMA受到雄激素受体（AR）调控，在ADT治疗期间其表达存在动态变化，晚期患者因去分化导致的PSMA失表达等，但鉴于Lu-PSMA的特殊性以及PSMA-PET的可观察性，Lu-PSMA联合其他药物如PARP抑制剂和PD-1的治疗正在进行中。未来针对PSMA的示踪剂、偶联药物和患者评价体系会形成全产业链的开发和应用，有望为部分PSMA表达的患者带来新的治疗方法和更好的预后。

1.5 前列腺癌新型治疗方案的研发

内分泌治疗一直是转移性前列腺癌治疗的基石。针对二代雄激素受体（AR）的治疗不断地迭代，新型抗雄药物已经经历过改良，包括阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕他胺、达罗他胺等，此外，核素治疗如镭-223和针对PSMA标记的核素治疗如177Lu也表现出了不错的疗效。近年来新的前列腺癌治疗思路还包括PARP抑制剂，针对PD-1/PD-L1的免疫治疗，新型免疫治疗CAR-T疗法，ADCC疗法等，这些新方法和传统内分泌治疗的排列组合、序贯顺序都是未来研究的热点，如何选择患者、提高疗效、降低毒副反应都是这些新方法在不远的将来需要回答的问题。由于我国初诊转移性前列腺癌较欧美国家多，病例资源丰富，我国针对这一类型的研究更易推动，药物研发后也具有更大的市场，随着这些研究成果的公布，我国转移性前列腺癌治疗将打开新的局面。

1.6 前列腺癌的基因检测

由于高危前列腺癌和局部晚期、转移性前列腺癌在我国的发生率更高，我国前列腺癌特异性死亡人数和欧美国家接近，因此前列腺癌基因检测领域在我国具有巨大的空间和市场。随着前期基因检测的人数增加，前列腺癌的分子表型和突变谱以及我国前列腺癌的基因特点逐步为人所知，部分具有精准医学背景的临床试验将指导临床更好地利用基因检测技术来治疗疾病和判断预后。报告认为，我国和欧美人群的前列腺癌疾病谱除了前列腺癌筛查普及率和生活方式，是否存在独特的遗传背景，临床实践和指南制订应该有所区别，也可以通过基因检测的进一步普及来解决和推动，需要更多地在基因检测基础上进行转化研究以制订针对国人的个体化治疗策略。同时，基因检测技术的规范化、基因检测报告解读的专业化、基因检测成本的降低和价格下调都将在未来几年发生。

1.7 人工智能在前列腺癌诊疗的运用

人工智能在前列腺癌影像和病理领域均有一定的研究，目前新研究层出不穷。有进展报告显示，可通过人工智能识别病理切片中前列腺癌区域及其恶性程度，利用人工智能通过MRI影像预测前列腺癌的预后，甚至利用人工智能预测HRR突变等。人工智能同样可辅助前列腺癌治疗策略的制订以及帮助医生综合这些信息制订更准确地预后评估系统。相对于传统的由人主导的诊断以及治疗，人工智能在客观性、效率以及性价比上可能更具优势。随着更多的临床研究的副产品如临床病理资料、影像资料，数字化的病理HE切片被公开和研究，人工智能将不断地迭代，从而提高预测精准度和可重复性。得益于互联网研究带动了人才的培养，人工智能人才在前列腺癌诊疗领域的研究将带来更多突破，未来几年该领域将成为研究的热点，更多的应用场景将能看到人工智能的介入，并改变前列腺癌的诊疗模式。

