中国抗癌协会

概述

目前恶性肿瘤成为人类健康的主要杀手，抗肿瘤治疗已引起全世界研究者的关注。尽管传统的治疗方式取得了一定的疗效，但仍有些肿瘤的发病率不断上升，为治疗带来了新的挑战。光动力疗法是一种经临床认证的肿瘤微创治疗方法，可对恶性肿瘤产生选择性的细胞毒性。其抗肿瘤作用源于三个相互关联的机制——对肿瘤细胞的直接细胞毒性作用、对肿瘤血管的损伤以及在机体中诱导强烈炎症反应，启动特异性免疫机制识别并作用于肿瘤病灶，同时可刺激免疫系统识别和破坏远处的肿瘤细胞。研究表明，光动力治疗对恶性肿瘤效果显著，可延长无法手术患者的生存时间，并显著提高其生活质量。随着医工技术的飞速发展，新型光敏剂、光动力辅助仪器等新产品涌入临床应用。如何更快、更安全的应用于肿瘤患者的治疗中，该领域的专家学者不断总结传统经验，拓展视野再次深化认识光动力疗法。
1. 新型碳点基光敏剂研究进展

1.1 细胞器靶向光敏剂研究进展

线粒体作为分解代谢和合成代谢的中心枢纽，在细胞死亡中起着关键作用，被视为细胞器靶向治疗的流行靶标。Zhang[1]等制备一种具有可调活性氧（ROS）生成的贯叶连翘提取物衍生的红光发射碳点（RCDs），通过激活癌细胞线粒体介导的凋亡途径，实现高效荧光成像引导的I/II型光动力治疗，为碳点作为纳米光敏剂（PS）克服单一型PDT的局限性提供了新的思路。Bi[2]合成的透明质酸衍生碳点Mn/HA-CDs，可有效聚集在线粒体，具有优异的抗癌性能和良好的磁共振成像信号响应性，显示了其在肿瘤诊疗一体化中的应用潜力。

Nasrin[3]等将新型共轭碳点（CDs）合成为双光子活性PS，释放致死的ROS用于细胞核靶向PDT。Yi[4]等人通过N掺杂策略，结合核仁动态变化的实时监测，开发了一种红色发射双光子碳点（TP-CDs）。通过结合1O2的产生、PDT过程中的荧光变化、长波长激发和发射特性以及核仁的特异性自靶向性，被认为是一种“智能”CDs，首次实现了核仁实时动态变化相结合的治疗。

Zhao等[5]报道一种有前途的基于螺旋烯的PDT治疗剂，涉及I型和II型PDT。Liang[6]等设计一种由Mn掺杂石墨烯量子点（Mn-FGQDs）构建的新型光动力纳米平台，该平台可以通过精确损伤溶酶体来有效诱导自噬相关的癌细胞死亡。这不仅缓解传统癌症治疗中保护性自噬引起的疗效受损的问题，且通过诱导自噬相关细胞死亡进一步提高PDT效率。

1.2 金属掺杂光敏剂研究进展

碳点（CDs）是核壳结构的纳米粒子，由于其优异的生物相容性、高稳定性和良好的水溶性，近年来备受关注。尤其是杂原子掺杂CDs独特的光物理和光化学性质使其在肿瘤成像诊断成像方面、PDT方面具有巨大的应用潜力[7]。选择合适的金属离子掺杂碳点可明显提高肿瘤光动力治疗效果，通过开发一种基于锰掺杂石墨烯量子点（Mn-FGQDs）的简易多功能纳米平台，可用于有效和精确的光动力损伤溶酶体[6]。Mn的掺入不仅增强了ROS的生成能力，而且促进了ROS在溶酶体中的积累。Mn-FGQDs结构坚固，并在溶酶体环境中保持其高光动力效率。此外，通过掺杂铁离子构建一种具有成像和催化功能的新型模块化纳米平台[8]。由于Fe配位的协同屏蔽和固化作用，不仅可以提高荧光量子产率，而且可见光促进的电荷转移过程也可以显著提高催化活性。当单模式治疗难以彻底根除肿瘤，可通过选择合适的铜金属离子来实现光动力、光热的协同治疗，使多种治疗方式取长补短，是提高疗效和减少毒副作用的有效策略[9]。

