中国抗癌协会

概述

分子靶向治疗是指利用瘤细胞和正常细胞分子生物学上的差异，针对可能导致细胞癌变环节，以细胞受体、关键基因和调控分子为靶点，设计相应治疗药物，选择针对性阻断、干预与肿瘤发生密切相关的信号传导通路，从而特异性抑制肿瘤生长和转移。

纵观分子靶向药物发展历程，分子靶向治疗无疑是肿瘤治疗领域一个重要里程碑，也是二十一世纪控瘤药物研发的重要方向。1913年Paul Erlich首次提出靶向治疗概念，称其为“魔术子弹”，该概念最初用于描述某些化学物质能完全针对目标，而对非目标组织器官不起作用。1960年美国费城研究者发现部分慢性髓性白血病患者存在费城染色体异常；1987年学界首次确定了表皮生长因子受体对非小细胞肺癌生长和扩散的重要作用。随着分子生物学技术发展，肿瘤分子靶向药物应运而生。1997年11月26日，美国药FDA批准抗CD20单抗——利妥昔单抗上市，用于治疗对其他治疗无效的B细胞非霍奇金淋巴瘤，开启了肿瘤靶向药物治疗时代。1998年9月25日，靶向HER-2的曲妥珠单抗上市，由此揭开乳腺癌靶向治疗的序幕。2001年，靶向抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶的甲磺酸伊马替尼获批上市，用于费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病（CML）治疗，使CML这种致命疾病成为一种温和可控的慢性病，实现人类抗癌史上一次质的飞跃。2003年，第一代EGFR-TKI吉非替尼被FDA批准可用于晚期NSCLC治疗，为肺癌靶向治疗带来第一缕阳光。2004年FDA批准了首个针对血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）单抗贝伐珠单抗联合化疗方案用于治疗晚期结直肠癌，开启抗血管生成治疗肿瘤时代。

国内外分子靶向药物研发层出不穷，成熟靶点更新迭代。目前肿瘤靶向药物研发主要途径涉及促进肿瘤生长或存活的特异性细胞受体和信号转导、细胞周期调节、新生血管形成等，主要围绕认知比较充分的靶点，如EGFR、HER-2、VEGF/VEFGR、Braf、ALK、c-met、BCR-ABL等。除聚焦瘤细胞的基因突变，学界也将研发方向扩展至肿瘤生存环境和相关免疫系统的关键调节分子，除PD-1/PD-L1外，TIGIT、CD47、LAG3等诸多免疫抑制靶点已进入新药研发行列。

随着基因组学和分子生物技术进步，对肿瘤发病机制从细胞、分子和基因水平认识的逐步深入，肿瘤驱动基因被陆续发现，推动了肿瘤治疗迈向靶向治疗模式。相对传统化疗药物，靶向药物靶点明确，针对瘤细胞发挥作用，减少对正常细胞杀伤，明显降低全身毒副作用。分子靶向治疗已通过大量临床研究取得丰富医学证据，在临床实践中取得显著疗效，成为控瘤治疗重要策略和许多肿瘤标准治疗选择。

1、小分子靶向药物

近10年来，肿瘤的治疗取得了突破性的进展。各种小分子TKI药物相继进入市场，为肿瘤患者带来更多的治疗选择。与大多数抗体药物相比，小分子药物具有更好的组织渗透性，从而可以直接靶向细胞内或细胞外的靶点来提高抗肿瘤反应。此外，相对较短的半衰期可以减少小分子药物在血液循环中的积累，从而降低全身毒性风险。这些特征促使小分子TKI药物越来越受到广泛关注。

小分子靶向药物主要集中在蛋白酪氨酸激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和其他种类。

1.1酪氨酸激酶抑制剂

1.表皮生长因子受体（EGFR）

表皮生长因子受体（EGFR），在EGFR通路上呈现了三代同堂的局面。三代药物除了进口药物奥希替尼、国产药物阿美替尼、伏美替尼均已获得了EGFR的一线适应证。国内有以下药物在陆续等待NMPA的批准上市。贝福替尼（D-0316）在初治EGFR敏感突变晚期NSCLC 362例患者中中位PFS分别为22.1个月，二线治疗T790M突变的ITT人群中位PFS为16.6个月，其中升至100 mg剂量患者中位PFS为17.9个月。瑞齐替尼（BPI-7711）一线治疗EGFR阳性NSCLC的IIa期临床试验共纳入43例患者，BICR评价的ORR为83.7%，疾病控制率（DCR）为97.7%，中位PFS为20.7个月。奥瑞替尼（SH-1028）二线EGFR T790M突变的NSCLC患者ORR为60.4%，DCR为92.5%；中位PFS为12.6个月。Limertinib（ASK120067）二线治疗EGFR T790M突变NSCLC患者，ORR为68.8%，DCR为92.4%，中位PFS为11.0个月。

Lazertinib（韩国研制）一线治疗Exon 19 del/Exon 21 L858R的PFS20.6个月。

舒沃替尼在含铂化疗失败的EGFR 外显子 20 插入突变（Exon20ins）患者中，CLN-081获得EGFR 20外显子突变NSCLC的突破性疗法。

目前在研的四代药物有：国外研发：BBT-176（Biotherapeutics）、BI-4020（Boehringer Ingelheim）、BLU-945（Blueprint Medicines）、BLU-701（Blueprint Medicines）、CH7233163 （罗氏公司）、EAI045、JBJ-04-125-02 （在EAI045基础上优化筛选得到）、JNJ-61186372（JNJ-372，美国Janssen公司与丹麦Genmab公司合作研发）、U3-1402（日本第一三共株式会社）；

