中国抗癌协会

概述

手术是实体恶性肿瘤治疗的主要手段，但如何控制肿瘤术后复发和转移仍然是极为棘手的问题。围手术期的操作，包括麻醉、手术应激、输血等都很可能会影响肿瘤细胞的增殖和侵袭能力，降低患者术后抗肿瘤免疫功能，进而影响肿瘤的转移和复发。既往研究表明，不同的麻醉药物和方法对于恶性肿瘤患者的免疫功能、肿瘤复发和转移有着不同的影响。近年来麻醉与镇痛对于肿瘤术后转移和复发的研究有了新的进展。本文就近年肿瘤麻醉与镇痛最新进展做一概览。
1、 区域麻醉与全身麻醉对肿瘤患者预后的影响

在肿瘤相关手术的麻醉中，包括椎管内麻醉、躯干神经阻滞技术和周围神经阻滞在内的区域麻醉被认为可以减少手术应激反应、减轻术后疼痛和免疫抑制，由于疼痛控制的改善而使挥发性麻醉药和阿片类药物的使用得以减少从而保持了免疫系统清除残余癌细胞的能力，削弱围手术期相关的促肿瘤通路，改善肿瘤长期预后。

然而最近的试验结果却未能证明其益处。刚刚发表在Anesthesiology杂志上一项丹麦回顾性的队列研究[1]，利用丹麦结直肠癌组数据库和丹麦麻醉数据库，选择2004年至2018年间因结直肠癌手术且术后无残留肿瘤组织的11618名患者，比较术前置入硬膜外导管与无硬膜外镇痛结直肠癌患者的术后复发率，结果发现在结直肠癌手术中，硬膜外镇痛与癌症复发率无统计学显著相关性。

另一篇发表在Anesthesiology上关于肺癌手术后硬膜外麻醉镇痛和无复发生存的一项纳入400例患者的随机对照试验表明[2]，与单纯全身麻醉相比，肺癌手术硬膜外麻醉并未改善患者的术后复发率和总体生存率。

区域麻醉对癌症复发的好处的大多数证据都是以实验或回顾性研究的形式出现的，因此没有足够的高质量研究来指导临床实践。区域麻醉对肿瘤患者预后影响仍然需要深入而广泛的研究。

2、静脉与吸入麻醉药物对肿瘤患者预后影响

近年来，人们提出了麻醉药物会增加癌症复发风险的假说。吸入麻醉或TIVA的使用已经在不同的人群中以死亡率和复发作为结局进行了研究。一些研究报道了使用吸入麻醉与乳腺癌、结肠癌和食管癌术后复发率增加有关。相反，大量的肿瘤手术研究并没有发现这种联系。

Rune P. Hasselager 等学者在British Journal of Anaesthesia杂志上发表了一篇《Inhalation or total intravenous anaesthesia and recurrence after colorectal cancer surgery: a propensity score matched Danish registry-based study》的回顾性研究，系统地评估了吸入麻醉和全凭静脉麻醉与结直肠肿瘤患者术后肿瘤复发之间的关系。结果显示，在结直肠癌手术中使用吸入麻醉与癌症复发之间存在关联。吸入麻醉与无病生存之间的相关性不那么明显，没有统计学意义。

BMC Anesthesiology杂志发表一篇重要综述[3]，详细介绍麻醉药可能通过microRNA途径影响肿瘤手术的预后：七氟醚可上调miR-203并抑制乳腺癌细胞增殖；丙泊酚通过影响miRNAS降低基质金属蛋白酶的表达，从而导致抗癌微环境变化；丙泊酚还可以改变循环肿瘤细胞外泌体中miRNA的表达谱通过调节细胞间的通讯产生抗癌作用。

丙泊酚是一种广泛使用在肿瘤摘除手术中的静脉麻醉药，具有诱导平稳、麻醉恢复快的特点。丙泊酚除了具有多种麻醉优势外，还具有多种非麻醉作用，其中包括抗肿瘤作用。既往研究表明丙泊酚可通过直接或间接的方式影响潜在的恶性肿瘤。一方面，丙泊酚直接影响关键的RNAs和信号通路，对肿瘤的发展有影响。另一方面，丙泊酚调节人体免疫功能，影响免疫抑制的程度。

然而一篇发表在Advance Science上由上海市第十人民医院与美国哈佛大学麻省总院合作的文章中[4]，研究人员以结肠癌细胞为主要研究对象，通过对小鼠尾静脉注射结肠癌细胞的同时注射丙泊酚进行建模，模拟临床围术期中丙泊酚与血管内循环肿瘤细胞接触的过程。实验结果表明，丙泊酚可能通过调节GABAaR/TRIM21/Src信号通路促进肿瘤细胞在肺部的转移。该发现对于麻醉学、肿瘤学和外科学等领域均具有非常重要的临床意义。因此，麻醉医师对“丙泊酚麻醉来改善肿瘤的预后”也应该更加谨慎。

