中国抗癌协会

概述
2022年国家癌症中心公布最新全国癌症统计数据，2016年我国癌症新发病例406.4万，死亡人数241.4万。由于人口老龄化加剧，预计2040年癌症负担在全球范围内相比2020年将增加50%，新发癌症病例数将达到近3000万。将癌症预防和治疗干预纳入卫生计划，推动抗癌创新药物的发展，将有助于我国降低未来癌症负担。《“健康中国2030”规划纲要》提出2030年实现总体恶性肿瘤5年生存率提高15%的重要目标。为了实现“健康中国2030”的目标，我们需要充分了解全球药物临床研究前沿进展，结合中国癌症诊疗现状，制定切实可行的防控政策，提升我国规范化肿瘤诊疗水平，护卫人民健康。
1.非小细胞肺癌药物临床研究进展
肺癌是我国发病率和死亡率均位居首位的肿瘤。随着肺癌分子检测和精准治疗的快速进展，靶向治疗显著提高了驱动基因阳性NSCLC患者的生存率。围手术期治疗方面，ADAURA研究[1]和EVAN研究[2]的更新生存数据分别显示了奥希替尼和厄洛替尼辅助靶向治疗的疗效，而NEOS研究[3]则评估了奥希替尼在新辅助靶向治疗中的疗效及安全性，结果显示Ⅲ期NSCLC可能从新辅助靶向治疗中获益。对于晚期肺癌患者，FURLONG研究[4]再次证实三代EGFR-TKI可以作为晚期EGFR突变NSCLC患者的标准一线治疗方案；而我国自主研发、针对多种EGFR突变亚型的高选择性EGFR-TKI舒沃替尼，则在WU-KONG6研究[5]中显示出针对EGFR ex20ins突变的卓越疗效与安全性；针对HER2突变，基于临床试验DESTINY-Lung02[6]的阳性结果，T-DXd成为用于HER2突变NSCLC的首款药物；除此以外，针对ALK、MET及KRAS等靶点也取得了一定的进展。
以PD-1/PD-L1为主的免疫检查点抑制剂的发展显著改变了驱动基因阴性晚期NSCLC患者的治疗格局。免疫治疗从晚期逐渐前移，有望提高早期NSCLC患者的治愈率。辅助免疫治疗的临床研究中，IMpower010研究[7]表明阿特利珠单抗辅助免疫治疗对比最佳支持治疗，明显改善了II-IIIA期NSCLC患者的生存状况，II-IIIA期患者中疗效更是达到了显著性的统计学差异。KEYNOTE-091研究[8]数据提示，帕博利珠单抗对比安慰剂组在在辅助免疫治疗的人群中观察到DFS改善，但在PD-L1表达≥50%人群中，DFS无统计学差异。此外，CheckMate-816研究[9]是首个证实新辅助免疫联合化疗能够显著提高可切除NSCLC患者pCR率的随机III期临床试验。针对IB-IIIA期NSCLC术后的这项III期临床试验结果表明，pCR率由2.2%提升至24%。

2.结直肠癌药物临床研究进展
据2022年国家癌症中心最新数据，我国结直肠癌发病率居恶性肿瘤第二位，死亡率居第四位，且呈上升趋势。在新冠疫情肆虐全球的大背景下，结直肠癌领域仍取得了可喜的研究成果。KEYNOTE-177研究[10]在柳叶刀期刊公布最终结果：帕博利珠单抗相较于化疗，可显著改善初治型MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的疾病缓解情况和PFS。美国临床肿瘤协会-GI大会上更新NIPICOL研究，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免方案针对化疗耐药的微卫星不稳定型结肠癌患者持续有效，优于单药免疫治疗，57位患者3年OS率达到73%。欧洲肿瘤学会会议上报道了NICHE-2研究，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为新辅助治疗可改善非转移性dMMR结肠癌患者的病理缓解情况，患者MPR率为95%，pCR率为67%。该研究表明新辅助免疫治疗有望成为dMMR结肠癌患者的标准治疗方案。此外，靶向治疗也取得重大突破。PARADIGM研究表明，帕尼单抗联合mFOLFOX6，相对于BEV，可显著改善RAS野生型和左侧mCRC患者的OS，为该类人群建立了标准的一线联合方案。CodeBreaK 101研究[11]进一步证明Sotorasib和帕尼单抗联合应用于KRAS G12C突变mCRC重度预处理患者的安全性和耐受性，比先前使用帕尼单抗单药治疗观察到的反应高3倍，支持该联合应用的进一步发展。KRYSTAL-1研究[12]提示Adagrasib单药和西妥昔单抗耐受性良好。两者在KRAS G12C突变的CRC重度预处理患者中均表现出临床活性，联合用药反应更持久。MOUNTAINEER研究结果证明在化疗难治性HER2阳性mCRC患者中，图卡替尼联合曲妥珠单抗的耐受性良好，在84名接受图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗组，ORR为38.1%。DESTINY-CRC01研究[13]DS-8201治疗HER2阳性转移性结肠癌患者，有效率为45%，中位OS为15.5月。

