中国抗癌协会

概述

骨与软组织肉瘤是指发生在肌肉骨骼系统的肉瘤，包括原发恶性骨肿瘤和软组织肉瘤两大类。原发恶性骨肿瘤和软组织肉瘤大约占成人恶性肿瘤的1%，儿童恶性肿瘤的15%。骨肉瘤（35%），软骨肉瘤（30%）和尤文肉瘤（16%）是最常见的3种原发恶性骨肿瘤。到目前为止，软组织肉瘤的亚型有50余种，其中最常见的是未分化多型性肉瘤、脂肪肉瘤及平滑肌肉瘤等。

当今中国的肿瘤防治领域，普遍倡导以循证医学证据为基础，参考发达国家临床实践指南（如美国NCCN指南），制订适合我国国情和患者特点的临床诊疗指南，以实现肿瘤诊疗的规范化、科学化和可持续化。本白皮书旨在对2022年国际上骨与软组织肉瘤研究进展进行更新，对国内学者在骨与软组织肉瘤领域所做的贡献进行总结，以期梳理过去一年骨与软组织肉瘤的研究进展，推动肉瘤的学科建设，更好地服务于临床。
1. 度伐利尤单抗（Durvalumab）联合替西木单抗（Tremelimumab）可能是晚期或转移性肉瘤患者的一种有效治疗方案

对于晚期或转移性肉瘤患者，目前仍缺乏标准治疗方案。2022年9月发表在Lancet Oncology期刊上的一项单中心II期临床试验研究[1]结果中，美国德州大学MD Anderson肿瘤中心招募了57位18岁及以上的晚期或转移性肉瘤患者（包括脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、多形性未分化肉瘤、滑膜肉瘤、骨肉瘤、牙槽软组织肉瘤、脊索瘤和其他肉瘤），以PD-L1单抗度伐利尤单抗（Durvalumab）1500 mg联合CTLA-4单抗替西木单抗（Tremelimumab）75 mg治疗4个周期，接着以度伐利尤单抗（Durvalumab）单药治疗（每4周一次，直至满12个月）。试验的中位随访时间为37.2个月，12周无进展生存率为49%，其中发生了21起3-4级治疗相关不良事件，其中最常见的是脂肪酶升高（7%）、结肠炎（5%）和肺炎（5%）。有9位患者（16%）发生了治疗相关的严重不良事件，1位患者发生了5级肺炎和结肠炎。该研究表明度伐利尤单抗（Durvalumab）联合替西木单抗（Tremelimumab）可能是晚期或转移性肉瘤患者的一种有效治疗方案，值得在特定亚型的肉瘤患者中继续进行后续研究。

2. 帕博西尼（Palbociclib）可能是CDK4高表达或CDKN2A低表达的高级别肉瘤患者的一种有效治疗方案

研究表明CDK4/6抑制剂可提高去分化脂肪肉瘤的无进展生存率，帕博西尼（Palbociclib）和阿贝西利（Abemaciclib）治疗去分化脂肪肉瘤的无进展生存率分别为4个月和7个月，但对其他类型肉瘤的效果仍未明确。在2022年ASCO会议上，一项关于帕博西尼（Palbociclib）治疗多种类型肉瘤患者的II期临床试验[2]纳入了治疗后仍有进展的高级别软组织肉瘤（去分化脂肪肉瘤除外）和成人骨肉瘤患者，其肿瘤样本中均有CDK4高表达或CDKN2A低表达。这些患者接受了帕博西尼（Palbociclib）125 mg/天，共21天，接着停药7天，以28天为一个完整疗程。试验的中位随访时间为10个月，中位无进展生存率为4.2个月，6个月和12个月无进展生存率分别为30%和18%。在19位患者中，有11位（58%）达到了疾病稳定（SD），另外8位（42%）仍有进展。另外，CDK4表达水平在中位值以上的患者中位无进展生存率和总体生存率显著高于CDK4表达水平在中位值以下的患者：mPFS 5.9 m（95% CI 1.4-10.4）vs 1.9 m（95% CI 0.6-3.2），P= 0.046；OS 15.5 m（95% CI 6.8-24.3）vs 10.6 m（95% CI 0-23.2）， P= 0.047。该研究表明对于CDK4高表达或CDKN2A低表达的高级别肉瘤患者（去分化脂肪肉瘤除外），帕博西尼（Palbociclib）可能是一种有效治疗方案。

3. 联合应用GD2单抗和CD47单抗对骨肉瘤具有潜在治疗效果

研究表明双唾液酸神经节苷脂（disialoganglioside，GD2）在多种实体瘤中过表达，而且GD2单抗可显著改善儿童高危神经母细胞瘤患者的预后。然而，约40%的神经母细胞瘤患者在治疗后仍会复发，且GD2单抗对于GD2阳性的其他类型肿瘤无明显疗效。巨噬细胞是肿瘤免疫治疗的重要参与者，但肿瘤细胞常通过表达CD47向巨噬细胞传递“别吃我”的信号，以抑制巨噬细胞的吞噬作用。2022年1月发表在Nature Medicine期刊上的一项研究[3]表明，在同种和异种移植小鼠骨肉瘤模型，联合GD2单抗和CD47单抗治疗可显著减轻肿瘤负担并延长小鼠的生存期。这种协同作用可能是由于两个GD2特异性因子重新改变了巨噬细胞活性的平衡。GD2单抗与肿瘤细胞上的GD2结合：一方面导致肿瘤细胞表面钙网蛋白的表达上调（这种蛋白具有促吞噬作用），促使肿瘤细胞被清除；另一方面可以阻断GD2与其新发现的配体Siglec-7（一种抑制性免疫受体）的相互作用。这项工作表明了联合应用GD2单抗和CD47单抗具有潜在的临床转化价值，并提示CD47单抗与可改变肿瘤微环境中促吞噬和抗吞噬信号的单抗联合使用可能是最有效的治疗方式。