近年来，新型药物的研发颠覆了传统前列腺癌内分泌治疗的理念与模式，应用空间也越来越广泛，让更多的晚期前列腺癌患者获益。虽然多种新型治疗药物不断涌现，但前列腺癌存在较大的异质性，针对不同患者，不同药物、不同治疗策略的效果却大不相同，实际上每个患者能够选择的有效治疗方案仍然十分有限。在前列腺癌治疗过程中，及时、准确发现对特定治疗方案敏感的患者，降低受试人群的异质性，是提高前列腺癌治疗临床疗效的关键所在。该问题的解决有赖于对疾病机理的进一步研究和大量生物标志物的发掘。因此，在未来我们需要进一步解构前列腺癌的分子特征，以对疾病做更精细的分型；进一步明晰药物的治疗靶点、作用机制和耐受原因，以明确药物的适用人群。随着生命科学与信息技术的蓬勃发展推动了个性化治疗和精准医学的飞速前进，癌症的药物治疗已经进入了“量体裁衣”的新时代。因此，新时期背景下，前列腺癌治疗的核心内涵应当为: 深化癌症个性化治疗的理念，细化前列腺癌分型，全面诠释各种治疗方案的个性化特征，更有效更有针对性地发挥各种治疗方案的效果。

2.女性激素相关肿瘤研究进展

2.1 基于子宫内膜癌分子分型检测指导治疗并简化检测

子宫内膜癌分子分型已经广泛应用于预后判断、术后好治疗指导及复发患者药物选择。2020年子宫内膜癌NCCN指南将TCGA分型（POLE突变型、MSI-H、低拷贝型（CN-L）和高拷贝型（CN-H））纳入推荐。2022年更新发布的ESMO子宫内膜癌临床实践指南[3]，则将TransPORTEC分型（POLE突变型、dMMR、p53突变型、NSMP型）纳入其中。ESMO指南建议无论组织学类型，所有子宫内膜癌标本均应行p53和错配修复蛋白（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）免疫组化染色，并结合靶向肿瘤测序（POLE热点突变分析）进行分子分型。在新版ESMO指南中，这些分子分型结合病理特征被用于子宫内膜癌风险分组，以指导辅助治疗、淋巴结处理、保留生育功能等治疗决策。在复发/转移性患者中，指南将MSI-H/dMMR作为铂类失败患者选择免疫检查点抑制剂的标志物；而帕博利珠单抗＋仑伐替尼可用于非MSI-H/dMMR患者；此外，TMB-H患者也可选择帕博利珠单抗。未来将进一步聚焦基于分子分型的临床决策及检测流程的简化，子宫内膜癌的分子检测应推广至全人群。

2.2 复发及转移子宫宫内膜癌一线治疗探索

复发/转移性子宫内膜癌的治疗包括手术、放疗和全身治疗等综合治疗手段。在全身治疗方面，目前卡铂联合紫杉醇（CP方案）仍是复发/转移性子宫内膜癌的首选一线化疗方案；对于广泛转移、ER/PR阳性、分化好的子宫内膜样癌患者可选择激素治疗；HER2阳性的患者可在CP基础上联合抗HER2治疗；标志物指导下的靶向、免治疗主要用于二线治疗。随着维持治疗在卵巢癌初始治疗及铂敏感复发后成功探索，对于复发子宫内膜癌一线治疗后是否也可以进行维持治疗呢？2022年SGO大会报道的Ⅲ期ENGOT-EN5/GOG-3055/SIENDO研究[11]，入组了263例经CP化疗至少12周且达到部分缓解或完全缓解（PR/CR）的患者，给予口服选择性输出蛋白1（XPO1）抑制剂塞利尼索（selinexor）或者安慰剂作为维持治疗。研究结果显示，塞利尼索组的中位PFS较安慰剂组显著延长1.9个月（5.7 vs 3.8个月），降低疾病进展风险30%。未来也不乏一些新的一线治疗方案或治疗模式的探索。

