中国抗癌协会

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma）是一种恶性克隆性浆细胞疾病。在过去二十年间，MM患者的生活质量和生存状况已明显改善。在“MM管锥之道”的历期节目中，我们邀请到北京协和医院庄俊玲教授与多位国外专家学者开展多发性骨髓瘤诊断、治疗、预后分层等方面的深度交流。上一期节目中，庄俊玲教授与北京朝阳医院陈文明教授面向MM患者讲解了疗效评估的重要性，此次，“CCMTV-管锥之道”平台再次携手庄俊玲教授与中国医学科学院血液病医院邱录贵教授，面对血液领域的医学专业工作者深入探讨MM疗效评估方面的问题。

01  MM疗效评估更新历程与目前评估标准

庄俊玲教授：纵观过去20多年，随着药物疗效的提升与患者生存期的延长，多发性骨髓瘤的疗效评估标准也进行了多次更新。能否请您简要回顾一下疗效评估的发展历程？目前哪一个评估标准应用更广泛？

邱录贵教授：多发性骨髓瘤的疗效评估是相对复杂的过程。在上世纪70~80年代，没有统一的评估标准。在90年代中期后，根据法国IFM90研究结果EBMT提出了多发性骨髓瘤疗效评估标准，也第一次提出了完全缓解（CR）的概念。完全缓解要求患者临床症状缓解、血尿免疫固定电泳转阴，且6周内2次骨髓检查浆细胞比例降到5%以下。部分缓解则指血清M蛋白清除≥50%；尿M蛋白清除≥90%；原先若有髓外肿块，髓外肿块缩小≥50%。2006年国际骨髓瘤工作组（IMWG）提出了新的标准，VGPR即非常好的部分缓解是指血清M蛋白下降≥90%且24小时尿M蛋白＜100mg，或血尿M蛋白免疫固定电泳阳性但血清蛋白电泳阴性。2011年IMWG对疗效评估标准进一步更新，提出sCR即严格意义上的缓解，要求血清游离轻链（sFLC）比值正常，骨髓活检免疫组化检测克隆性浆细胞阴性。2016年IMWG疗效评估标准再次更新，这次重点提出了微小残留病（MRD）检测，即在sCR/CR基础上应用二代流式（NGF）或二代测序（NGS）方法检测，达到10-5水平以下为MRD阴性，间隔一年检测仍为阴性定义为持续MRD阴性。PET-CT能够反映全身肿瘤负荷的情况，是一种非常敏感的方法。进行PET-CT MRD评估需了解基线病灶分布以及有无髓外肿块。基线阴性的患者除非怀疑有髓外病灶，否则无需复查PET-CT。

总之，起初MM疗效评估主要依靠间接指标，即血尿M蛋白等；随后采用肿瘤细胞评估，从骨髓穿刺及免疫组化，到MRD。目前国际上普遍推荐采用IMWG 2016版疗效评估标准。

02  国内评估MM疗效的主要问题及改进措施

庄俊玲教授：《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2017年修订版）》将多发性骨髓瘤的疗效评估分为传统的疗效标准和MRD疗效标准，传统评估内容指血/尿M蛋白、sFLC、骨髓穿刺及影像学检查等。但目前国内有些中心不能开展以上所有检查，尤其是血清游离轻链检查。请您谈一谈目前国内医院评估MM疗效中存在的主要问题及改进措施。

邱录贵教授：精准的MM疗效评估比较复杂，目前国内很多分医院不能进行MM完整评估。主要存在几个问题。第一是检测手段有限，很多医院不能做尿轻链/M蛋白定性和定量鉴定。第二是很多临床医生以评估白血病的理念来评估MM。第三是在疗效评估不达标的情况下追求MRD检测，应在达到sCR/CR或至少VGPR时再评估MRD，特别是不能忽视尿的检查。MRD评估也不宜过于频繁，可以在诱导治疗结束后、移植后及随访过程中半年左右进行。第四是目前MRD检测的标准化较欠缺，普通流式敏感度较差。第五是MM评估需要动态观察，不能局限于一次检查的结果，特别是在评估复发进展时应至少间隔一个月再次确认是否复发或进展。

庄俊玲教授：这个问题是本次访谈最重要的部分之一。您谈到的我们日常诊疗中常见的问题，包括做好基础评估、不要频繁骨穿、不要用白血病的标准评估骨髓瘤、重视游离轻链检测、正确看待MRD及在合适时机进行MRD检测等都非常重要。但是有一个细节的问题，在指南中有的地方说到尿M蛋白检测，有的说24小时尿轻链，还有的说尿的游离轻链，这几个检测有没有区别呢？

邱录贵教授：准确地讲，我们应该做尿M蛋白检测。24小时尿蛋白不能替代尿M蛋白检测，因为MM患者特别是继发淀粉样变的患者都会存在一定的肾功能损害，产生蛋白尿，主要成分是白蛋白。因此尿总蛋白不能替代M蛋白量，应该做蛋白电泳，根据M峰比例×24小时总蛋白得出准确的尿M蛋白。由于很多单位无法开展尿蛋白电泳，在某种程度上可以用24小时尿游离轻链总量替代尿M蛋白，但结果相对比较粗略，因为其中可能有少量正常轻链。尿游离轻链没有意义，不在疗效评估标准中，我们推荐做血游离轻链的绝对值和比值。