4. cfDNA和ctDNA检测在骨肉瘤中具有潜在应用价值

研究表明，循环游离DNA（circulating free DNA，cfDNA）和循环肿瘤DNA（circulating tumour DNA，ctDNA）对于肿瘤监测和预后分析可能具有重要辅助价值，但目前在骨肉瘤中的相关研究仍比较少。2022年4月发表在European Journal of Cancer期刊上的一项研究[4]表明，ctDNA分别在69%（以1个阳性标志物为参照）和40%（以2个阳性标志物为参照）的骨肉瘤术前患者血清样本中可检测到，而在29%（5/17）的术后患者中可检测到。在5例检测到ctDNA的术后患者中，有4例出现了肿瘤复发。另外，患者的总体生存率分别与术前cfDNA和ctDNA水平显著相关。这项研究表明了基于突变非依赖性甲基化的ctDNA检测在骨肉瘤中的潜在应用价值，并为后续多中心联合研究血清来源的生物标志物检测在骨肉瘤中的应用价值奠定了基础。

5. 美国标准化疗方案治疗新诊断尤文肉瘤的疗效与安全性优于欧洲方案

在国际上，尤文肉瘤的单一标准化学方案尚未确定。对于新诊断的尤文肉瘤，欧洲和美国采用的治疗方案不尽相同。欧洲国家参考应用的主要治疗方案来自EURO-EWING 99试验，使用诱导化疗（在局部控制之前大约每3周给予6个周期的长春新碱、异环磷酰胺、多柔比星和依托泊苷），然后是长春新碱、放线菌素D和异环磷酰胺的风险适应随机治疗或环磷酰胺作为巩固化疗，或高剂量白消安和美法仑。而美国依据儿童肿瘤组AEWS0031试验，尤文肉瘤化疗的标准治疗方案为长春新碱、多柔比星和环磷酰胺的交替周期，再加上异环磷酰胺和依托泊苷作为诱导化疗，依托泊苷和长春新碱和环磷酰胺的交替周期作为巩固化疗。

2022年10月，Lancet杂志公布了一项开放标签、随机对照Ⅲ期临床试验EURO EWING 2012，该研究由欧洲研究者发起，由10个欧洲国家联合完成，研究主旨是比较这两种广泛应用的化疗方案疗效。研究组招募2-49岁患者共640人，入组后随机（1:1）分为两组分别接受两种化疗方案治疗。结果显示：第1组的3年无事件生存率为61%，第2组为67%。第1组中有234例（74%）患者出现热性中性粒细胞减少症，为3-5级治疗毒性，第2组中有183例（58%）患者。第1组患者中有205例（64%）需要至少输一次血小板，第2组患者中有138例（43%）。研究结果表明，长春新碱、阿霉素、环磷酰胺、异环磷酰胺和依托泊苷的剂量强化化疗对新诊断尤文肉瘤的所有分期都比长春新碱、异环磷酰胺、阿霉素和依托泊苷诱导更有效、毒性更小、持续时间更短，因此，研究者们推荐该化疗方案成为治疗尤文肉瘤的标准方案[5-6]。

6. 复发性/难治性尤文肉瘤（RR-ES）的“最佳化疗方案”

ASCO2022年会上，英国曼彻斯特大学Martin McCabe报告了关于复发性/难治性尤文肉瘤（RR-ES）化疗方案的首个随机对照试验[7]，评估了4种不同方案：拓扑替康+环磷酰胺（TC）、伊立替康+替莫唑胺（IT）、吉西他滨+多西他赛（GD）或高剂量异环磷酰胺（IFOS）的疗效和毒性。该研究入组451例患者，主要终点是无事件生存期（EFS）。次要终点包括总生存期（OS）、毒性和生活质量（QoL）。在第一次和第二次中期评估中，与其他组相比，分配到GD和IT组患者的客观缓解（ORR）和EFS更差，因此停止了这两组患者继续入组。最初四组的最终意向治疗评估最终是对TC组和IFOS组的III阶段评估。中位随访时间为40个月，对于TC和IFOS（均为73名患者）组的III 阶段比较，TC组的中位EFS为3.7个月（95% CI，2.1-6.2），IFOS组为5.7个月（95% CI，3.8-7.0）。TC组的中位OS为10.4个月（95% CI，7.5-15.5），IFOS组的中位OS为16.8个月（95% CI，11.1-25.8）。TC组 vs IFOS 组的主要3/4级不良事件发生率分别为：发热性中性粒细胞减少症（26% vs. 25%）、感染（8% vs. 14%）、呕吐（1% vs. 1%）、恶心（0% vs. 3%）、腹泻（1% vs. 1%）、脑病（0% vs. 7%）和肾毒性（0% vs. 8%）。儿童中，IFOS组的生活质量评分更高。该研究提示与TC相比，IFOS在延长EFS和OS方面更有效，而IFOS在儿童中的获益更加明显。Martin McCabe表示可以考虑将IFOS作为未来IFOS联合治疗II/III期临床研究的对照组。