2.3 复发或转移子宫内膜癌多模式探索

当前子宫内膜癌的二线/后线治疗是以生物标志物为导向，免疫联合靶向治疗有助于实现更广人群的覆盖。2022年NEJM发表的Ⅲ期KEYNOTE-775研究中位随访12.2个月（联合组）数据显示，帕博利珠单抗＋仑伐替尼用于复发/转移性子宫内膜癌患者二线/后线治疗，可显著延长全人群的PFS和OS[12]。今年ESMO大会进一步报道了延长随访的数据（联合组中位随访18.7个月），全人群的PFS（7.3 vs 3.8个月；HR 0.56）和OS（18.7 vs 11.9个月；HR 0.65）依然保持明显获益；pMMR人群也是如此；但需注意此次更新数据时，化疗组有8.7%的患者交叉至联合组。此前ASCO大会报道了该研究的PFS2数据，联合组和化疗组分别有115/411例、200/416例接受了后续治疗，其中化疗组中有32例患者接受了帕博利珠单抗＋仑伐替尼的后续治疗，结果显示无论是全人群还是pMMR人，联合治疗的PFS2均较化疗有延长。这些长期的随访中，在后续治疗更加复杂的情况下，联合治疗组的生存获益依然优于化疗组。能否将小分子靶向药换成大分子靶向药？2022年IGCS会议上，一项Ⅱ期多中心临床研究使用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的双药方案治疗复发性子宫内膜癌。研究结果显示，总人群的ORR为30%，pMMR人群的ORR也达到了33%，中位缓解持续时间为15个月，中位PFS为7.87个月。2022年ASCO会议上还报道了抗血管生成＋抗PD-L1＋PARP抑制剂的三药方案用于经过1-2线治疗的复发或进展性子宫内膜癌患者的疗效和安全性。研究显示，ORR达到了42%，全人群疾病持续缓解时间是5.8个月，dMMR是4.2个月，pMMR是9.8个月。无论是免疫治疗单药还是免疫治疗联合靶向治疗双药或三药都在复发/转移子宫内膜癌的治疗中显示出了良好的疗效，但这些治疗方法都是用于复发/转移子宫内膜癌的二线/后线治疗，那么好的治疗方法能否前移至一线，让患者更早获益？目前已有多个临床试验正在开展中，期待未来这些试验结果的公布可以为子宫内膜癌的治疗提供更多新的治疗策略。

3. 免疫检查点抑制剂内分泌不良反应发展趋势和展望

3.1 欧洲内分泌学会：免疫检查点抑制剂治疗患者内分泌相关不良反应临床实践指南

肿瘤免疫治疗是近年来癌症治疗模式上的一次重大变革与进步，有别于传统的肿瘤化学药物治疗，已发展成为众多癌症的标准治疗方案。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICPis）是目前最富前景、倍受关注的肿瘤免疫治疗药物之一。ICPis在肿瘤治疗过程中及治疗后发生的副作用称为免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs），目前irAEs发生的确切机制尚不明确。2022年由欧洲内分泌学会推出《接受免疫检查点抑制剂治疗患者的内分泌相关不良反应》的临床实践指南主要针对接受免疫检查点抑制剂治疗患者的内分泌相关不良反应的治疗和随访提供循证指导建议，该指南指出，免疫检查点抑制剂的应用发生内分泌不良反应的几率较大，其特点为大多数情况下免疫检查点抑制剂的治疗可以继续使用，很少需要高剂量糖皮质激素进行治疗，内分泌系统功能通常持续存在，部分情况下需要终身激素替代治疗。应用过程中医务人员需要及时发现及处理。目前缺乏免疫检查点抑制剂的应用导致内分泌不良反应的数据和记录。随着诊治手段的更新，越来越多的irAEs将更容易被发现，各大医疗机构有必要建立具有长期随访和登记，不仅要登记不良反应，还要登记肿瘤和内分泌不良反应的结局。

3.2 韩国内分泌协会：免疫检查点抑制剂和内分泌紊乱的立场与声明

2022年韩国内分泌协会发表了《免疫检查点抑制剂和内分泌紊乱的立场与声明》，指出免疫检查点抑制物包括抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抑制剂、抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂和抗PD-L1抑制剂，是治疗多种恶性肿瘤的代表性药物。在肿瘤学方面，由于其显著的临床效果，其应用目前正在扩大到多数恶性肿瘤。由于其治疗靶点为免疫检查点，可抑制针对肿瘤抗原的T细胞的活性，从而允许肿瘤细胞逃避免疫反应。然而，免疫检查点在防止自身免疫反应方面也发挥着关键作用。因此，以免疫检查点为靶点的免疫检查点抑制剂在多个器官系统，尤其是在内分泌器官系统可引发多种免疫相关不良事件，严重可危及生命。然而，来自大型临床试验的数据非常有限，考虑到目前的临床情况，免疫检查点抑制剂的应用范围和规模正在增加，临床专家的立场和声明发挥着至关重要的作用，需要为免疫检查点抑制剂应用出现相关内分泌不良反应的患者制定临床指南以规范临床治疗。