03  MRD检测的意义与现状

庄俊玲教授：新药时代，MM患者的缓解深度显著改善，超过50%的患者可以达到CR，指南中对于缓解的目标已经提升到追求MRD-。您之前已经提到一部分MRD检测的内容，能否请您针对性地谈一谈您如何看待MRD检测在多发性骨髓瘤中的意义？目前国内进行MRD检测的现状如何？

邱录贵教授：新药时代特别是第二代新药联合免疫治疗的时代，越来越多的患者能够获得CR。作为不可治愈的疾病，目前骨髓瘤的治疗目标就是尽可能达到深度缓解和长久的疾病控制。总体而言，缓解越深的患者生存期越长，因此我们要在患者条件允许的情况下追求更深层次的缓解。

但是仍然有几点需要强调。第一，骨髓瘤是一种高度异质性的疾病，比较容易达到CR的，特别是高危或侵袭性的患者，可能很快会复发，这部分患者应尽可能达到MRD-，因为更深的缓解可能延缓复发。另一部分患者可能只能达到部分缓解，但能够维持很长时间，对这类患者而言MRD-就不那么重要。第二，目前为止国际上除临床试验外，还没有MRD驱动的治疗以决定患者是否进行ASCT、是否做巩固治疗、维持治疗多久等。第三，MRD检测前需要做好基础工作，还要进行标准化。我们引进了欧洲第二代流式EuroFlo的标准，采用8色或10色的流式技术，固定了抗体的克隆，同时指出为了达到10-5敏感度应至少分析200万个细胞。最后，正如之前谈到的，我们不宜过度频繁地给患者进行MRD检测。

庄俊玲教授：我们对更深缓解的追求，即从CR到MRD-的追求是大的趋势。这里想额外请教邱教授，虽然目前还没有MRD驱动的治疗，但在去年的ASH会议上，MASTER研究采用Dara+KRd诱导治疗，进行移植后再用Dara+KRd巩固治疗，如果期间两次MRD达到阴性会尝试停药。能否请您谈一谈，在达到持续MRD阴性后，是否会离终极目标—治愈更近？

邱录贵教授：这一临床研究的设计比较好，采用了非常豪华的方案，来研究MRD检测达到深度缓解的患者能否停止治疗以及会不会影响患者的长期生存。目前该研究的结果还不错，经过诱导-移植-巩固治疗后，进入维持治疗的患者比例很低。我预计这种治疗策略下有些患者能够获得治愈，但是临床试验的结果还需要更长时间的随访，现有的MRD驱动指导临床实践的循证医学证据还是远远不够的。

04  不同MRD检测方法的比较

庄俊玲教授：目前进行MRD检测的方法主要包括流式、二代测序及PET-CT，这三种检测方法各有优劣。您之前已经重点讲到了流式和二代测序的方法，能否请您再简要介绍各种检测的意义呢？

邱录贵教授：多参数流式和二代测序是直接检测瘤细胞的方法。免疫表型即多参数流式检测优点在于易推广，且能很快出结果，按照EuroFlo的标准，分析200万个以上的细胞能够达到10-5的敏感度。在二代测序之前还有特异性寡核苷酸（ASO）检测的方法，但该方法由于非常个体化，费时费力，且技术难度较高而被淘汰。二代测序的优点在于不需要新鲜标本，可以做回顾性的研究；缺点在于技术要求比较高，且需要前后对照。目前欧美关于二代测序还是EuroFlo的敏感度更高存在争议，但目前国内还没有稳定的高敏感度的二代测序检测单位，因此尚未开展。

PET-CT是一种影像学评估手段，并非直接检测肿瘤细胞，在PET-CT评估MRD之前需要了解基线是否有代谢活跃病灶，此外PET-CT优势在于能够发现髓外病变。但是目前国内PET-CT的标准化还不足，可能影响整个结果的可靠性。

庄俊玲教授：这一问题反映了近几年的进展，但正如您反复强调的，进展虽然重要，基本的检查还是不可或缺。此外，18F-FDG PET-CT对于骨髓瘤这一相对低代谢的肿瘤敏感度较低，但在评估MRD时可以发现髓外病变，对流式和二代测序有补充作用。

05  MM规范化评估的意义

庄俊玲教授：本次我们重点解读了MM规范化疗效评估，能否请您解答一下，我们为什么要强调MM规范化评估？

邱录贵教授：目前MM治疗要求通过整体治疗达到深度缓解和持久疾病控制。此外，现在可选药物较多，我们需要根据患者对治疗的反应调整治疗策略，因此规范化评估对整体的规范化治疗非常重要。