1.3 协同免疫治疗光敏剂研究进展

PDT被作为一种免疫原性细胞死亡诱导剂，通过产生具有促进癌症特异性免疫的危险信号的肿瘤抗原池，引发直接肿瘤杀伤效应。PS在暴露于特定波长时可以产生ROS，然后通过坏死或凋亡细胞死亡杀死周围的癌细胞[10]。得益于其丰富的物理化学性质，CDs已被应用于PDT和免疫治疗的协同治疗[11]。Kim等人设计了Ce6负载的pH敏感CDs（Ce6@IDCDs），以建立优越的抗肿瘤免疫。在肿瘤pH为6.5时，Ce6的释放量是生理pH为7.4时的4倍。在双侧CT-26小鼠肿瘤模型中，Ce6@IDCDs通过产生ROS在激光治疗的原发肿瘤区域产生显著的抗肿瘤作用。此外，Ce6@IDCDs在激光照射后招募了大量活化的CD8+T细胞、NK细胞和成熟的DC进入肿瘤组织，即使在未治疗的部位也能抑制肿瘤生长[12]。免疫检查点抑制剂，特别是程序性死亡配体1（PD-L1）及其受体PD-1，能够重新激活功能失调和耗损的T细胞，在50%-80%的肿瘤患者中产生保留效应[13]。为此，Zhang等人开发了纳米颗粒γ-PGA@GOx@Mn,Cu-CDs，它在TME中保留时间长，可以进一步靶向癌细胞。该材料在730 nm激光照射下具有光热和光动力效应，通过协同结合检查点阻断疗法，该纳米颗粒可以激活系统性抗肿瘤免疫反应，从而消融原发性和远端肿瘤[14]。总的来说，CDs可以作为PS或工程化PS纳米载体参与PDT和免疫治疗之间的合作，以增强肿瘤的清除，抑制远端肿瘤，预防肿瘤复发。

2. 光动力治疗光源的研究进展

光动力治疗光源是光动力治疗的主要组成部分，精准、小巧、智能和可用性强是其研发的主要目标。黄维院士团队[15]提出电致发光动力疗法，通过将电致发光（EL）材料与光敏剂配合在一起，设计基于水凝胶的柔性伤口敷料。敷料中的电致发光分子在电场驱动下发出荧光，激发光敏剂原位产生活性氧，能够有效杀灭>99.9%的耐药细菌。

美国的Byung-Jun Yoon和英国的David G. Jayne团队[16]提出用光动力疗法的AI辅助植入式多通道无线遥感技术，制备可埋入体内的由无线供电的柔性电路板LED光源，通过时分控制系统利用射频对多个埋入光源进行供电，采用DeepLabCut算法对埋入光源小鼠进行姿态追踪，自反馈调整射频线圈，保证供电的均一性。还建立了蒙特卡罗算法对光动力参数如波长和光敏剂类型进行模拟，制定最佳光动力治疗方案。新加坡张勇等[17]研发埋入式无线充电光源，与纳米包载光敏剂匹配，在小鼠膀胱癌模型中验证可行性和有效性。

可变形有机发光二极管（OLED）在光动力治疗领域有新的进展。韩国Kyung Cheol Choi等[18]研发低电压（<8 V）、功率大于100 mW/cm2的并联堆积有机发光二极管（PAOLED）。在体外条件下，其在35 mW/cm2的高功率下稳定工作100 h，且激发光敏剂BODIPY的单态氧产率上提高3.8倍，并实现波长的调谐。

阴慧娟等[19]在前期研发了AI辅助的PDT诊疗胶囊微机器人，已在体内外生物实验中验证了对5种消化道肿瘤的治疗效果，证实电池驱动的PDT胶囊光源在上消化道肿瘤中的可行性。

3. 脑胶质瘤PDT的大树学说

胶质瘤是成人最常见、最具侵袭性的中枢神经系统原发性恶性肿瘤，生存期短，生存质量差。其是临近脑实质的浸润，极少有远处转移。PDT适合在胶质瘤手术切除后，对肿瘤浸润区域进行局部特异性治疗。最新研究提出“树干、树根和土壤”为核心元素的“大树学说”。胡韶山团队提出了“生发界面”概念，即肿瘤切除后残余肿瘤复发的区域，以及与生发界面对应的“膨胀界面”，在去除胶质瘤瘤体“树干”的同时，光动力治疗拔掉瘤周众多的浸润在正常脑实质内的肿瘤细胞 “树根”，改善局部肿瘤免疫微环境 “土壤”，高效清除胶质瘤并形成免疫监视，给患者带来更好的预后。改良后的光动力需要根据患者的影像学检查，判断“生发中心”和肿瘤可能扩散的潜在方向。便于精准切除肿瘤规划光动力治疗计划。生发中心术中显微镜下特点：a.与正常粘连紧密；b.血供相对丰富。肿瘤切除满意后，利用近似法估计残腔面积。改良后光动力技巧：a.重点进攻：根据影像及镜下表现，判断生发中心，局部可做高峰剂量照射达到150-200 J/cm2。b.围追堵截：判断肿瘤侵袭和迁移的方向，进行叠加照射，加强敏化效应，强化照射剂量：100-150 J/cm2。c.全面撒网：对可能存在的瘤床，达到全面覆盖，发挥双向作用，照射剂量：50-100 J/cm2。