3.3 免疫检查点抑制剂主要内分泌不良反应急症处理中国专家共识

免疫检查点抑制剂是新兴的抗肿瘤药物，内分泌不良反应是其较为常见的药物不良反应，主要累及多个内分泌腺如甲状腺、垂体、肾上腺和胰腺等,导致内分泌功能紊乱。其急症如不能在早期得到正确的鉴别和防治,可能会危及生命。国内外虽已推出相关指南/共识多部,但国内尚无针对免疫检查点抑制剂导致内分泌不良反应急症的诊治流程和共识。为规范和提高相关科室临床诊治水平，由中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会汇集全国多位肿瘤学、内分泌学和护理学专家联合制定发表的《免疫检查点抑制剂主要内分泌不良反应急症处理中国专家共识》。指出了接受免疫检查点抑制剂治疗相关的医务人员和肿瘤患者需要接受专业的教育，对新出现的内分泌不良反应急症需要进行早期、及时的识别，并进行及时的管理以减轻任何潜在的远期影响，并强调了这类患者治疗方案的制定需要由内分泌专科医生、肿瘤科医生和其他医学护理专家共同参与诊治方案的讨论和制定。不同医护人员（包括初诊医护人员或急诊科医护人员的肿瘤治疗团队之外的人员）和患者之间的合理沟通至关重要。

3.4 免疫检查点抑制剂治疗后尿崩症

2022 年11月16日发表在ExpTher Med杂志，题目为《Diabetes insipidus: A rare endocrine complication of immune check point inhibitors: A case report and literature review》的文章报道了一名53岁转移性黑色素瘤采用抗PD-L1单克隆抗体治疗的女性病例。在开始治疗6个月后，患者出现了肾上腺皮质激素和甲状腺激素功能障碍，在随后的2个月内，患者因多饮多尿被确诊为尿崩症。通过检索文献显示，目前共报道了13例患者，分别采用CTLA-4（5例）或PD-1/PD-L1 抑制剂（6例）单药治疗或联合治疗（3例）。对于在免疫检查点抑制剂治疗期间表现为持续性多尿/多饮综合征的血糖正常患者，特别是使用抗PD-1/PD-L1药物的患者，需要通过血清和尿液的渗透压比、尿液比重以及必要时的禁水-加压素试验诊断尿崩症，临床医生应该对那些使用免疫检查点抑制剂治疗后出现尿崩症相关症状的患者有所警惕，并对及时其进行适当处理。

4. 糖脂代谢与恶性肿瘤的学科发展趋势和展望

近年来，肿瘤代谢在肿瘤发生、肿瘤生长、转移、预后等方面的认识越来越深入。肿瘤组织的广泛异质性是影响肿瘤治疗效果的关键因素。代谢异常常导致生存期短或对抗肿瘤治疗（如化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗）产生耐药性。利用肿瘤微环境的代谢特征来识别和治疗癌症已经成为一个很大的研究热点。