3.胃癌药物临床研究进展
胃癌是继肺癌，结直肠癌之后的另一高发病率肿瘤，以新发总人数48万、死亡人数37万，高居我国恶性肿瘤新发及死亡总人数第3位。胃癌药物临床研究在免疫治疗和HER2靶向治疗取得突破。2022年CheckMate-649研究[14]更新了24个月随访数据，患者的ORR由46%提高至58%，PFS和OS均得到延长，且免疫治疗获益随着PD-L1 CPS增加而显著，奠定了免疫治疗在晚期胃癌的重要地位。CheckMate-649研究中双免队列针对MSI-H研究的亚组分析，提示ORR高达70%，远优于化疗组。AIO Moonlight试验探索了FOLFOX联合PD-1单抗和CTLA-4单抗的疗效，但结果显示FOLFOX联合双免的疗效并未能优于FOLFOX化疗。NEONIPIGA[15]II期临床试验使用新辅助纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的MSI-H胃癌的病理完全缓解率为59%。KEYNOTE-811研究[16]首次证实了化疗联合免疫治疗在HER-2阳性胃癌的作用。ASCO报告了卡瑞利珠单抗联合曲妥珠单抗和CAPOX，用于新辅助治疗HER-2阳性胃癌或GEJ腺癌的II期临床试验研究，其pCR率为31.3%，显示出良好的前景。ESMO报告了一项评估KN026（双特异性抗HER2抗体）联合KN046（双特异性免疫治疗抗体）治疗HER2阳性局部晚期胃/胃食管交界处癌的Ⅱ期研究，结果显示27例患者中，ORR达到77.8%，疾病控制率为92.6%，且安全性较好。在CP-MGAH22-05研究[17]中，Margetuximab（新型HER-2单克隆抗体）联合帕博利珠单抗，在HER-2免疫组化3+且PD-L1表达阳性的患者中ORR达到44%。

4.肝癌药物临床研究进展
2022年欧洲肿瘤学会大会报道了帕博利珠单抗二线治疗晚期肝细胞癌的全球多中心KEYNOTE-240研究[18]随访4.5年的数据，证实了帕博利珠单抗二线治疗的持续生存获益。美国临床肿瘤协会会议公布了KEYNOTE-394试验的患者报告结局，这项研究的结果显示：帕博利珠单抗对比安慰剂作为二线治疗能显著降低21%死亡风险，还观察到无进展生存的延长以及ORR的明显改善。全球随机III期研究RATIONALE-301[19]，进一步探索了替雷利珠单抗一线治疗对比索拉非尼在不可切除肝癌中的应用，其结果显示替雷利珠单抗的mOS不劣于索拉非尼，mPFS也相似，但ORR更高。LEAP-002 研究[20]结果表明仑伐替尼＋帕博利珠单抗对比仑伐替尼并不能显著改善mOS和mPFS。SHR-1210-III-310研究[21]结果证明卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼可显著改善mOS和mPFS。BGB-A317-211研究旨在评估替雷利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗不可切除HCC的疗效。独立影像评估委员会（IRC）和研究者确认的ORR分别为38.7%和41.9%，DCR为 90.3% 和 85.5%，为替雷利珠单抗成为晚期HCC一线联合治疗的优选搭档提供了有力的证据支持。HYMALAYA研究是首个获得OS阳性结果的双免疫联合一线治疗不可切除的肝细胞癌的III期研究，结果显示：度伐利尤单抗联合曲美木单抗可降低 22% 的死亡风险（HR= 0.78），中位OS达16.4个月，优于索拉非尼组（13.8个月）。该方案已经于2022年10月获得美国FDA批准肝癌一线治疗适应证。