7. 免疫治疗和IDH1抑制剂有望为软骨肉瘤治疗带来新突破

对于可切除的软骨肉瘤，手术切除是治疗的有效手段，但对于无法通过手术彻底切除或发生转移的普通型软骨肉瘤，国内外诊疗指南均无推荐方案[8]。国内研究团队通过深入分析普通型软骨肉瘤的免疫微环境[9]，绘制了普通型软骨肉瘤的免疫细胞图谱，发现普通型软骨肉瘤可以分为3种免疫亚型，分别为高度免疫抑制的“G-MDSC优势型”、富含树突状细胞和T细胞的“免疫衰竭型”及免疫细胞浸润极少的“免疫沙漠型”。进一步回顾分析使用PD-1抗体免疫治疗的普通型软骨肉瘤病例，发现所有3例通过免疫治疗获益患者的分子和临床特征均符合“免疫衰竭型”。因此，研究团队认为，“免疫衰竭型”普通型软骨肉瘤可能是免疫治疗的获益对象。随后研究团队使用包括全外显子测序、影像学资料和病理资料在内的多组学手段，发现IDH1/2突变、磁共振T2相的瘤周水肿、病理高级别是普通型软骨肉瘤中存在免疫反应的生物标记，同时符合以上三个条件的肿瘤对应“免疫衰竭”亚型。另外，针对IDH1的抑制剂Ivosidenib开展的Ⅱ期单药多中心临床试验结果公布[10]，Ivosidenib药物毒副作用较低，12例晚期软骨肉瘤患者入组，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，7个患者（52%）达到疾病缓解（stable disease，SD）。

8. Letetresgene-autoleucel（lete-cel；GSK337794）治疗晚期和转移性黏液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）患者的初步疗效和安全性

SPEAR-T细胞研究[11]结果表明：针对MAGE-A4的细胞治疗对于黏液/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）效果不佳，而NY-ESO-1表达于80?90%的MRCLS肿瘤，可能NY-ESO-1比MAGE-A4更有希望成为有效的治疗靶点。

Lete-cel是GSK公司的一种利用基因修饰、高亲和力T细胞受体，靶向于NY-ESO-1肿瘤的自体T细胞疗法。该研究的主要入组标准为：年龄≥18岁；HLA-A*02:01；A*02:05或A*02:06；晚期或转移性NY-ESO-1+MRCLS（≥30%的肿瘤细胞NY-ESO-1 IHC 2+/3+）；既往接受过蒽环类药物治疗和具有可测量的疾病。转导的T细胞剂量范围为1–8×109。

2017年3月至2020年2月共入组23名患者。患者需先进行淋巴细胞删除性化疗：低剂量（队列C1；30 mg/m2氟达拉滨×3 d + 600 mg/m2环磷酰胺×3 d）或标准剂量（队列C2；30 mg/m2氟达拉滨×4 d + 900 mg/m2环磷酰胺×3 d）化疗。共有20名患者接受了T细胞治疗，每个队列各有10名。8例（40%）既往接受过1线治疗，6例（30%）接受过2线治疗，6例（30%）接受过≥3线治疗。中位随访时间分别为5.6（C1）和12.9（C2）个月。C1患者的ORR为20%，其中2例患者的最佳缓解程度为PR，8例患者为SD。中位TTR为1.9个月，中位DOR为5.3个月（95%CI：1.9-8.7），中位PFS为5.4个月（95%CI：2.0-11.5）。C2患者的IA ORR为40%，包括4例PR，5例SD。中位TTR为1.9个月，中位DOR为7.5个月（95%CI：6.0-NE），中位PFS为8.7个月（95%CI：0.9-NE），OS尚未成熟。

55%的患者经历了严重TEAE。90%患者有≥3级的中性粒细胞减少，其中大多数（83%）在第30天可得到解决。80%的患者发生细胞因子释放综合征，其中25%为3级，首次发病时间为输注后5天，中位持续时间为7.5天。未报告移植物抗宿主病、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、格林-巴利综合征。

9. 针对NY-ESO-1的TCR细胞疗法（TAEST16001）治疗晚期软组织肉瘤的I期PK/PD研究

TAEST16001细胞也是针对NY-ESO-1抗原的基因修饰的HLA-A02:01限制性自体T细胞，该研究[12]主要针对表达NY-ESO-1的晚期软组织肉瘤进行剂量递增和扩展研究。

入选患者接受细胞单采分离T细胞，用含有NY-ESO-1 TCR的慢病毒载体转导后在体外扩增制备TAEST16001细胞。然后患者接受淋巴细胞删除性化疗：环磷酰胺（15 mg/kg/天*3天）和氟达拉滨（20 mg/m2/天*3天）。随后给予TAEST16001细胞治疗（按照四个剂量递增：5*108±30%（剂量1），2* 109±30%（剂量2），5*109±30%（剂量3）和1.2*1010±30%（剂量4））。然后患者接受白细胞介素-2皮下注射14天。

截止2021年12月31日，共入组12名晚期软组织肉瘤患者，平均接受过2线治疗，结果显示TAEST1601细胞耐受性良好，未观察到剂量限制毒性。最常报告的3级不良事件为淋巴细胞减少（n=12）、白细胞减少（n=10）、中性粒细胞减少（n=11）、贫血（n=4）、血小板减少（n=1）、低钾血症（n=1）和发热（n=1）。两名患者出现细胞因子释放综合征（2级），经对症治疗后痊愈。没有一名患者出现神经毒性或与细胞输注相关的严重不良事件。

12例患者中，5名患者部分缓解，5名患者病情稳定，总有效率为41.7%。初始响应的平均时间为1.9个月（范围为0.9至3.0），中位缓解时间为14.1个月（范围为5.0至14.2）。