4.1 调节脂质代谢预防肿瘤的发生

脂质在体内具有重要的生物功能。然而，过多的脂质可促进肿瘤的发生、侵袭和转移能力。原发肿瘤和转移前微环境中的脂质改变可以促进癌细胞的逃避和播种，以及它们逃脱免疫监视。当饮食中富含脂肪，尤其是饱和脂肪时，这些脂质介导的机制似乎会增强。因此，在转移级联过程中脂质代谢的不同部分的加剧提供了不同的代谢漏洞。此外，还有一些基本问题尚未完全阐明，如癌症发展的哪个阶段对富含脂肪的饮食更敏感，以及产生恶性影响所需的暴露量是多少。有人可能会推测，最初的肿瘤形成可能是由“慢性”而不是“零星”的高脂肪摄入促进的，因为肥胖与癌症风险增加有关。然而，一旦肿瘤已经形成，即使是非肥胖患者，低剂量接触高脂质饮食（HIGH-FAT DIETS，HFDs）也可能是有害的，并增加癌症的侵袭性。鉴于不同代谢途径的相互联系，特定膳食配方的实验策略，结合代谢示踪剂和动物模型或调节代谢途径的化合物的使用，可能是必要的，以解开转移过程的代谢复杂性。尽管这是一种很有前途的治疗方法，但癌细胞的极端异质性和代谢灵活性可能会使代谢干预的成功复杂化，与癌症特异性靶向治疗的联合治疗可能是消除转移细胞和防止复发的必要条件。

4.2 肿瘤重编程与未来肿瘤治疗

能量代谢重编程作为肿瘤的十大基本特征之一，在肿瘤发生发展中扮演了重要角色。肿瘤细胞利用代谢重编程不仅可以获得必需能量，而且能有效合成生物大分子，继而加速增殖、抑制凋亡及促进侵袭迁移。近年来，肿瘤代谢重编程的研究在科学界表现出越来越大的兴趣，正如“Warburg效应”所述的那样。大量的文章已经证实了这种效应是癌症的原因或结果，而这一争论仍在进行中。可以肯定的是，在肿瘤的诊断和治疗方面会在未来得到更多的利用，因为我们更早发现肿瘤并更成功地治疗它们的能力将在很大程度上依赖于我们对这一现象不断增长的认识。更好地了解肿瘤生物学对于通过饮食和药物干预代谢来治疗和预防癌症是至关重要的。许多侵袭性肿瘤在接受足够的葡萄糖之前，对标准护理手术、化疗和放疗方案没有反应。饮食干预显示出了希望，生酮饮食含有高脂肪和可忽略不计的碳水化合物和蛋白质，促使肿瘤进行化疗。在临床前和人体临床试验中，生酮饮食提高了对治疗的反应和生存率。这种饮食增加了对脂肪和蛋白质代谢的依赖，消除了糖酵解对癌细胞的好处。

4.3 一种新的治疗手段脂质代谢治疗

脂质具有显著的多样性，在调节T细胞的能量或生物量生产、膜结构和信号转导等方面起着至关重要的作用。因此，脂质代谢改变了T细胞在不同生理状态和疾病中的反应。因此，基于脂质代谢的治疗为调节T细胞功能、治疗人类疾病提供了一种有吸引力的手段。关于脂质代谢和信号在T细胞中的作用，仍有几个关键问题和方向有待探索。首先，免疫受体介导的过程如何在离散T细胞亚群中协调脂质的摄取、合成代谢、分解代谢和储存?第二，微环境中细胞类型之间的营养竞争或协调是否会影响T细胞在不同环境下对细胞外脂质的获取?第三，包括宏量营养素、细胞因子、生长因子和氧水平在内的环境线索在调节脂质代谢以指导T细胞命运决定中起什么作用？最后，必须重建T细胞特异性脂质信号网络，包括形成脂质代谢重布线的信号和脂质在转录、表观遗传和翻译后水平上调节的下游程序。这样的研究将允许开发基于脂质的疗法，在离散的环境和环境中靶向特定的T细胞亚群。此外，预测脂质信号分子靶点的技术，包括先进计算工具、机器学习和机器人辅助的高通量筛选的集成，可能会迅速推进针对脂质代谢的药物开发。联合使用创新技术和靶向策略来调节脂质代谢或信号通路有望推动下一代治疗。

总之，肿瘤细胞的异常糖脂代谢的研究，为发展更为有效的肿瘤治疗手段开辟了新的路径。然而，这一研发过程仍然充满挑战。一是肿瘤细胞代谢的高度异质性。因组织来源、分化程度、定植环境等因素的差异，肿瘤细胞将采用不同的代谢改变策略，因此很难用简单的“特异性代谢模式”来定义所有肿瘤，即使是对同一实体瘤内的肿瘤细胞。二是细胞代谢的高度可塑性。细胞代谢的复杂网络化赋予了其高度的补偿性，这使得任何一种单一的靶点干预都很难取得长效作用。因此，对肿瘤细胞代谢的研究，深化对肿瘤细胞代谢异质性的理解，全面理解肿瘤细胞代谢的刚性需求与脆弱性，将是今后肿瘤细胞代谢领域研究的发展趋势。