5.乳腺癌药物临床研究进展
2022年乳腺癌临床研究分别在HR阳性，HER-2阳性，三阴性乳腺癌都取得了进展。MonarchE研究[22]更新了早期乳腺癌辅助治疗4年的随访结果，研究显示与内分泌治疗相比，阿贝西利联合内分泌辅助治疗取得的无浸润病变生存及无远处复发生存绝对获益随时间延长而持续扩大。SABCS乳腺癌研讨会中公布的III期试验DESTINY-Breast04[23]结果显示，与标准治疗相比，无论HR状态如何，采用Enhertu治疗后，患者的PFS和OS均显著延长。2022年美国FDA已经批准抗体偶联药物Enhertu（T-DXd）用于治疗既往接受过一种抗HER2靶向疗法治疗的，无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者以及用于无法切除或转移性HER2低表达（HER2-low）乳腺癌患者的治疗。TROPiCS-02研究[24]数据证实Trodelvy治疗HR+/HER2-局部复发不可手术或转移性乳腺癌的显著效果。Ⅱ期FAKTION研究[25]显示AKT抑制剂Capivasertib+氟维司群可显著延长芳香化酶抑制剂(AI）耐药患者的PFS。EMERALD研究[26]证明，相比标准内分泌治疗，Elacestrant显著改善了CDK4/6抑制剂耐药的ER+/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者中位PFS，该获益在ESR1突变患者中更为明显。KEYNOTE-355研究[27]提示，在化疗的基础上联合帕博利珠单抗能够使患者的PFS有显著获益，且对于肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的晚期三阴性乳腺癌患者，OS显著改善。

6.食管癌药物临床研究进展
我国是食管癌高发国家，发病数和死亡数约占全球一半。免疫治疗已成为当下食管癌治疗的基础方案之一。KEYNOTE-590[28]作为首个在晚期食管癌中证实一线免疫联合化疗可以带来显著生存获益的III期临床研究，在2022年美国临床肿瘤协会会议上率先公布了2年生存结果：中位随访34.8个月，帕博利珠单抗联合化疗组能够显著改善食管癌患者的生存。CheckMate 648研究[29]发现纳武利尤单抗+化疗vs化疗的PFS2更优，纳武利尤单抗联合化疗组和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫治疗组较单纯化疗都取得了更长的PFS2和DOR。RATIONALE-306研究[30]评估了替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗晚期或转移性食管鳞癌的疗效与安全性。结果显示，替雷利珠单抗联合化疗组相比于化疗组可显著延长患者OS。ORIENT-15[31]旨在评价信迪利单抗与安慰剂联合化疗作为不可切除的局部晚期、复发性或转移性食管鳞癌的一线治疗，研究表明信迪利单抗联合化疗显示出更好的OS。ASTRUM-007研究[32]是一项由中国学者牵头的随机、对照、双盲、多中心Ⅲ期临床研究，比较了斯鲁利单抗联合化疗与安慰剂联合化疗在PD-L1阳性局部晚期及转移性不可切除的食管鳞癌一线治疗的疗效与安全性。相较于安慰剂联合化疗，斯鲁利单抗联合化疗组的总人群mPFS为5.8个月vs. 5.3个月；mOS为15.3个月vs. 11.8个月，取得了双阳性的结果。

【主编】

周彩存     同济大学附属上海市肺科医院

徐兵河     中国医学科学院肿瘤医院

沈 琳     北京肿瘤医院

【副主编】

苏春霞     同济大学附属上海市肺科医院

张 力     中山大学肿瘤防治中心

张艳桥     哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

马 飞     中国医学科学院肿瘤医院

李 健     北京大学肿瘤医院

潘宏铭     浙江大学医院学院附属邵逸夫医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

巴 一     北京协和医院

常建华     中国医学科学院肿瘤医院深圳医院

邓艳红     中山大学附属第六医院

顾康生     安徽医科大学第一附属医院

李 玮     上海市肺科医院

李文斌     首都医科大学天坛医院

刘天舒     复旦大学附属中山医院

刘云鹏     中国医科大学附属第一医院

王佳玉     中国医学科学院肿瘤医院

王哲海     山东省肿瘤医院

吴敬勋     厦门大学附属第一医院

熊建萍     南昌大学第一附属医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

阎 昭     天津医科大学肿瘤医院

殷咏梅     南京医科大学第一附属医院

于起涛     广西医科大学附属肿瘤医院

张东生     中山大学肿瘤防治中心

赵洪云     中山大学肿瘤防治中心

参考文献

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