中国抗癌协会

概述

分子靶向治疗是指利用瘤细胞和正常细胞分子生物学上的差异，针对可能导致细胞癌变环节，以细胞受体、关键基因和调控分子为靶点，设计相应治疗药物，选择针对性阻断、干预与肿瘤发生密切相关的信号传导通路，从而特异性抑制肿瘤生长和转移。

纵观分子靶向药物发展历程，分子靶向治疗无疑是肿瘤治疗领域一个重要里程碑，也是二十一世纪控瘤药物研发的重要方向。1913年Paul Erlich首次提出靶向治疗概念，称其为“魔术子弹”，该概念最初用于描述某些化学物质能完全针对目标，而对非目标组织器官不起作用。1960年美国费城研究者发现部分慢性髓性白血病患者存在费城染色体异常；1987年学界首次确定了表皮生长因子受体对非小细胞肺癌生长和扩散的重要作用。随着分子生物学技术发展，肿瘤分子靶向药物应运而生。1997年11月26日，美国药FDA批准抗CD20单抗——利妥昔单抗上市，用于治疗对其他治疗无效的B细胞非霍奇金淋巴瘤，开启了肿瘤靶向药物治疗时代。1998年9月25日，靶向HER-2的曲妥珠单抗上市，由此揭开乳腺癌靶向治疗的序幕。2001年，靶向抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶的甲磺酸伊马替尼获批上市，用于费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病（CML）治疗，使CML这种致命疾病成为一种温和可控的慢性病，实现人类抗癌史上一次质的飞跃。2003年，第一代EGFR-TKI吉非替尼被FDA批准可用于晚期NSCLC治疗，为肺癌靶向治疗带来第一缕阳光。2004年FDA批准了首个针对血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）单抗贝伐珠单抗联合化疗方案用于治疗晚期结直肠癌，开启抗血管生成治疗肿瘤时代。

国内外分子靶向药物研发层出不穷，成熟靶点更新迭代。目前肿瘤靶向药物研发主要途径涉及促进肿瘤生长或存活的特异性细胞受体和信号转导、细胞周期调节、新生血管形成等，主要围绕认知比较充分的靶点，如EGFR、HER-2、VEGF/VEFGR、Braf、ALK、c-met、BCR-ABL等。除聚焦瘤细胞的基因突变，学界也将研发方向扩展至肿瘤生存环境和相关免疫系统的关键调节分子，除PD-1/PD-L1外，TIGIT、CD47、LAG3等诸多免疫抑制靶点已进入新药研发行列。

随着基因组学和分子生物技术进步，对肿瘤发病机制从细胞、分子和基因水平认识的逐步深入，肿瘤驱动基因被陆续发现，推动了肿瘤治疗迈向靶向治疗模式。相对传统化疗药物，靶向药物靶点明确，针对瘤细胞发挥作用，减少对正常细胞杀伤，明显降低全身毒副作用。分子靶向治疗已通过大量临床研究取得丰富医学证据，在临床实践中取得显著疗效，成为控瘤治疗重要策略和许多肿瘤标准治疗选择。

1.靶向治疗发展突飞猛进

近年来，不同的肿瘤诊疗模式均取得了长足的进步，肿瘤患者的生存状况得到了极大的改善。然而，肿瘤的发病机制呈现复杂的分子网络特点，因此决定了临床诊断和治疗的复杂性。其中，靶向治疗是肿瘤综合治疗中极其重要的手段。靶向治疗包括小分子激酶抑制剂及大分子单克隆抗体。前者抑制参与肿瘤细胞转化、生长、增殖及存活的蛋白激酶[1]，依据结合方式及作用机制差别可分为6型[28]。大分子单克隆抗体则靶向于细胞外配体、膜受体及膜结合蛋白，阻断受体配体结合或使目标分子内化、降解[27]。随着分子生物学的快速发展，以及药物研发体系的进步，乳腺癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤及其他瘤种都有非常优秀的靶向药物被研发出来，并已为越来越多的患者带来生存获益，甚至使得一部分晚期恶性肿瘤逐渐慢性病化。与靶向药物突飞猛进发展相伴随的是靶向治疗相关学科的日益精细化和本土化，以及源头创新的发展，这些又进一步为靶向药物的快速研发提供了绝佳的技术平台，形成了有利的正反馈，当然其中也仍然存在一些问题亟待解决。