5. 乳腺癌内分泌治疗发展趋势与展望

5.1 延长内分泌治疗

2022年DATA研究报告了哪些患者需要延长内分泌治疗的结果。研究对象为HR+绝经后早期乳腺癌，患者已经接受2-3年的他莫昔芬辅助治疗。如果没有复发转移，则按照1：1的比例随机分至进行3年或者6年阿那曲唑治疗。阿那曲唑治疗6年组与3年组的校正10年DFS率分别为69.1%和66.0%。亚组分析显示，ER、PR双阳性患者阿那曲唑治疗6年的DFS率较高，6年组和3年组分别为70.8%和64.4%，P=0.008。该研究带来以下启示：首先，不建议所有绝经后HR+乳腺癌患者在已经接受2~3年的他莫昔芬辅助治疗后，再进行长达5年以上的AI治疗。其次，如果为ER和PR双阳性，则可以适当延长治疗。根据患者具体情况，可以延长5年以上的治疗。最后，可能不但要根据ER、PR阳性，还要根据其他临床预后因素，如淋巴结转移数目较多、肿瘤较大、T3分期等高复发风险因素，可以适当考虑延长内分泌治疗。

5.2 卵巢功能抑制联合他莫昔芬

目前对于中高危患者，卵巢功能抑制联合内分泌治疗已经成为国内外各大指南推荐的可选择辅助治疗方案。2022年ASCO大会公布了ASTRRA研究的8年随访数据，结果显示研究组8年DFS率优于单用他莫昔芬组（DFS率：85.4%vs.80.2%，P=0.0027），8年DFS率绝对获益为5.2%。研究表明，至少与单用他莫昔芬相比，卵巢功能抑制联合他莫昔芬对于中高危患者仍为有效治疗选择。临床医生应该根据患者的具体情况选择治疗方案。

5.3 内分泌治疗联合PI3K/AKT/mTOR抑制剂

Capivasertib是首个高选择性口服小分子AKT抑制剂，能够高效地选择性抑制三种AKT亚型（AKT1/2/3），FAKTION研究探索了氟维司群联合Capivasertib治疗AI治疗后进展的ER阳性转移性乳腺癌患者的有效性及安全性，2022年ASCO会议报导了氟维司群联合Capivasertib可显著改善OS和PFS，在ITT人群中，氟维司群+Capivasertib组和氟维司群+安慰剂组的中位OS时间分别为29.3个月和23.4个月（HR = 0.66），中位PFS时间分别为10.3个月和4.8个月（HR=0.56），均有显著差异，此外，研究者通过以二代测序为基础的生物标志物分析发现，存在PIK3CA/AKT/PTEN信号通路改变的患者在氟维司群+Capivasertib治疗中的获益更为显著。这为Capivasertib联合内分泌治疗ER阳性转移性乳腺癌患者提供了临床证据。

5.4 西达本胺联合方案有望成为HR+乳腺癌新辅助治疗新策略

新辅助内分泌治疗是长期以来探索的方向，IMPACT，PROACT等多项研究探索了新辅助内分泌治疗的疗效。部分研究显示新辅助内分泌治疗具有一定的临床反应率，且耐受性良好。随着对内分泌相关信号通路的理解深入，靶向治疗联合内分泌治疗在HR+ABC中取得优异成果，并逐渐向早期临床情境中推进。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，天津医科大学肿瘤医院王欣教授公布一项阶段性研究结果，研究旨在评估西达本胺联合依西美坦作为HR+/HER2-早期乳腺癌新辅助治疗的疗效。在本研究中，患者接受西达本胺联合依西美坦治疗的ORR达到40%，无患者在治疗期间发生进展，DCR达到100%。且方案大多数AE为1~2级，3级AE主要是骨髓抑制，可控可逆。方案代表了HR+/HER2-早期乳腺癌新辅助治疗新理念，该方案有希望在晚期一线、新辅助和辅助等多样临床情境中继续尝试，为多元化HR+乳腺癌患者打造高效低毒治疗模式，为广大HR+乳腺癌患者带来更多获益和希望。

