【文献精读】 高度特异性标志物——GAD2在胰腺神经内分泌肿瘤的诊断中的潜力

导语

胰腺神经内分泌肿瘤（PNET）是一种起源于胰腺胰岛细胞的恶性肿瘤，且由于早期症状隐匿，多数患者临床就诊时已出现远处转移，因而早诊早治是“破局”的关键。然而，PNET的生物行为呈现高度异质性，既可表现为惰性生长，亦可表现为侵袭性生长，这给临床诊断工作带来诸多挑战。

近期，德国汉堡大学埃彭多夫医学中心的科研团队在American Journal of Surgical Pathology杂志上发表了题为“GAD2 Is a Highly Specific Marker for Neuroendocrine Neoplasms of the Pancreas”的文章，揭示了一种新型的诊断标志物——谷氨酸脱羧酶2（GAD2）在PNET诊断中的价值。


期刊：American Journal of Surgical Pathology

影响因子：5.6

 

背景与方法

GAD2是最重要的抑制性神经递质，可降低神经末端与突触的神经元兴奋性。在胰腺之中，GAD2在胰岛产生胰岛素的β细胞中发挥作用。另外，由于GAD2表达仅限于少数正常细胞类型，这也使得GAD2成为潜在的免疫组化诊断标志物。

为了全面确定癌症中GAD2蛋白表达的普遍程度并评估GAD2免疫组化的潜在诊断效用，研究人员分析了一组预先存在的组织微阵列（TMA），其中包含来自152种不同肿瘤类型的19,000多个肿瘤组织样本以及76个非肿瘤组织类别。

 

 

研究结果

1、 在正常组织中，GAD2染色仅限于脑与胰岛细胞

据免疫组化结果显示，脑神经纤维与胰岛细胞呈现强GAD2免疫染色结果，而其他正常组织中均未观察到GAD2免疫染色，如鳞状上皮、皮脂腺、胃肠道上皮、乳腺、肺、肾等。虽然包括肝脏、肾上腺、心脏在内的多个器官也观察到色素染色，但这可能是脂褐素，而非GAD2免疫染色结果。基于此，GAD2免疫组化结果或可用于识别起源于胰腺的肿瘤。

图1. 正常组织中GAD2免疫染色结果

（A）脑灰质；（B）胰岛细胞；（C）肝脏；（D）肾上腺；（E）心脏；（F）结直肠上皮

 

1、 GAD2免疫染色最常见于胰腺神经内分泌癌（PNEC）和PNET

通过对17,507个肿瘤样本进行分析，在152个肿瘤类别中仅20个（13%）可检测到GAD2表达，GAD2阳性肿瘤代表性图像如图2所示。

图2. 肿瘤中的GAD2免疫染色

（A-C）胰腺神经内分泌肿瘤；（D）胰腺神经内分泌癌；（E）甲状腺髓样癌；（F）颗粒细胞瘤；

（G）神经节神经瘤；（H）胰腺腺泡细胞癌

 

GAD2免疫染色最常见于PNEC（58.3%）和PNET（63.2%），其次为颗粒细胞瘤（37.0%）和肺NET（11%）。GAD2仅偶尔（＜10%的病例）见于其他16种肿瘤实体，包括副神经节瘤、甲状腺髓样癌、神经节神经瘤、膀胱小细胞NEC、尤文肉瘤、胰腺/壶腹部腺癌、胰腺导管腺癌、胆囊腺癌、胃腺癌、前列腺癌、卵巢浆液性癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺未分化癌、肾上腺皮质腺瘤、外阴鳞状细胞癌和腮腺沃辛肿瘤，如图3所示。

图3. 肿瘤中GAD2免疫染色的排序

蓝色圆点代表阳性病例的百分比，橙色圆点代表强阳性病例的百分比

 

3、在起源部位不明的NET中，GAD2免疫组化可识别胰腺起源

该研究收集了95例PNET和380例胰外NET的GAD2和孕酮受体（PR）表达数据，以评估GAD2免疫组化在诊断PNET中的能力。在95例PNET和380例胰外NET中，分别检测到61例（64.2%）和14例（3.7%）GAD2免疫染色为阳性，54例（56.8%）和28例（7.4%）PR免疫染色为阳性。

图 4. 神经内分泌肿瘤中的 GAD2 和PR免疫染色

 

在确定神经内分泌肿瘤的胰腺起源方面，GAD2的敏感性为64.2%，特异性为96.3%，而PR的敏感性为56.8%，特异性为92.6%。若将PR和GAD2两者相结合，则可提高诊断的敏感性和特异性：①对于PR或GAD2阳性的肿瘤，敏感性提升至78.9%；②对于PR和GAD2均为阳性的肿瘤，特应性可增加至99.2%。

表1. GAD2与PR免疫染色的敏感性和特异性

 

此外，为评估GAD2免疫染色在肺NET和PNET鉴别诊断中的效用，还计算了GAD2免疫染色的阳性预测值（PPV）。基于现有数据，胰腺来源的PPV为87.7%，而肺部起源的PPV则仅为10.8%，这进一步提示GAD2免疫组化可用于区分不同起源部位的神经内分泌肿瘤。

 

 

我们的点评

本文通过对来自多个实体的肿瘤的17,507个样本进行了综合分析，关注到在多数肿瘤实体中，GAD2的阳性率较低或不表达，但在某些特定的肿瘤中，如PNET，其阳性率相对较高。这一结果支持，GAD2免疫组化在诊断PNET中具有重要价值，尤其是在区分不同起源部位的神经内分泌肿瘤时。

此外，本文还讨论了其他常用于识别胰腺神经内分泌肿瘤起源的标志物，如胰岛1、PR、PAX6和多克隆PAX8。虽然其对PNET的敏感度较高，但这些标志物也存在一定的局限性，因为它们在某些非胰腺NET中也呈现阳性结果。因此，或许通过结合使用包括GAD2在内的多种标志物，可能有助于进一步提高肿瘤起源识别的准确性。总的来说，基于上述发现，这为未来GAD2免疫组化应用于PNET的诊断或鉴别诊断提供重要的理论依据。

 

 

参考文献

1. Lennartz M,et al. GAD2 Is a Highly Specific Marker for Neuroendocrine Neoplasms of the Pancreas. Am J Surg Pathol. 2024 Apr 1;48(4):377-386.