2.靶向治疗的学科发展趋势

1.精细化

靶向治疗的靶点广泛，作用机制也不尽相同，包括受体酪氨酸激酶抑制剂，如EGFR抑制剂、ALK抑制剂、MET抑制剂、TRK/FLT3抑制剂、PDGFR/VEGFR/FGFR抑制剂；非受体酪氨酸激酶抑制剂，如BCR-ABL抑制剂、BTK/JAK抑制剂；丝苏氨酸激酶抑制剂（下游信号通路），如RAS/RAF/MEK抑制剂、PI3K/mTOR抑制剂、CDK抑制剂；表观抑制剂，如EZH2抑制剂、HDAC抑制剂、IDH1/2抑制剂。除以上机制药物外，还有PARP抑制剂、蛋白酶体抑制剂等[27, 29]。针对不同靶点的深入耐药机制的研究，迭代开发出了克服耐药的下一代靶向药物。考虑到靶向治疗领域的精细划分及快速进展，2016年，中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会正式成立。协会秉承组织建设、继续教育、学术交流、多向协作、技术指导、科普宣传的指导原则，汇聚业内精英，成为推动中国靶向治疗进步的重要力量。

2.本土化、原研化

从1998年第一个靶向治疗药物曲妥珠单抗被批准用于肿瘤治疗以来，靶向治疗药物得到了迅猛的发展。中国也从跟随世界脚步发展到独立自主创新。得益于国家新药创制重大专项重点布局的长期支持，2011年中国首个自主研发的抗肿瘤靶向药埃克替尼上市以来，至2021年12月31日，我国已有74款抗肿瘤靶向治疗获批用于临床。过去10年间，我国进行的3，229个抗肿瘤药物临床试验中，81.5%为肿瘤靶向药物研究。其中，78.6%的靶向药物研究发起于本土企业，84%为本土原研药物[30]。

3.源头创新

1) 临床前模型构建：沈琳教授团队-消化道肿瘤临床前研究最佳拟人化动物模型库；鼓励类器官模型建立，2022年6月，为了推动肿瘤类器官药敏性检测在临床中的应用，中国抗癌协会肿瘤标志物专委会制定了《类器官药物敏感性检测指导肿瘤精准治疗临床应用专家共识（2022年版）》，为类器官在靶向治疗领域药物筛选提供了理论指导[31]。随后中国抗癌协会多学科诊疗专委会制定了《肿瘤类器官诊治平台的质量控制标准中国专家共识（2022版）》[32]。

2) 转化体系建立，搭起基础研究向临床实践转化的桥梁：三阴性乳腺癌“复旦分型”在分型基础上匹配相应的靶向治疗策略[33]、胃癌的不同分子分型[34]、刘芝华教授团队多组学食管癌分子分型构建，筛选出细胞周期通路激活型、NRF2致癌激活型、免疫抑制（IS）型和免疫调节（IM）型并开发可预测PD-1疗效分类器[35]；徐瑞华教授团队利用全外显子测序，结合食管癌免疫原性指标及风险致癌性突变因素筛选出可获益于一线免疫联合化疗的分类器[36]；

3) 合作共享检测平台搭建：复旦肿瘤精准中心，集临床检测、数据集成分析及创新临床转化于一体，自主研发了32种精准检测产品，覆盖医院主要癌种。

4) 高水平临床研究开展：基于“复旦分型”的三阴性乳腺癌伞形临床研究[37]；食管癌多项国内发起的多中心一线免疫联合化疗研究进入国际视野[38-42]；免疫联合靶向二线用于免疫经治的食管癌研究CAP-02探索。[43] 

3.靶向治疗未来方向及挑战

1. 新药缺口较大，亟待开发高效低毒的靶向治疗新药，扩大靶向治疗获益人群。目前国内市场药物靶点同质化严重，需加大新靶点新机制药物研发力度，从me-better走向first-in-class，异构体及突变体的选择性抑制提高疗效的同时降低了“脱靶”毒性，如亚型选择性PI3K抑制剂，KRAS G12C抑制剂的研发；抗体偶联药物（ADC）；蛋白水解靶向嵌合体（PROTACS）。

2. 耐药问题持续存在，需优化药物设计，精确筛选受益人群及预测模型构建-开发临床应用经济便捷的标志物模型，增加精准诊断的依从性、可负担性和规范性。

3. 需构建大样本多组学数据库，深入研究基于中国人群的各瘤种分子分型特征。协助临床构建预测、预后模型建立及药物靶点匹配、开发。

4. 多中心合作模式，构建大样本协作项目，用于临床试验靶点的外部验证，罕见肿瘤及亚型的靶点开发。优化临床研究设计，同病异治（雨伞研究）与异病同治（篮子研究）-随机对照或外部对照、分层因素、样本量足够、适当的终点选择。尽管国内企业在过去十年间已成为我国抗肿瘤靶向药物研发产业的重要支柱，但相比跨国企业，全球化程度较低，临床研究处于I/II期居多[30]。