该研究结果表明，TAEST1601细胞总体表现出可接受的耐受性。新出现的疗效数据鼓励了TAEST1601细胞的继续扩展研究晚期软组织肉瘤。

10. 双免联合曲贝替定三药方案用于晚期平滑肌肉瘤一线治疗初步显示了良好的疗效和安全性

最近报道了一项为期5年的I/II期研究（SAINT研究）[13]，其中II期研究扩充至101例。该研究入组患者包括了晚期平滑肌肉瘤（LMS）。肉瘤肿瘤在疾病发作时更具免疫原性，促进T细胞活化持久性的免疫检查点抑制剂作为一线治疗时最为有效，与肿瘤杀伤药物（如曲贝替定）可以一起消耗肿瘤微环境中的促生长巨噬细胞。

此次分析主要来自101例晚期软组织肉瘤患者中的局晚期或不可切除LMS患者亚组，年龄≥18岁，且可通过RECISTv1.1评估。主要目标：评估剂量限制毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）；次要目标：评估治疗反应、PFS和OS以及不良事件的发生率。治疗方案：伊匹木单抗1.0 mg/kg IV q12w，纳武利尤单抗3 mg/kg IV q2w，曲贝替定1.2 mg/m2 IV q3w。

最终共有26例LMS患者入组，安全性分析（n=26）：13/26（50%）的患者发生＞3级TRAE，包括ALT升高5例，蜂窝织炎、AST升高、乏力2例、贫血各2例，血小板计数降低、白细胞减少、碱性磷酸酶升高1例、TSH降低、TSH升高、T4升高、CK升高各1例。没有脱发和心脏毒性的发生。MTD为1.2 mg/m2。疗效分析：22/26（84.6%）例患者是有效的。在1期阶段，既往经过治疗的3例患者（100%）均达到SD；2期扩展阶段，19例既往未经治疗中，CR 2例，PR 4例，SD 11例，PD 2例。总体缓解率为31.6%，疾病控制率为89.5%。中位PFS为7.4个月（范围：1.2~33.6），中位OS为36.1个月（范围：1.6~45.8）；6个月PFS率为63.2%；6个月OS为89.5%。

这些数据表明伊匹木单抗、纳武利尤单抗和曲贝替定一线联合治疗可能比标准的一线治疗更有效、更安全。目前学者们正计划进行2期随机试验以证实这些发现。

11. Nirogacestat用于进展性DT显示出临床获益，有望作为这类罕见疾病的治疗选择

硬纤维瘤（Desmoid Tumor，DT）是一种罕见的局部侵袭性软组织肿瘤，尚无已获批的系统治疗药物。Nirogacestat（Niro）是一种新型的口服γ分泌酶抑制剂（GSI），已在DT患者中显示出了抗肿瘤活性。

DeFi是一项全球、III期、随机、双盲、安慰剂（pbo）对照试验[14]，受试者是根据RECIST v1.1（NCT03785964）确定的进展期DT成人患者。按目标肿瘤位置（腹内/腹外），142例受试者以1:1的比例随机分配至Niro（n=70）150 mg或安慰剂（n=72）每日两次。主要终点是每个盲态独立中心阅片的无进展生存期（PFS）。预设的次要终点是安全性、客观缓解率（ORR）和患者报告结局（PROs）。

与安慰剂相比，Niro组的PFS有显著改善（HR 0.29，95%CI：0.15~0.55；P＜0.001）。Niro组与安慰剂相比，ORR显著改善（41% vs 8%；P＜0.001），中位缓解时间为5.6个月和11.1个月。Niro的CR率为7%，而安慰剂为0%。与安慰剂相比，使用Niro早期和持续治疗中观察到所有预设PRO的统计学和临床指标均有显著改善。在niro治疗的不良事件中，95%为1/2级，最常见的是腹泻（84%）、恶心（54%）、疲劳（51%）、低磷血症（42%）和斑丘疹（32%）。75%（27/36）的育龄女性接受Niro治疗后出现卵巢功能障碍，其中20例（74%）得到缓解，包括11/11名由于任何原因停用了Niro的患者。

Niro治疗具有统计学意义和临床意义的显著改善，包括PFS、ORR、症状负担、身体/角色功能，与健康相关的生活质量等方面。并且在患有进展性DT的成年人中具有可控的安全性。

DeFi是迄今为止在DT中进行的最严格的随机对照试验，也是GSI药物在任何适应证中第一个获得阳性结果的III期试验。

12. 靶向治疗研究进展

一项纳入51例骨巨细胞瘤患者的多中心、开放性II期研究表明在骨巨细胞瘤患者中使用地舒单抗可诱导ALP、OCN和s-CTX的普遍降低。高基线s-CTX可能指导识别复发风险较高的患者，并可能支持多学科团队对地舒单抗新辅助治疗的决策[15]。

目前多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI；主要针对VEGFR、FGFR、KIT等）已被全球多地批准用于难治性STS，包括帕唑帕尼、瑞戈非尼和安罗替尼。近期研究提示索拉菲尼和瑞伐菲尼可以通过上调 PINK1抑制 Rab22a-NeoF1 诱导的骨肉瘤肺转移。表明索拉非尼和瑞戈非尼可能有益于 RAB22A-NeoF1 融合基因阳性的癌症患者的治疗[16]。ASCO会议2022年提交的2项临床试验中，瑞戈非尼和索凡替尼均显示出非常短的PFS，仅约2个月。特异性抗VEGFR2TKI药物阿帕替尼在转移性STS的线后治疗中也显示出稍微好一些的疗效。在国内之前关于阿帕替尼治疗化疗失败后转移性STS的报告中，在12周评估的最佳ORR为26.32%（10/38），mPFS达到7.87 m[17]。

新型药物的出现在去分化和高分化脂肪肉瘤的治疗中取得新进展。除了EZH2抑制剂和HDAC抑制剂等表观遗传药物外，2022年ASCO会议还出现了针对MDM-TP53通路和DNA损伤修复通路基因的新型药物。BI907828是一种高效的口服MDM2-p53拮抗剂，已在实体瘤（包括晚期或转移性脂肪肉瘤）的I期临床试验中进行了研究。这种药物在去分化和高分化脂肪肉瘤中均显示出良好的疗效，ORR分别为12.5%和26.7%，DCR分别为87.5%和100%[18]。

