中国抗癌协会

       中性粒细胞在各种细胞因子、病原微生物或PMA、LPS等化合物刺激下，会将自身的核酸以及蛋白等物质释放出来，形成以DNA为骨架，镶嵌着弹性蛋白酶、髓过氧化物酶等颗粒蛋白的网状样结构，称为中性粒细胞胞外捕获网（Neutrophil Extracellular Traps, NETs）。最初的研究发现，NETs可以捕获病原体，并通过局部高浓度的抗菌蛋白消灭病原体1-3。近年来人们也发现，NETs里面的DNA成分即NET-DNA也参与了肿瘤的远处转移4,5。但之前的研究更多的是集中在动物模型，NET-DNA在肿瘤患者远处器官转移的作用以及临床意义仍不明确。此外，NET-DNA促进肿瘤转移的机制也未得到详细的阐述。

       2020年6月11日，中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫、苏士成团队在Nature 杂志在线发表了题为“DNA of neutrophil extracellular traps promotes cancer metastasis via CCDC25”的研究论文。该研究发现肿瘤细胞膜上存在DNA受体CCDC25，该DNA受体通过识别胞外NET-DNA介导肿瘤远处转移。

       该课题组从临床标本出发，发现NETs主要浸润在乳腺癌患者的肝转移组织（图1），且血清NETs可以预测早期乳腺癌患者肝转移的发生，提示在肿瘤发生肝转移前，NETs可能浸润于肝组织并促进肿瘤肝转移的发生。

       为了明确NETs是否浸润于肿瘤转移前肝组织及作用，该研究通过原位注射以及脾脏注射构建乳腺癌肝转移模型，发现NETs在肿瘤肝转移前就已大量浸润，且随着肝转移过程不断上升。更重要的是，在小鼠体内抑制或者破坏NETs的形成，可以明显减轻乳腺癌肝转移的发生（图1）。

图1：转移前肝组织中的NETs促进肿瘤肝转移的发生。

       在机制方面，该课题组发现NET-DNA可以充当趋化肿瘤细胞运动的趋化因子，在不同小鼠模型中，发现肝脏或者肺组织中的NETs可吸引肿瘤细胞导致远处转移的发生。进一步研究发现，肿瘤细胞膜上存在NET-DNA受体CCDC25，CCDC25通过识别胞外的NET-DNA，激活ILK-β-parvin细胞骨架信号通路，增强肿瘤细胞的运动。既往研究认为DNA感受器主要位于胞内，该研究首次发现存在细胞膜上的DNA感受器。

       尚未有研究深入探讨CCDC25在肿瘤细胞中的作用，该蛋白是否可以成为治疗靶点更是不为人知？该课题组通过多种模型进行验证：1. 在乳腺癌自发成瘤鼠（MMTV-PyMT）中敲除CCDC25；2. 乳腺癌细胞株以及原代乳腺癌细胞敲除CCDC25后接种于小鼠；3. 在接种乳腺癌细胞株的小鼠腹腔注射中和抗体。实验结果显示：靶向CCDC25可以减少乳腺癌远处器官转移的发生。

       综上所述，该研究发现肿瘤细胞膜上存在DNA感受器CCDC25，该受体通过识别胞外的NET-DNA，进而激活下游骨架分子ILK-β-parvin信号通路，促进肿瘤细胞远处器官转移的发生（图2）。靶向CCDC25则可明显抑制乳腺癌肝转移，为乳腺癌患者的治疗提供新的靶点及治疗策略。

图2 该课题的主要研究设计

杨林槟博士为本文第一作者，宋尔卫教授、苏士成教授是共同通讯作者，中山大学是唯一作者单位。