中国抗癌协会

概述
肿瘤患者是营养不良的高发人群，随着多种肿瘤治疗方式的出现，抗肿瘤治疗联合营养治疗的综合治疗手段成为了目前的发展方向。2022年在国内外学者的不断推动下，肿瘤营养在流行病学、膳食的精细化推荐、营养不良以及肌肉减少症的诊断、恶液质治疗以及基础研究方面均取得突破性进展，提供了高水平的循证医学证据，为肿瘤营养领域指明了方向，本文汇总了2022年度肿瘤营养学科的最新研究进展。
1.循证医学证据揭示生活方式对肿瘤发生及死亡风险的影响

（一）日常饮食对肿瘤发生风险和死亡风险的影响

1. 橄榄油与肿瘤死亡风险降低相关：橄榄油是地中海地区和欧洲国家的传统烹饪食材，富含多不饱和脂肪酸和维生素E等，具有抗炎和抗氧化的特性。食用橄榄油已经被报道与心血管疾病风险降低相关[1]。在一项美国人群的前瞻性队列研究中，较高的橄榄油摄入量与较低的总死亡率和特定原因死亡率相关，包括肿瘤死亡风险也表现出降低的结果。用橄榄油代替人造黄油、黄油、蛋黄酱和乳脂与降低死亡率相关[1]。这项研究解释了在美国人群中，食用橄榄油量与总死亡率和特定原因死亡率的关系，包括肿瘤死亡风险的降低，未来有必要在中国人群中开展相关前瞻性研究，以探究其对中国人群中的影响。

2.绿茶与胃癌发生负相关：在中国，茶文化历史悠久，茶制品可能通过抗氧化、调节细胞周期及免疫系统调节和表观遗传修饰等机制发挥预防肿瘤发生的作用。Martimianaki等首次调查和量化胃癌汇集（StoP）项目联盟中的饮茶习惯与胃癌之间的关系。在日本和中国人群中，饮用绿茶与幽门螺杆菌感染及贲门癌发生呈负相关，且呈现明显的剂量依赖性，这项研究为胃癌的预防提出了较为充足的流行病学证据，为后续药物的研发提供了新的思路[2]。

3.葱类蔬菜降低患胃癌风险：具有地域特色的饮食习惯也与肿瘤息息相关，山东干预试验是一项由北京大学肿瘤医院开展的随机、安慰剂对照、析因设计的试验，山东干预试验在胃癌高发的临朐县当地纳入了3229名居民，历时22年的随访证实饮食中较多摄入葱类蔬菜可以显著降低患胃癌风险。该试验首次新颖地揭示了生活化的食品摄入在肿瘤预防中的作用，为更多的具有公共卫生意义的饮食建议和决策的制定提供了理论依据[3]。

(二)多种维生素和矿物质未显著降低老年男性和女性的肿瘤发病率

多种维生素和矿物质（Multivitamin-multimineral, MVM）是常见的膳食补充剂，尤其深受老年人与肿瘤患者的喜爱。MVM通常提供≥100%大多数必需维生素和矿物质的每日推荐值，但其在女性、肿瘤患者以及老年人群中缺乏大规模临床研究。COCOA补充剂（可可提取物）和多种维生素结局研究（COSMOS）是一项大规模，随机，双盲，安慰剂对照试验，测试了MVM在预防女性和男性肿瘤和心血管疾病方面的作用。共纳入21442个样本，中位随访时间3.6年，MVM组有518名受试者发生浸润性肿瘤，而安慰剂组有535名受试者发生浸润性肿瘤（HR：0.97;95%CI: 0.86-1.09; P=0.57），与安慰剂相比，每日补充MVM并没有显著降低老年男性和女性的总肿瘤发病率[4]。

（三）适当的运动有益于肿瘤生存者生存

1.久坐提升了肿瘤特异性的死亡率（HR, 4.71; 95%CI，1.60-13.9）：在当代社会，久坐行为变得越来越普遍，《世界卫生组织2020年体育活动和久坐行为指南》建议所有年龄组人群定期进行肌肉强化活动，减少久坐行为[5]。肿瘤生存者由于肿瘤本身或肿瘤治疗导致的相关并发症和身体机能失调，更容易产生久坐行为。然而，关于久坐行为对肿瘤后生存率鲜有报道。2022年，首项前瞻性调查每日坐姿时间和休闲时间身体活动（Daily sitting time and leisure-time physical activity，LTPA）与肿瘤生存者死亡率结果的独立和联合关联的研究[6]结果发布。研究发现，报告坐姿超过8小时/天的不活跃和不够活跃的生存者（HR, 5.38; 95%CI, 2.99-9.67）肿瘤特异性（HR, 4.71; 95%CI，1.60-13.9）的死亡率风险最高。在这项针对美国肿瘤生存者全国代表性样本的队列研究中，久坐合并缺乏体力活动非常普遍，并且与各种原因（包括肿瘤）导致的死亡风险增高有关。在对肿瘤患者未来的观察和干预研究中应同时考虑久坐行为和身体活动。同时，运动对肿瘤的治疗也起着积极作用。