靶向治疗联合化疗、免疫治疗成为治疗新趋势。最新研究认为，PD-L1抗体联合安罗替尼在对局部晚期或转移性软组织肉瘤患者的治疗中表现出良好的治疗活性及可耐受的毒性[19, 20]，安罗替尼联合化疗药用于局部晚期和转移性软组织肉瘤具有良好的有效性与安全性[21, 22]。一项单臂Ib/II期多中心研究中，乐伐替尼联合艾立布林用于30例晚期平滑肌肉瘤与脂肪肉瘤患者的治疗，且显示出良好疗效[23]。目前正在进行EZH2抑制剂联合治疗和其他治疗的临床试验，包括免疫治疗、常规化疗和靶向治疗[24]。

13. 放疗联合免疫新辅助治疗是易复发软组织肉瘤治疗的新希望？

易复发软组织肉瘤患者预后差，目前还未有推荐的免疫药物，既往免疫治疗相关的临床试验并未获得理想的效果。在2022年的ASCO会议上，Keung EZ-Y介绍了纳武利尤单抗或易普利姆单抗联合放疗治疗可切除、未分化多形性肉瘤（UPS）和去分化脂肪肉瘤（DDLPS）的生存率和生物标志物的最新结果[25]。前期研究（2020年ASCO）表明，纳武利尤单抗+放疗或纳武利尤单抗+易普利姆单抗+放疗在DDLPS和UPS的治疗中具有较好的安全性和耐受性。与仅接受免疫治疗相比，放疗联合免疫新辅助治疗的UPS组获得较高的病例缓解率（90%的病理性玻璃样变），该结果表明，放疗联合免疫新辅助治疗可能有助于UPS的病理反应。本次大会上公布了该研究两年的生存数据和预后相关因素。结果显示，单纯免疫新辅助治疗的有效率低，免疫联合放疗在部分UPS患者新辅助治疗中具有疗效，但是需长时间随访和增加样本量确认这一结果。此外，术前放疗、瘤内B细胞浸润、TLS形成等都是UPS患者有利的预后因素。因此，基于有效标志物的患者筛选可能有助于提高UPS患者免疫治疗的效果，放疗联合免疫新辅助治疗可能是UPS有前景的治疗策略。

14. 节拍化疗联合免疫检查点抑制剂用于晚期肉瘤二/三线治疗

以阿霉素为基础的化疗仍是晚期肉瘤的一线治疗，但患者生存获益有限，仅有15%-18%的客观有效率，中位进展生存期和总生存期分别为4-6个月和16个月。并且化疗剂量较大导致患者耐受性较差，总体预后不良。目前免疫检查点抑制剂如PD-1抗体在多种实体肿瘤包括黑色素瘤、非小细胞肺癌等取得了惊喜的疗效，但在肉瘤中以SARC028研究为代表和其他一些早期研究结果则显示，除了特定的亚型如多形性未分化肉瘤、腺泡状软组织肉瘤等对于PD-1抗体较为敏感，其他亚型的肉瘤对PD-1抗体无明显效果。随着PD-1抗体联合其他治疗方案应用于各种实体肿瘤的研究越来越多，在晚期肉瘤中探索最佳的联合方案也成为目前的研究前沿。2022年ASCO会议上Noufil Adnan报道的Ⅱ期GALLANT研究（NCT04535713）：采用吉西他滨、阿霉素、多西他赛节拍给药的方式，并联合纳武利尤单抗作为晚期肉瘤的二/三线治疗方案[26]。总体最佳疗效评价为：2例CR（经手术病理证实），6例PR，30例SD，5例PD。疾病控制率（CR+PR+SD）为88.4%。中位PFS＞4.6（范围：1-27）个月；4个月PFS率为60%。中位OS为6.2个月，4个月OS率为74%。接受过前线治疗患者的中位PFS为2个月（范围：1-14）。最常见的3/4级不良反应包括疲劳（13例）、恶心（9例）、中性粒细胞减少（8例）、血小板减少（6例）、贫血（6例）。该研究结果显示，这种低剂量节拍式化疗与免疫检查点抑制剂联合使用可能会产生协同作用。此外，通过低剂量、持续、不间断的化疗给药方式，克服了既往肉瘤高剂量化疗带来严重不良反应弊端的前提下，一定程度上提高晚期肉瘤治疗的有效率，期待后续研究结果及3期临床研究的开展[27]。

15. 双免疫联合治疗或成为晚期骨与软组织肿瘤的重要研究方向

肿瘤免疫治疗是继手术、化疗、放疗等传统治疗方法后快速发展的新一代肿瘤治疗方法，具有巨大的临床应用前景。随着免疫检查点抑制剂（ICI）、CAR-T、TIL细胞治疗的发展，肿瘤治疗步入了免疫治疗新时代。但单免疫治疗的疗效在肺癌、软组织肉瘤、骨肿瘤等实体瘤的疗效仍欠佳。基于CTLA4和PD-1在机体免疫系统中功能相补的理论，CTLA4抑制剂和ICI联用或可增加免疫疗效。因此，“双免疫疗法”成为当前研究的热门方向之一。在肉瘤领域，“双免疫疗法”亦取得喜人的结果，Somaiah N等人[27]通过随机对照试验证明度伐利尤单抗（Durvalumab，PD-L1免疫检查点抑制剂）联合替西木单抗（tremelimumab，CTLA-4抑制剂）是晚期或转移性骨肉瘤的有效治疗方案，中位随访37.2个月，12周无进展生存率为49%。其报告了21起3-4级治疗相关不良事件，其中最常见的是脂肪酶升高、结肠炎和肺炎。双免联合方案或许是骨肉瘤免疫治疗的新方向。除了PD-L1单抗与CTLA-4单抗的联合带来了肉瘤患者的希望，PD-1单抗与CTLA-4单抗的联用也有了新进展。Davis KL等人[28]通过随机对照试验评估了纳武利尤单抗（Nivolumab，PD-1单抗）联合伊匹木单抗（Ipilimumab，CTLA4单抗）在患有复发/难治性实体瘤的儿童和年轻人中耐受性良好，并显示出一定的临床活性。