3、新辅助化疗对麻醉药物的影响

新辅助化疗的应用提高了肿瘤手术的治愈率、减少了术后转移和复发、促进了功能性手术等的发展。同时，它的应用势必增加了围术期与麻醉药的相互作用及影响。吸入麻醉药、静脉麻醉药以及神经肌肉阻滞剂是全麻患者常用的药物。新辅助化疗可影响了七氟醚的效能，提高患者对吸入麻醉药的敏感性，降低七氟醚的MAC-BAR。吸入麻醉药对乙酰胆碱受体、甘氨酸耦连氯离子通道的活性、GABA受体以及谷氨酸受体等递质门控离子通道的作用可能是其产生全麻作用的主要机制；而化疗药物可导致大脑的神经病理改变，如神经纤维脱髓鞘、神经系统Na+通道活性的改变和神经递质传导的改变，进而影响七氟醚的效能。化疗药物可增强丙泊酚的镇静效应，促进其起效。丙泊酚含脂质成分，脂溶性高，进入机体后主要经肝脏代谢，术前化疗影响患者肝功能可能发生肝脏脂质代谢障碍；再者，由于化疗的中枢神经系统毒性，从而导致异丙酚代谢速度降低，作用时间延长增强药效。化疗药物还可引起肌松抵抗，延长肌松药作用时间，可能与改变细胞内钙离子浓度和新辅助化疗后肌纤维的破坏有关。

4、阿片类药物与肿瘤复发转移

既往多数研究表明阿片类药物可促进癌细胞增殖（如迁移、侵袭和血管生成），而对肿瘤患者预后产生负面影响。最近一篇发表在Cancers上的综述系统性的论证了阿片类药物与乳腺癌复发之间的关系[7]，最后得出结论：阿片类药物在手术期间的安全性是值得肯定的，作为与麻醉药相关的镇痛药物，适合在术后期间进行肿瘤相关疼痛管理和长期使用。虽然有争议的证据表明阿片类药物可能影响乳腺癌的进展，但到目前为止，这仍然是一个未解决的问题。总之，这些研究都不能证实减少围术期阿片类药物的使用的合理性，因为术后疼痛带来负面影响可能对患者更为不利，如术后急性疼痛控制不良会降低自然杀伤（NK）免疫细胞的活性，这可能会促进循环中的肿瘤细胞逃避免疫监视，从而促进肿瘤生长和远处转移[8]。

【主编】

缪长虹  复旦大学附属中山医院

王国年  哈尔滨医科大学附属第四医院

孙 莉  中国医学科学院肿瘤医院深圳医院

【副主编】

潘灵辉  广西医科大学附属肿瘤医院

李天佐  都医科大学附属北京世纪坛医院

郑 晖  中国医学科学院肿瘤医院

韩 非  哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

卢锡华  河南省肿瘤医院

参考文献

[1]. Hasselager RP, Hallas J, Gögenur I. Epidural Analgesia and Recurrence after Colorectal Cancer Surgery: A Danish Retrospective Registry-based Cohort Study. Anesthesiology, 2022. 136(3): p. 459-471.

[2]. XU ZZ, LIHJ, LI MH, et al. Epidural Anesthesia-Analgesia and Recurrence-free Survival after Lung Cancer Surgery: A Randomized Trial. Anesthesiology, 2021. 135(3): 419-432.

[3]. Ishikawa M, Iwasaki M, Sakamoto A, et al. Anesthetics may modulate cancer surgical outcome: a possible role of miRNAs regulation. BMC Anesthesiology, 2021. 21(1):71.

[4]. LIU Q, SHENG Z, CHENG C, et al. Anesthetic Propofol Promotes Tumor Metastasis in Lungs via GABAA R-Dependent TRIM21 Modulation of Src Expression. Adv Sci (Weinh). 2021;8(18):e2102079.

[5]. 安奕, 赵磊, 王天龙, 等.丙泊酚和七氟醚对恶性肿瘤细胞增殖及转移影响的研究进展[J].临床麻醉学杂志, 2020, 36(9):4.

[6]. O'Bryan LJ, Atkins KJ, Lipszyc A, et al. Inflammatory Biomarker Levels After Propofol or Sevoflurane Anesthesia: A Meta-analysis. Anesth Analg. 2022;134(1):69-81.

[7]. Lucia M, Luca T, Federica DP, et al. Opioids and Breast Cancer Recurrence: A Systematic Review. Cancers (Basel). 2021;13(21):5499. 

[8]. Moorthy A, Eochagáin AN, Buggy DJ. Can Acute Postoperative Pain Management After Tumour Resection Surgery Modulate Risk of Later Recurrence or Metastasis?. Front Oncol. 2021;11:802592.