2. 新辅助化疗期间的运动康复改善肿瘤患者疗效：一项前瞻性非随机试验表明，新辅助化疗期间的运动康复在组织病理学中展示了促进食管癌患者肿瘤消退的证据，在人体成分中去脂体重指数 FFMI 有所改善[7]。在肿瘤这种高消耗高代谢的疾病中，对于肿瘤患者及肿瘤生存者，适当的体育活动、抗阻力运动有益于患者体力状态的改善，同时通过增加患者的肌肉含量改善抗肿瘤治疗的耐受性。

2.新型标志物及新技术助力肿瘤营养诊断与评估

（一）机器学习改良GLIM模型助力营养不良诊断

欧洲肠外肠内营养学会、美国肠外肠内营养学会、亚洲肠外肠内营养学会及拉丁美洲肠外肠内营养学会已组成工作组制定了全球领导人营养不良倡议（Global Leadership Initiative on Malnutrition,GLIM），GLIM标准有21种可能的表型和病因组合，可通过这些标准确定营养不良的诊断[8]。尚未在肿瘤人群中确定哪些组合最常有助于营养不良的诊断及其与临床结果（如死亡率和计划外住院）的关联。了解哪些GLIM组合与不良结局最相关可能有助于早期识别需要主动干预的患者。我国石汉平教授团队利用机器学习的方法对INSCOC数据库的大量数据进行分析，研究表明体重减轻和肌肉质量减少的表型标准与任一病因标准相结合对于预测死亡率很重要。相比之下，减少食物摄入联合体重减轻或肌肉质量减少的病因标准对于预测计划外入院很重要[9]。这项回顾性观察性研究首次通过建立机器学习模型，证明GLIM标准中体重减轻和肌肉质量减少的表型标准的重要性，在肿瘤患者营养不良诊断中提供了快速且准确的方法。

(二) 超声测量和血清CCR值将进一步丰富肌肉减少症诊断

1.肌肉超声在肌肉减少症的诊断中应用的探索：肌肉质量的测量方式多种多样，包括双能X射线吸收测定法（DXA，用于43.6%的纳入研究），计算机断层扫描（CT，用于25.6%的纳入研究）和生物电阻抗分析（BIA，用于19.3%的纳入研究）等，CT是诊断肌肉减少症的金标准，然而，CT具有价格昂贵、具有辐射等劣势。超声具有安全性、无创性、低成本和实时性等优势，一项纳入了17项研究的meta分析表明，超声或许是一种诊断肌肉减少症的新兴工具[10]。研究人群、参考标准和超声测量方法因研究而异，通常研究下肢肌肉。肌肉厚度（MT）是最广泛测量的参数，腓肠肌、股直肌、胫骨前肌、比目鱼肌、腹直肌和颏舌骨肌的MT对肌肉减少症的诊断准确性中等，而中间股肌、股四头肌和腹横肌的MT的诊断准确性较低。对于横截面积（CSA）测量参数，股直肌、肱二头肌和腓肠肌束长度的CSA也显示出中等的诊断准确性，而股直肌、股间股肌股四头肌和肱二头肌的回声强度（EI）显示诊断准确性较低。肱二头肌或股直肌CSA和EI的组合优于CSA或EI单独诊断肌肉减少症。肌肉超声显示肌肉减少症的诊断测试准确性为低至中等，具体取决于不同的超声参数、测量的肌肉、参考标准和研究人群。肌肉质量指标（例如EI）和肌肉数量指标（例如MT）的组合可能会提供更好的诊断测试准确性。如果超声下肌肉减少症诊断准确率依然高，可以成为既经济又精准的新兴工具。

2.血清肌酐与胱抑素C的比值在肌肉减少症诊断中的探索：几种血清标志物也被提出用于肌肉减少症的诊断。血清肌酐已被发现与危重患者的死亡相关，但血清肌酐的水平易受到肾功能影响，而血清肌酐与胱抑素C的比值（CCR）受肾脏代谢影响较小，CCR与肌肉减少指数（SI）已被推荐为肌肉减少症的诊断标志物，但CCR与SI诊断肌肉减少症的准确性仍然未知。一项对ⅢB-Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的前瞻性研究证实了CCR和SI对晚期NSCLC患者的肌肉减少症具有较高的诊断效力，首次提出了肌肉减少症诊断的新兴指标--血清肌酐和胱抑素C的比值，但是其生理学及病因学解释仍需要进一步挖掘，也需要更多的数据验证其准确性以及适用人群[11]。