我们通常会在一个疗程结束，下一个疗程开始前做血、尿M蛋白的鉴定，本中心会每两个疗程进行完整的疗效评估。骨髓检查在评估是否达到CR时才需要进行，同时，穿刺细胞学的结果波动较大，敏感性不如活检，目前本中心也在开展骨髓活检中的残留水平与生存、疗效之间的相关性研究。此外，在非分泌型骨髓瘤中，骨髓活检和PET-CT有较高的价值。因此我们应该在做好血尿规范化评估的基础上进行骨髓的检查，对达到深度缓解的患者进行不同时间点MRD检测，以了解缓解深度，并判断预后。定期评估也能够了解疾病进展情况。总之，规范化疗效评估是规范化治疗不可或缺的部分。

庄俊玲教授：您概括了这个问题的精华，如果我们做不好疗效评估，就谈不上标准的治疗。本中心的数据也发现，即使在大中心，每次也有约1/3的患者疗效检测不全，因此疗效评估工作还有很大上升空间。不完整疗效评估往往会高估疗效，对下一步治疗产生错误指导，或在复发时急于调整方案产生耐药等不利影响。因此正如邱教授所言，只有做好疗效评估，我们才能做好标准的治疗方案。

现场答疑

Q:在骨髓瘤的长期治疗中，MRD对预后评估有哪些价值？如何指导治疗策略？

A:邱录贵教授：MRD监测的意义一是疗效评估，二是动态预后评估。在不同亚组分析中可能有差异，对于不能完全缓解但能长期生存的惰性患者MRD价值不明显，但对于高危患者MRD有非常重要的预后价值。MRD监测需要做好基础工作，采用标准化的方案，达到10-5敏感度。此外，不能根据一次检查MRD的结果调整治疗策略，这样有可能将患者暴露于更多药物，影响后续治疗选择。

   庄俊玲教授：我们应追求更深缓解，MRD阴性的预后意义明确。但用MRD指导治疗目前还没有足够证据。

Q:轻链型骨髓瘤患者肾损伤，肌酐接近400μmol/L，在完成9个疗程治疗后达到CR。现医生建议用来那度胺5mg/天单药维持，这一剂量是否太小？用泊马度胺是否合适？

A:邱录贵教授：肾功能明显受损的患者不建议用来那度胺或泊马度胺维持，可以选择蛋白酶体抑制剂硼替佐米或伊沙佐米维持治疗。

    庄俊玲教授：国内由于泊马度胺的可及性及来那度胺的剂型限制，对维持治疗可能有一些影响，透析患者最小剂量可以用来那度胺10mg qod给药。

Q:髓外病变有多种检测手段，包括生化指标的检测和影像学的评估，髓外病变最佳评估方法是什么？

A:邱录贵教授：骨旁髓外病变可以采用普通的X线或CT评估，PET-CT会更好，但费用较昂贵。对于中枢、腰旁或盆腔的病变，MRI也是很好的方法。

Q:对于复发的骨髓瘤，治疗方案选择应该基于哪些角度？

A:邱录贵教授：复发的治疗选择比一线治疗选择要考虑的因素更多。首先需要考虑患者的疾病性质及预后分层，复发后应重新进行预后分层。第二要考虑患者复发前一线治疗的方案、治疗的规范性及疗效。第三要考虑患者的体能状态和耐受性。第四要考虑患者的经济情况以及药物的可及性。综合以上4方面的因素，我们才能够为患者制定最恰当的方案。

    庄俊玲教授：骨髓瘤是一种特别复杂的疾病，我们需要详细了解前期治疗方案，不良反应等，用严密的逻辑和客观的判断为复发患者制定适合的治疗方案。

总    结

本次访谈我们有幸邀请到邱录贵教授针对多发性骨髓瘤疗效评估，面向专业的医生群体进行答疑解惑。希望通过这样的访谈为更多血液科医生提供标准化疗效评估的讨论，也希望通过CCMTV这个平台与国际国内的各位专家进行更多交流。

邱录贵  教授

中国医学科学院北京协和医学院二级教授/主任医师，博士生导师

中国医学科学院血液病医院淋巴肿瘤中心主任

天津市脐带血造血干细胞库主任

主要研究方向：淋巴肿瘤的分子遗传与发病机制和有效治疗策略

造血干细胞移植相关基础，干细胞工程

国际骨髓瘤工作组专家委员会成员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会主委

中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟 副主席  

整合医师协会血液专业委员会 副主任委员

中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会 主任委员

中国医药生物技术协会精准医疗分会常委

《Blood Advances》及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委

发表论文350余篇，SCI论文80余篇

庄俊玲  教授

主任医师，博士生导师

北京协和医院血液内科副主任

2016.1～9：美国MD Anderson骨髓瘤/淋巴瘤中心访问学者

2006-2008：美国Vanderbilt University 访问学者

中国研究型医院感染性疾病循证与转化专委会常委

中国医师协会整合血液学会全国委员

北京血液学会青委副主委

《中华血液学杂志》通讯编委

《中华内科学杂志》英文摘要编辑

文章和科研：Blood等中英文杂志发表论文30余篇，国家自然科学基金，北京自然科学基金，教育部归国人员基金等

2008：Travel Award，美国血液学学会 (ASH)

2007：Young Investigator Award，美国骨病和矿物研究学会(ASBMR)