16. 双免疫联合化疗或成为晚期平滑肌肉瘤的一线治疗方案

曲贝替定（Trabectedin）是第一个海洋来源的新型抗软组织肿瘤药物，并于2015年获得FDA批准上市，用于接受过蒽环类药物治疗的患有不可切除或转移脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者的治疗。研究表明，曲贝替定具有消耗肿瘤微环境中的促生长巨噬细胞的作用，其与ICI联用可能具有协同作用。Gordon E M在2022年6月ASCO会议上公布了SAINT研究（NCT03138161）初步结果[29]，该研究探索了伊匹木单抗（IPI）、纳武利尤单抗（NIVO）和曲贝替定（T）联合治疗晚期软组织肉瘤一线的疗效和安全性，在可进行疗效分析的88例患者中，总体反应率21.6%，疾病控制率87.5%，mPFS为7个月，mOS为14个月。2022年ESMO大会再次公布了三药联合作为晚期平滑肌肉瘤一线治疗的I/II期试验数据，效果喜人，这可能与曲贝替定对免疫微环境中巨噬细胞的清除作用有关，可协同免疫治疗疗效。此次分析共纳入26例晚期LMS患者，年龄≥18岁。安全性分析（n=26）显示：13/26（50%）的患者发生＞3级TRAE，包括ALT升高5例，蜂窝织炎、AST升高、乏力2例、贫血各2例，血小板计数降低、白细胞减少、碱性磷酸酶升高1例、TSH降低、TSH升高、T4升高、CK升高各1例。没有脱发和心脏毒性的发生。MTD为1.2 mg/m2。疗效分析显示：22/26（84.6%）例患者是有效的。在Ⅰ期阶段，既往经过治疗的3例患者（100%）均达到SD；Ⅱ期扩展阶段，19例既往未经治疗中，CR 2例，PR 4例，SD 11例，PD 2例。总体缓解率为31.6%，疾病控制率为89.5%。中位PFS为7.4个月（范围：1.2~33.6），中位OS为36.1个月（范围：1.6~45.8）；6个月PFS率为63.2%；6个月OS为89.5%。这些数据表明伊匹木单抗、纳武利尤单抗和曲贝替定一线联合治疗可能比标准的一线治疗更有效、更安全。双免联合曲贝替定的组合方案或许可以一改LMS免疫治疗效果不理想的现状，使免疫联合化疗在晚期LMS治疗中迎来更多可能。期待Ⅱ期随机试验进一步证实这些发现。

17. 新型细胞疗法或成为晚期软组织肉瘤治疗的利器

近年来，细胞免疫疗法呈井喷式发展，CAR-T、TCR-T、TILs、NK等细胞疗法在血液肿瘤取得巨大突破后，开始转向实体瘤的“战场”。肉瘤患者的预后较差，晚期系统治疗十分有限，一线化疗后的选择更是捉襟见肘。细胞治疗有望开启晚期肉瘤治疗新征程。早在2011年，Robbins et al等人就在JCO大会上报道了使用靶向NY-ESO-1的CAR-T疗法治疗转移性滑膜肉瘤[30]，入组患者病灶缩小，细胞疗法在肉瘤领域开始崭露头角。

2021年ASCO会议上，Adaptimmune公布了TCR-T治疗产品afami-cel在肉瘤领域的Ⅱ期临床试验数据（NCT04044768）。该研究旨在评估afami-cel在晚期/转移性滑膜肉瘤或黏液样脂肪肉瘤患者的疗效、安全性和耐受性。SPEARHEAD-1结果显示afami-cel耐受性良好，通过TCR-T疗法治疗高表达NY-ESO-1、检测配型为HLA-A2的滑膜肉瘤的效果显著，缓解率为41.4%，总体疾病控制率为84.8%[31-33]。这一结果进一步引起细胞治疗在肉瘤领域的研究热潮。

（1）针对NY-ESO-1的TCR细胞疗法在晚期软组织肉瘤患者中疗效显著

NY-ESO-1是一种癌症-睾丸抗原，能够被TCR-T细胞识别的“特有标志”，如同靶向治疗的“靶点”，78%-80%软组织肉瘤表达NY-ESO-1。TAEST16001细胞是一种基因工程自体T细胞，可表达高亲和力NY-ESO-1特异性T细胞受体（TCR），TCR可靶向NY-ESO-1阳性软组织肉瘤。在2022年的ASCO大会上，中山大学肿瘤防治中心张星教授公布了TAEST16001细胞疗法治疗表达NY-ESO-1的晚期软组织肉瘤I期研究结果（NCT04318964）[34]。这项旨在评估TAEST16001细胞疗法在晚期软组织肉瘤患者中的安全性、耐受性、药物动力学（PK）和初步疗效。入选患者接受细胞单采术分离T细胞，并用含有NY-ESO-1 TCR的慢病毒载体转导后，在体外扩增制备TAEST16001细胞。在输注TAEST16001细胞前，患者每隔三天接受环磷酰胺（15 mg/kg/天）和氟达拉滨（20 mg/m2/天）治疗，输注TAEST16001细胞后，患者再进行两周的IL-2皮下注射治疗。12例患者中，5例患者达到部分缓解，5例病情保持稳定，2例疾病进展，总有效率为41.7%。初始响应的平均时间为1.9个月（范围为0.9至3.0），中位缓解时间为14.1个月（范围为5.0至14.2）。TAEST16001细胞疗法显示出较好的耐受性，未出现MTD。期待II 期临床研究进一步明确该细胞疗法在晚期软组织肉瘤中的疗效。