3.从肿瘤营养代谢角度指导肿瘤患者治疗与预后

（一）循环L-精氨酸可预测肿瘤患者接受免疫检查点抑制剂的疗效

免疫治疗的出现已改变了当前肿瘤的传统治疗模式，给肿瘤患者带来了新的希望。然而，免疫治疗在不同个体间疗效差异巨大，尚无预测标志物准确识别可从免疫检查点抑制剂治疗获益的个体。L-精氨酸（L-Arginine，ARG）在细胞生长、增殖和免疫调节特性中具有重要功能，发挥抗肿瘤免疫反应调节剂的关键作用，可以调节ICIs的功效，基线期ARG水平或能预测免疫检查点抑制剂治疗疗效。在临床前研究中，基线ARG水平高的小鼠的抗肿瘤治疗效果明显优于ARG水平低的小鼠（85.7% vs 23.8%;P=0.004），而在发现和验证队列中，基线时的低ARG水平（<42 μM）与较差的临床获益率、无进展生存期和总生存期显著且独立相关。证明了基线ARG水平可以预测ICIs反应。因此，血浆ARG定量可能是一种有吸引力的生物标志物，可与ICIs联合定制针对ARG途径的新型治疗方案。针对ARG途径，还需要后续的研究进一步探讨临床上如何制定基线ARG水平以及如何使基线ARG水平达到期望值，口服、静脉或是其他给药方式还有待研究。

（二）脂肪量与瘦体重比可预测无肥胖中老年肿瘤患者全因死亡率

中国多中心前瞻性INSCOC研究探索了无肥胖的中老年肿瘤患者脂肪量与瘦体重比（RFL）、体脂百分比（PBF）和脂肪量（FM）与死亡率之间的关系[12]。传统的身体脂肪含量往往用BMI来衡量，然而，由于未考虑脂肪、肌肉等身体成分不同，BMI与死亡率可呈现多种关系。脂肪量与瘦体重的平衡对人类健康至关重要，与单独的脂肪含量或肌肉含量相比，脂肪量与瘦体重的平衡对肿瘤的预后更重要，尤其是在非肥胖患者中。此项多中心前瞻性临床研究结果显示，RFL与全因死亡率之间存在显著的非线性关联，这一结果仅在老年男性中观察到，并且可能因炎症状态而减弱。石汉平教授团队证明了脂肪量/瘦体重与全因死亡率的关系，同时确定了脂肪量/瘦体重与性别及炎症状态相关，研究成果提示了老年男性应控制RFL比值。

(三)阿那莫林可改善肿瘤恶液质患者症状及增加肌肉含量

目前首个治疗肿瘤恶液质的药物阿那莫林，具有增强体重、肌肉质量以及食欲的作用，在恶液质治疗的发展历程中是一个重要的里程碑。阿那莫林已经证实了与瘦体重（lean body mass，LBM），体重增加和厌食症相关症状有关。大多数阿那莫林的试验都采用了体重减轻>5%的临界值作为纳入标准，关于阿那莫林治疗BMI<20 kg/m2和体重减轻<5%的恶病质患者的数据有限。因此，在日本开展了相应的多中心临床研究，结果表明，阿那莫林可改善肿瘤恶液质和低BMI患者的体重和厌食症相关症状，疗效持久，安全性和耐受性良好，阿莫西林作为唯一针对肿瘤恶液质患者的药物，在增加患者肌肉含量以及改善食欲方面实现了良好的疗效。

同时临床前研究发现，在雌性小鼠中阻断激活素IIB型受体（ActRIIB）联合饥饿素受体激动剂阿那莫林可逆转肌肉减少症和厌食症，增加瘦体重，恢复自主活动，提高总生存率[13]。但对于单药可能无法完全发挥作用的背景下，如果阻断ActRIIB联合饥饿素受体激动剂阿那莫林可逆转肌肉减少症和厌食症，并且同时又不出现其他不良作用，其临床应用有待于进一步研究。