5. 多学科交叉，精准医疗的实现需要结合遗传学技术、分子影像学技术、生物信息技术以及人工智能技术。基于人工智能的多组学数据整合、机器学习算法开发在肿瘤早筛、辅助诊断、临床决策及新靶点开发中的作用日渐显现。

总结

肿瘤靶向治疗是以肿瘤细胞的标志性分子为靶点，通过药物与之特异性结合，干预细胞发生癌变的各个环节，达到精准治疗的目的。这种治疗方式与传统的放化疗相比具有更强的针对性和选择性：如果说放化疗是大面积、大火力的轰炸，在杀死癌细胞的同时也会损毁正常细胞。靶向治疗像是“生物导弹”般选择性杀死肿瘤细胞，破坏肿瘤血管，在提高药效的同时抑制毒副作用，减少对正常组织、细胞的伤害。近年来，随着肿瘤发病机制探索的深入，新的治疗靶点不断被发现，各类新型靶向药物层出不穷，正在悄然改变恶性肿瘤治疗格局。1）在肺癌领域，EGFR-TKI、ALK-TKI已经迎来，第四代EGFR-TKI （EAI045、JBJ-04-125-02等）及ALK-TKI（如TPX-013等）正从基础研究领域迈向临床；KRAS突变从不可成药到蓬勃发展，Sotorasib、Adagrasib拓展了肺癌患者后线治疗选择；针对BRAF突变，目前临床研究数据显示达拉非尼+曲美替尼双药联合方案疗效更优；EGFR ex20ins、MET、NTRK等少见靶点新药不断更新，相继进入临床使用。2）在乳腺癌方面，HER2低表达乳腺癌的治疗在新型抗HER2靶向抗体偶联药物（ADC类药物）带领下进入新纪元。T-DXd治疗HER2-low mBC I期临床研究的成功后，其他新型抗HER2 ADC药物如SYD985、RC48和MRG002相继进入赛道。HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中，抗HER2 ADC ZW25联合多西他赛的ⅠB/Ⅱ期研究结果亮眼，其ORR已超越CLEOPATRA研究和PERUSE研究中双靶联合紫杉类药物的ORR。3）消化系统肿瘤方面，CLDN 18.2已成为新药研发领域的热门分子靶点，靶向CLDN 18.2的单克隆抗体（mAb）、双特异性抗体（BsAbs）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和ADC类药物均已进入不同临床研究阶段。同时抗HER-2等靶向治疗推荐等级提升，罕见靶点的基因检测的加强，消化道肿瘤患者的治疗选择进一步丰富。4）泌尿系肿瘤方面，尿路上皮癌二线治疗亦已进入ADC时代，随着循证医学依据的完善，靶向HER-2、Nectin-4、Trop-2等靶点ADC类药物推荐级别均有提升。5）卵巢恶性肿瘤方面，第二代PARP抑制剂AZD5305、靶向FRα的MIRV、靶向WEE1的Adavosertib等在基础或临床研究上均取得了突破。

但恶性肿瘤靶向治疗仍存在诸多问题亟待解决。例如在治疗前，如何精准靶向药物的疗效，探索有效的生物标志物，是目前面临的主要挑战之一。而在靶向药物的疗效评价中，除了现行实体瘤临床疗效评价标准，如何结合其他影像学特征及分子生物学特征，建立一套更适用于靶向治疗药物的评价标准，亦是待突破瓶颈。恶性肿瘤靶向治疗耐药后，如何根据耐药机制及患者个体化情况，科学合理布局后线治疗方案，同样是临床医师面临的挑战。

总体来说，肿瘤靶向治疗日新月异，在科学合理的综合治疗下，肿瘤患者的生存时间也越来越长。未来仍需克服治疗过程中出现的靶向治疗获得性耐药和不良反应问题，更深入地探索靶向药物治疗的耐药机制，为患者带来更多生存获益。

【主编】

潘宏铭    浙江大学医学院附属邵逸夫医院

【副主编】

朱   军    北京大学肿瘤医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

卜   庆    广西医科大学第一附属医院

韩卫东    浙江大学医学院附属邵逸夫医院

胡夕春    复旦大学肿瘤医院福建医院

佟仲生    天津医科大学肿瘤医院

王风华    中山大学肿瘤防治中心

袁响林    华中科技附属同济医院

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