4. 消化道肿瘤PDT进展

4.1 PDT挽救性治疗放化疗失败的食管癌

光动力疗法是老年食管鳞状细胞癌放化疗后局部失败的一种可选的挽救治疗。有研究显示老年组局部完全缓解率为93.3%，非老年组为85.7%。老年组和非老年组的2年总存活率分别为68.6%和72.5%，2年无进展生存率分别为49.5%和70.0%。且两组都没有严重的不良事件。挽救性PDT对老年人来说可能是一种安全且耐受性良好的治疗方法[20]。日本一项研究表明[21]，在接受第一次光动力疗法的82名患者中，27名接受了第二次光动力疗法。第一次和第二次PDT的L-CR率分别为63.0%和40.7%。L-CR和局部非CR患者第二次PDT后的2年总生存率分别为79.5%和40.5%。11例L-CR患者中有5例存活且无复发。未发生≥3级不良事件。重复PDT可能是一种有效和安全的治疗局部肿瘤复发或残留的方法。

张凤鸣等人[22]探讨了PDT联合免疫检查抑制剂（ICIs）的安全性和初步疗效，15例患者中没有发现预期之外的不良反应，常见的不良反应包括疼痛、发热和白细胞升高等。卟啉介导PDT联合PD-1抑制剂治疗食管癌安全有效，值得进一步深入研究。

4.2 PDT晚期结直肠癌

光动力疗法能够提高晚期结直肠癌的临床疗效，并将免疫细胞招募到肿瘤免疫微环境中。Gu B等[23]研究表明，PDT组的总生存期(OS)明显长于非PDT组(P=0.006)。PDT后2个月的客观缓解率和疾病控制率分别为44.4%和88.9%。分化程度(P=0.020)和坏死(P=0.039)是影响光动力疗法短期疗效的两个关键因素。PDT后Ⅲ期患者的全身免疫功能下降，而Ⅳ期患者的全身免疫功能上升。各种免疫细胞如局部浸润细胞CD3+t，CD4+t细胞，CD8+t细胞，CD20+肿瘤组织中的B细胞和巨噬细胞明显增多。PDT对CRC是有效的，没有显著的副作用。它通过将免疫细胞招募到肿瘤组织中来改变肿瘤微环境。一篇有关结直肠癌PDT临床治疗系统评价共纳入19篇临床研究，结果显示接受PDT治疗的结直肠癌患者总数137例，肿瘤CR率为40%，PR率为43.2%，51.9%的患者症状得到改善。PDT可以改善结直肠癌患者预后、提高生活质量、延长总生存期，未来有望作为结直肠癌临床治疗的辅助疗法[24]。PDT对直肠原位癌和T1N0M0患者可达到根治效果，已有研究显示，经外科手术后切缘阳性的低位直肠癌予以PDT补救后，患者预后良好，PDT后5年随访肠镜肿瘤无复发转移。

4.3 PDT经纳米粒子靶向递药治疗胰腺癌

胰腺癌是一种预后差的侵袭性癌症亚型，随着纳米医学的发展，纳米递药系统成为提高药物递送效率、降低毒副作用、增强疗效的重要手段。Wu Q等[25]建立了一种稳定的纳米平台，在紫杉醇前体药物、吉西他滨GEM和光敏剂THPP的共递送方面具有很大的潜力，将化疗和光动力疗法结合起来，用于胰腺癌治疗。此外，PTX前体药物和GEM的刺激释放也允许更好地靶向肿瘤细胞和增加对癌细胞的治疗效果，因此，可以作为胰腺癌治疗的良好候选。郭坤雄等[26]成功构建了基于IGF?1R的碳酸钙纳米粒子CLCP，靶向递送光敏剂Ce6并介导光动力治疗直接杀伤肿瘤细胞和激活抗肿瘤免疫，有效抑制了胰腺癌的生长，为胰腺癌的治疗提供了新思路。