（2）Lete-cel治疗晚期和转移性黏液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）

Letetresgene-autoleucel（lete-cel；GSK337794）也是靶向NY-ESO-1的TCR-T 疗法肿瘤的自体T细胞疗法。该研究的主要入组标准为：年龄≥18岁；HLA-A*02:01；A*02:05或A*02:06；晚期或转移性NY-ESO-1+MRCLS（≥30%的肿瘤细胞NY-ESO-1 IHC 2+/3+）；既往接受过蒽环类药物治疗和具有可测量的疾病。2017年3月至2020年2月共入组23名患者。共有20名患者接受了T细胞治疗，每个队列各有10名。8例（40%）既往接受过1线治疗，6例（30%）接受过2线治疗，6例（30%）接受过≥3线治疗。中位随访时间分别为5.6（C1）和12.9（C2）个月。C1患者的ORR为20%，其中2例患者的最佳缓解程度为PR，8例患者为SD。中位TTR为1.9个月，中位DOR为5.3个月（95%CI：1.9-8.7），中位PFS为5.4个月（95%CI：2.0-11.5）。C2患者的IA ORR为40%，包括4例PR，5例SD。中位TTR为1.9个月，中位DOR为7.5个月（95%CI：6.0-NE），中位PFS为8.7个月（95%CI：0.9-NE）。OS尚未成熟。55%的患者经历了严重TEAE。90%患者有≥3级的中性粒细胞减少，其中大多数（83%）在第30天可得到解决。80%的患者发生细胞因子释放综合征，其中25%为3级，首次发病时间为输注后5天，中位持续时间为7.5天。未报告移植物抗宿主病、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、格林-巴利综合征。该研究结果显示，Lete-cel治疗晚期和转移性黏液样/圆细胞脂肪肉瘤初步有效性，但其安全性仍需进一步研究确认。

（3）SNK01联合PD-L1单抗治疗晚期复发性肉瘤患者的I期临床研究中期分析结果

有证据表明自然杀伤细胞（NK）与PD-L1单抗有协同作用，特别是PD-L1低表达患者中。SNK01是一种自体非遗传修饰的NK细胞疗法，具有高度增强的细胞毒性，在多线治疗失败患者中也能激活＞90%的相关受体表达。2022年ASCO会议公布的一项I期研究的队列4采用的是两药联合：800 mg Avelumab q2w＋4 x 109 SNK01细胞治疗，最多入组18例患者。截至2022年2月1日，共入组15名晚期难治性肉瘤患者，中位接受过5线治疗。平滑肌肉瘤6例，骨肉瘤2例，多形性脂肪肉瘤1例，尤文肉瘤1例，上皮样肉瘤，上皮样间皮瘤，子宫内膜间质肉瘤，非特殊性肉瘤各1例。2名患者出现PR（ORR为13.3%），3名患者出现SD。中位PFS为11.14周。某些PD-L1阴性患者也能看到疗效，还有一些患者虽然进展，但总体生活质量（QoL）有改善，症状改善后有机会能接受其他的一些姑息性化疗。结果表明，NK细胞联合ICI可能是治疗晚期肉瘤的利器。

18. 恶性骨肿瘤免疫微环境特征的持续探索或为骨肿瘤免疫治疗提供新靶点

骨肉瘤是一种好发于儿童和青少年的高度恶性骨肿瘤，骨肉瘤在基因组、转录组和表观遗传学水平上存在高度异质性。揭开骨肉瘤免疫微环境特征景观对于提高骨肉瘤免疫治疗效果至关重要。上海交通大学附属第六人民医院胡海燕教授首次应用单细胞RNA测序（scRNAseq）技术探索了骨肉瘤免疫微环境的单细胞图谱[35-36]，发现骨肉瘤组织内TIGIT+表达Treg细胞的浸润，为骨肉瘤免疫治疗提供了新的靶点。自此，骨肉瘤免疫微环境的研究引起兴趣。

2022年发表的两项主要研究，Anthony R Cillo等人对患者血液和骨肉瘤肿瘤样本进行了单细胞RNA测序（scRNAseq）[37]。结果显示，在尤文肉瘤和骨肉瘤中，复发肿瘤与原发肿瘤相比，复发肿瘤中免疫细胞浸润增加。CD8+T细胞分别在骨肉瘤中表达共抑制受体以及尤文肉瘤中表达效应T细胞亚群。此外，尤文肉瘤和骨肉瘤中存在不同的CD14+CD16+巨噬细胞亚群。该研究为复发性骨肉瘤免疫治疗靶点提供了临床前依据。另一项来自Meghna Das Thakur等人的研究[38]，运用基因表达和免疫组织化学（IHC）研究了五种主要儿科癌症的免疫微环境：尤文肉瘤（ES）、骨肉瘤（OS）、横纹肌肉瘤（RMS）、髓母细胞瘤（MB）和神经母细胞瘤（NB），描述了这五种主要儿童癌症中免疫细胞的质量和数量。结果显示，OS和ES肿瘤中T细胞浸润数量较少，但抗原处理细胞（APC）的基因高表达。此外，OS具有最高的巨噬细浸润（CSF1R、CD163和CD68）数量，而ES的巨噬细胞数量最低。这两项基础研究为骨肉瘤免疫治疗靶点提供了新的临床前证据。