4.肿瘤代谢的基础及转化研究为肿瘤治疗提供新思路

（一）Circ RNA ANAPC7是一种新型的能够同时抑制肿瘤生长及肌肉萎缩的因子

胰腺癌患者肿瘤相关恶液质患病率最高，肿瘤恶病质不但会降低生活质量，而且会降低对化疗的耐受性，并最终导致胰腺癌患者的肿瘤进展。其发生机制可能对于人类认识恶液质存在着重要意义。Shi等首次发现了Circular RNA ANAPC7通过PHLPP2-AKT-TGF-β信号转导轴抑制胰腺肿瘤生长和肌肉消耗，确定了circANAPC7是一种新型肿瘤抑制因子，通过CREB-miR-373-PHLPP2轴发挥作用，导致AKT去磷酸化，细胞周期蛋白D1和转化生长因子-β下调，以抑制胰腺肿瘤中的肿瘤生长和肌肉萎缩[14]。circANAPC7是一种新的同时作用于肿瘤生长及肌肉萎缩的因子，为肿瘤患者治疗提供了新的理论依据，也为今后可能的抗肌肉消耗的相关药物靶点的发现提供新思路。

（二）肿瘤恶病质患者骨骼肌中线粒体能量消耗的增加

    绝大多数对肿瘤恶液质患者机制的探讨集中在骨骼肌萎缩的机制上[15]，最近也有一些临床和临床前研究发现了骨骼肌线粒体结构、生物能量学和动力学的改变[16]。一项针对胰腺癌或结直肠癌患者的前瞻性研究探索了蛋白水解和蛋白质合成、肌脂肪变性、线粒体能量代谢和内质网应激的参与。结果显示，正中肌纤维面积与骨骼肌指数呈正相关（P=0.0007），MAFbx蛋白是泛素-蛋白酶体途径中的蛋白水解标志物，肿瘤恶液质与MAFbx蛋白表达降低有关（P<0.01），在严重恶液质（severe cachexia，SC）患者中，与能量消耗相关的线粒体耗氧量显著增加（SC与NC相比，P=0.028），线粒体面积有增加的趋势（SC与MC相比，P=0.056）。该临床方案带来了独特的数据，为肿瘤恶病质肌肉萎缩的机制提供了新的见解。首次报道了严重肿瘤恶病质患者骨骼肌中线粒体能量消耗的增加。进一步临床研究对于探索和理解这些改变至关重要。

（三）仿生纳米技术可调节肿瘤组织代谢以增强抗肿瘤免疫治疗疗效

肿瘤细胞的高代谢会导致缺氧和肿瘤微环境中关键营养物质的缺乏，从而阻碍了免疫细胞的功能。Xie等设计了一种仿生免疫代谢纳米平台，其中将I型聚集诱导发射光敏剂和谷氨酰胺拮抗剂封装到肿瘤细胞膜中，以实现体内特异性递送。通过抑制肿瘤细胞代谢，满足了T细胞所需的葡萄糖和谷氨酰胺，显著改善肿瘤缺氧环境，使肿瘤和免疫细胞代谢重编程，诱导免疫原性细胞死亡，促进树突状细胞成熟，有效抑制肿瘤增殖。通过减少免疫抑制细胞的数量，进一步触发了强烈的肿瘤特异性免疫反应，并调节了肿瘤免疫抑制微环境。此外，将前述仿生免疫代谢纳米平台与抗 PD-1的结合能够产生强大的远隔效应，以防止肿瘤远处转移并提供针对肿瘤复发的长期免疫记忆[17]。这种新型仿生代谢纳米平台可通过改善肿瘤微环境缺氧状态以及营养素缺乏状况，使肿瘤细胞和免疫细胞进行代谢重编程，通过减少免疫抑制、调节肿瘤微环境以达到抑制肿瘤增殖、远处转移的目的。

【主编】

石汉平  首都医科大学附属北京世纪坛医院

崔久嵬  吉林大学第一医院

【副主编】

李   薇  吉林大学第一医院

陈俊强  广西医科大学第一附属医院

李增宁  河北医科大学附属第一医院

李   涛  电子科技大学医学院附属肿瘤医院

刘   明  哈尔滨医科大学附属第二医院

许红霞  陆军军医大学大坪医院

参考文献

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3. SU XQ, YIN ZY, JIN QY, et al. Allium vegetable intake associated with the risk of incident gastric cancer: a continuous follow-up study of a randomized intervention trial. Am J Clin Nutr. 2023;117(1):22-32.

4. Sesso HD, Rist PM, Aragaki AK, et al. Multivitamins in the prevention of cancer and cardiovascular disease: the COcoa Supplement and Multivitamin Outcomes Study (COSMOS) randomized clinical trial. Am J Clin Nutr. 2022;115(6):1501-1510.

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