5. 口腔潜在恶性疾患中PDT进展

光动力治疗（PDT）在口腔肿瘤和口腔潜在恶性疾患（OPMD）治疗中的应用正不断拓展。本年度，相关的荟萃分析显示超过半数的OPMDs在PDT治疗后完全缓解，超过90%的OPMDs患者对PDT治疗有反应[27]。相关研究显示PDT明显缓解口腔扁平苔藓患者的疼痛，且疗效维持时间长于局部使用糖皮质激素治疗[28] ，尤其适合于伴有糖尿病或高血压等系统性疾病的患者[29]；对于广泛性的增殖性疣状白斑和伴有口腔黏膜下纤维性变的口腔白斑病病例，PDT均能取得良好的疗效[30,31]；基础研究主要集中于光敏剂的研发、改进以及机制探索，研究发现对于OPMDs，高黏附强度的干聚丙烯酸-壳聚糖-ALA水凝胶（PACA）贴片可提高临床应用的舒适性和递送效率[32]；新型有机光敏ITIC-Th纳米颗粒能有效抑制OLK的癌变[33]。钝顶螺旋藻新型天然光敏剂对口腔鳞癌也显示出了良好的抗癌活性[34]。在PDT的抗肿瘤机制方面，研究结果显示：亚甲基蓝-PDT可以下调与口腔癌相关的基质金属蛋白酶[35]；ALA-PDT可通过调节TGF-β信号通路抑制口腔癌前细胞的生长，也能在杀伤肿瘤细胞的同时抑制肿瘤干细胞的分化能力[36,37]；血卟啉单甲醚-PDT可通过1O2调节P53-miR-21-PDCD4轴进而抑制OSCC细胞的生长[38]；联合用药方面，尼莫妥珠单抗联合ALA-PDT在体内外均可显著增强对OSCC细胞生长的抑制作用[39]。基于PDT致敏的树突状细胞疫苗（PDT-DC）可显著增强免疫检查点疗法对头颈鳞癌的疗效[40]。

6. 皮肤肿瘤PDT研究进展

PDT已成为一种非侵入性有效治疗皮肤癌前病变和恶性皮肤肿瘤的方法，其相关机制、优化方案和应用范围亦在不断深化及拓展。2021-2022年已制定并发表《氨基酮戊酸光动力疗法皮肤科临床应用指南（2021版）》并在国际光动力权威期刊发表英文版[41]。发表的文章报道PD-L1抑制剂可优化皮肤鳞状细胞癌的肿瘤微环境，增强ALA光动力的抗肿瘤作用[42]。改良无痛ALA光动力治疗小鼠皮肤鳞癌可减轻治疗疼痛并提高疗效[43]。Hp-D光动力可有效治疗乳房外Paget病和其他非黑素皮肤恶性肿瘤，有创伤小，安全性高，保留组织器官功能的优势[44,45]。静脉联合局部注射HpD光动力治疗可有效治疗难治性皮肤鳞癌[46]。研究揭示皮肤鳞癌中存在三级淋巴结构，其与皮肤鳞癌的分化程度及生物学行为具有较高相关性，或可作为光动力治疗的靶点[47]。肿瘤乏氧微环境响应性分子探针介导光动力治疗可有效清除小鼠皮肤鳞癌，延长小鼠生存期[48]。

【主编】

胡韶山    浙江省人民医院

【副主编】

王洪武    北京中医药大学东直门医院

高社干    河南科技大学第一附属医院

陈谦明    浙江大学医学院附属口腔医院

王秀丽    上海市皮肤病医院

邹   珩    北京中医药大学东直门医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

毕   红    安徽大学材料科学与工程学院

陈   昊    兰州大学第二附属医院

但红霞    四川大学华西医院附属口腔医院

董佳玮    哈尔滨医科大学第二附属医院

范惠珍    江西省宜春市人民医院

王佩茹    上海市皮肤病医院

王   楠    浙江省人民医院

吴裕文    江西省宜春市人民医院

闫秀伟    浙江省人民医院

阴慧娟    中国医学科学院生物

曾   昕    四川大学华西医院附属口腔医院

张梦曦    河南科技大学第一附属医院

赵   行    四川大学华西医院附属口腔医院

李   敬    四川大学华西医院附属口腔医院

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