19. 三级淋巴结构 (TLS) 有望成为ICI治疗软组织肉瘤的有效生物标志物

三级淋巴结构（TLS，tertiary lymphoid structures）是指免疫细胞在非淋巴组织中聚集而成的类淋巴结构，也称为三级淋巴器官或异位淋巴结构。TLS在生理条件下并不存在，而是在慢性炎症环境中形成的。近年来，在黑色素瘤、肺癌、结直肠癌等多种癌肿中已发现TLS的存在。肉瘤是第一种免疫疗法与临床获益相关的肿瘤类型，但现有的免疫检查点抑制剂（ICI）均未获批准用于治疗肉瘤患者。免疫检查点抑制剂（ICI）在晚期STS患者中的临床活性有限。研究表明，肿瘤中TLS的存在可能与晚期STS患者预后改善及更好的免疫治疗反应率相关。几项ICI靶向治疗晚期肉瘤患者II期研究均纳入了未经选择的人群，临床获益有限。

 Antoine Italiano教授团队对肉瘤进行了大规模的免疫景观分析，深入研究了ICI对肉瘤患者的治疗影响及其与肉瘤微环境的相关性。通过分析来自600多个 STS 的转录组数据，他们确定了一个以“B细胞相关基因高表达”为特征的肉瘤亚组，这类肉瘤的特征是肿瘤中存在TLS，这是由B细胞滤泡形成的异位聚集体，SARC028试验（NCT02301039）招募了86名患者，接受过三线及以上的全身抗癌治疗的患者。研究结果显示，Pembrolizumab（派姆单抗）在总体入组患者中未达到其预设的主要研究终点，但在多形性未分化肉瘤（UPS）和去分化脂肪肉瘤（DDLPS）亚型中较为敏感，在UPS组的有效率（ORR）为23%，DDLPS组的有效率为10%。对SARC028研究中47 名患者的活检标本进行的回顾性分析表明，“B细胞相关基因高表达”的特征可以有效预测STS患者对pembrolizumab单抗的治疗反应。因此，TLS可能具有作为肉瘤患者免疫疗效“指示灯”的强大潜力。

基于这些数据，研究小组修改了 PEMBROSARC 研究，纳入了一个基于 TLS 存在选择的新队列，以研究派姆单抗（pembrolizumab）对具有这种潜在生物标志物特征的晚期肉瘤患者的疗效。Antoine Italiano 教授在2022年ASCO汇报的PEMBROSARC：pembrolizumab联合低剂量环磷酰胺治疗晚期STS患者的多队列2期研究（NCT02406781）[15]，此研究增加了基于TLS的研究队列，比较了pembrolizumab治疗具有三级淋巴结构的软组织肉瘤的疗效。结果显示，6个月的NPR为40%（95%CI，22.7-59.4），ORR为30% (95%CI，14.7-49.4)。相比之下，所有参与者的6个月NPR和ORR分别为4.9%（95% CI，0.6-16.5）和2.4%（95% CI，0.1-12.9）。最常见的毒性是1级或2级疲劳、恶心、甲状腺功能障碍、腹泻和贫血[39]。在PEMBROSARC研究中，以TIL筛选目标患者，抗PD1单药治疗pembrolizumab的ORR增加至30%，PFS延长至4.1个月。这表明，TLS可能是晚期软组织肉瘤ICI治疗反应率的一个强有力的潜在生物标志物，基于TLS的患者选择有望实现pembrolizumab的精准治疗。此外，2022年ESMO大会报告了接受纳武利尤单抗±伊匹单抗新辅助治疗可切除的去分化脂肪肉瘤（DDLPS）和未分化的多形性肉瘤（UPS）患者的生存外周免疫生物标志物。可以预见，新的免疫生物标志物或实现肉瘤和患者的个体化和精准免疫治疗。

【主编】

蔡建强    中国医学科学院肿瘤医院

【副主编】

牛晓辉     北京积水潭医院

沈靖南     中山大学附属第一医院

郭   卫     北京大学人民医院

李建民     山东大学齐鲁医院

林建华     福建医科大学第一医院

肖建如     上海长征医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

毕新宇     中国医学科学院肿瘤医院

陈   静     华中科技大学同济医学院附属协和医院

董   扬     上海交通大学附属第六人民医院

郭   征     空军军医大学西京医院

华莹奇     上海市第一人民医院

邵增务     华中科技大学同济医学院附属协和医院

汤小东     北京大学人民医院

屠重棋     四川大学华西医院

王   坚     复旦大学附属肿瘤医院

王  植      天津市天津医院

徐海荣     北京积水潭医院

徐邵年     辽宁省人民医院

尹军强     中山大学附属第一医院

张晓晶     辽宁省肿瘤医院

张   星     中山大学附属肿瘤医院

参考文献

[1] Neeta Somaiah, Conley AP, Parra ER, et al.et al. Durvalumab plus tremelimumab in advanced or metastatic soft tissue and bone sarcomas: a single-centre phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022;23(9):1156-1166.

[2] Javier Martin Broto et al. Phase II trial of palbociclib in advanced sarcoma overexpressing CDK4 gene excluding dedifferentiated liposarcoma (DD LPS)-A study from the Spanish Group for Research on Sarcoma (GEIS). ASCO. 2022.

[3] Johanna Theruvath, Menard M, Smith BAH, et al. Anti-GD2 synergizes with CD47 blockade to mediate tumor eradication. Nat Med. 2022;28(2):333-344.