5.5 日本乳腺癌指南2022版：芳香酶抑制剂+LHRH激动剂

为了对比LH-RH激动剂+芳香酶抑制剂方案与LHRH激动剂+他莫昔芬方案，综合分析了SOFT/TEXT、ABCSG-12、HOBOE的3项试验。两个方案在DFS和OS方面无临床差异（不分胜负）。LH-RH激动剂+芳香酶抑制剂的血栓发生率为0.8%，LH-RH激动剂+他莫昔芬的血栓发生率为1.7%，临床差异不大。另LH-RH激动剂+芳香酶抑制剂导致骨骼症状较多，骨质疏松发生较多；LH-RH激动剂+他莫昔芬导致血栓、子宫内膜异常增多。2021年在圣安东尼召开的乳腺癌峰会上公布了EBCTCG的荟萃分析和SOFT/TEXT研究的长期跟踪结果，对比LH-RH激动剂+芳香酶抑制剂与LH-RH激动剂+他莫昔芬，前者的远处转移复发更少，但两者OS无差异。上述所引用诸临床试验的数据在DFS和OS方面并不完全一致，因此其证据等级评估为中等。利害平衡选择方面，LH-RH激动剂+芳香酶抑制剂和LH-RH激动剂+他莫昔芬2个方案有效性可同样期待，对于高复发风险者来说追加LH-RH激动剂的获益明显大于不良反应的损害，对于低复发风险者来说追加LH-RH激动剂的获益平衡不显著，且芳香酶抑制剂与他莫昔芬的不良反应不同，患者意愿存在较大差异。指南强烈推荐联合使用LH-RH激动剂和芳香酶抑制剂。

总结

肿瘤的诊断治疗已经进入“精准医学”时代，在诊断分类、治疗策略等方面都呈现出精准化和个体化的发展趋势。随着对肿瘤认知以及临床诊疗水平的提高，肿瘤与内分泌代谢系统的关系以及肿瘤治疗过程中对于内分泌代谢系统的保护被提上日程，并在各大国际国内权威指南中得到体现，其中主要包括通过激素和细胞代谢干预肿瘤的发生发展，针对肿瘤各种治疗过程中出现的内分泌代谢系统功能紊乱的保护等。党的二十大报告指出，推进健康中国建设，把保障人民健康放在优先发展的战略位置。目前已有大量的基础和临床相关研究正在进行中，尤其是由我国学者牵头进行和针对我国人群的研究有逐渐增多的趋势，期待能有进一步的结果和发现，为我国的肿瘤内分泌相关指南和专家共识的制订提供更多的依据，更好的指导临床实践。

【主编】

周 琦      重庆大学附属肿瘤医院

【副主编】

吴绮楠      重庆医科大学附属大足医院

王树森      中山大学附属肿瘤医院

李因涛      山东省肿瘤医院

蔡建良      国家应急总医院

徐书杭      江苏省中西医结合医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

李 林      重庆大学附属肿瘤医院

冷蔚玲      陆军军医大学第一附属医院

任虞洁      江苏省中西医结合医院

李昱江      江苏省中西医结合医院

秦健勇      广州医科大学第三附属医院荔湾医院

李 荣      南方医科大学附属南方医院

肖雅绢      南方医科大学附属南方医院

【专家顾问】（审稿专家）

陈 兵      陆军军医大学第一附属医院

李咏生      重庆大学附属肿瘤医院

缪洪明      陆军军医大学

杨刚毅      重庆医科大学附属第二医院

鹿 斌      复旦大学附属华山医院

向 阳      中国医学科学院北京协和医院

李乃适      中国医学科学院北京协和医院