国内研发：BPI-361175（贝达）、DAJH-1050766（成都地奥九泓药业）、ES-072（浙江博生医药）、H002（红云生物）、QLH11811（齐鲁制药）、TQB3804（正大天晴）、WJ13404（苏州君境生物）。

目前正在申报上市的新三代药物疗效相近，但临床试验中的三级不良反应略高于已上市三代药物的研究。四代药物目前部分仍以联合治疗为主，单药有效的药物仍在筛选中，并有待临床研究的进一步验证。

2.ALK抑制剂

ALK抑制剂亦出现了三代同堂，包括第一代药物克唑替尼、第二代的塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼和布格替尼，以及第三代的洛拉替尼等。此外，还有多个国产ALK-TKIs的研究也挤进这个赛道。

三代药物洛拉替尼一线治疗ALK+的患者中位PFS未达到，但PFS HR仅0.27，3年PFS率高达63.5，有望超过目前的二代药物的PFS。

国研二代药物伊鲁阿克（WX-0593）用于克唑替尼耐药患者（n=146）的ORR为67.8%，DCR为96.6%，中位PFS为14.3个月。

国研二代ALK抑制剂Conteltinib（CT-707）对于克唑替尼耐药的患者，300 mg剂量组患者的ORR达到83.3%，DCR达100%，在450 mg以上剂量组，中位无进展生存期为13个月。

国研二代药物依奉阿克（TQ-B3139）对比克唑替尼一线治疗ALK+晚期NSCLC的Ⅲ期研究显示，IRC评估的依奉阿克组的中位PFS尚未达到，克唑替尼组的中位PFS为11.89个月（HR=0.46，P<0.0001）。经研究者评估的中位PFS分别为22.7个月vs 11.96个月（HR=0.43，P<0.0001），ORR分别为81.68% vs 69.92%。

TPX-0131、NUV-655是美国研发的第四代ALK抑制剂，临床前试验显示TPX-0131 对抗G1202R的效力是三代药物劳拉替尼的100倍，NUV-655在动物研究中，缩瘤比洛拉替尼更明显，且对含G1202R突变的混合突变亦有效。初步临床研究结果显示其效力比克唑替尼高许多4倍。临床试验正在进行中。

3.ROS1抑制剂

由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授和浙江大学医学院附属邵逸夫医院潘宏铭教授共同牵头的一项I/II期临床试验成果《Efficacy，Safety and Pharmacokinetics of Unecritinib for Patients with ROS1 Positive Advanced Non-small Cell Lung Cancer: A Phase I/II Trial》已被Signal Transduction and Targeted Therapy（IF：38.12）杂志录用发表。

这项研究设计了一种新的克唑替尼衍生物伏克替尼（Unecritinib，TQ-B3101），它能最大限度地减少眼部毒性，同时保持克唑替尼抗肿瘤的疗效。这项I/II期试验入组了组织学证实的晚期肿瘤（I期）或局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）ROS1重排阳性（II期）的患者。在I期试验中，36名可评估疗效的患者ORR为63.9%（95%CI 46.2-79.2）。在II期试验中，113名符合条件的患者接受了伏克替尼300 mg bid 治疗。在2021.12.20数据截止时，53名患者仍在接受伏克替尼治疗。客观有效率（ORR）为80.2%（95%CI 71.5-87.1），中位无进展生存期（PFS）为16.5个月（95%CI 10.2-27.0）。27例CD74-ROS1重排患者的ORR为88.9%（95%CI 70.8-97.7），中位数PFS为21.2个月（95%CI 10.2至未达到）。在基线有可测量的中枢神经系统（CNS）病变的患者中，独立评审委员会（IRC）证实的脑转移患者的颅内ORR为72.7%（8/11；95%CI 39.0-94.0）。28.1%的患者出现了与治疗相关的眼部疾病，但没有一例为3级或更高级别。因此可见伏克替尼具有可接受的安全性，对ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌，特别是携带CD74-ROS1融合的非小细胞肺癌，在ROS1抑制剂初治的患者中表现出良好的抗肿瘤活性。这些发现有力地支持了伏克替尼的进一步临床开发，用于携带ALK或ROS1重排的NSCLC的分子精准治疗。

4.PI3K抑制剂

除了已上市的Alpelisib、恒瑞医药的林普利塞外，国外研发的Zandelisib、RLY-2608、ST-478和LOXO-783，国研复星医药的FCN-289等目前正在进行Ⅰ/Ⅱ期研究。FGFR抑制剂Futibatinib是一种不可逆FGFR1~4抑制剂，治疗FGFR2融合阳性肝内胆管细胞癌的ORR为42%，中位缓解持续时间（DOR）9.7个月。Pemigatinib是一种可覆盖守门突变的FGFR1~3抑制剂，用于FGFR1融合髓系/淋巴系肿瘤，均已获批上市。国外有Novantis的FGF-401等6款，国内有和誉医药ABSK011等6款FGFR4抑制剂在研，目前FGFR抑制剂国内与全球研发水平处于同一水平。

5.BTK抑制剂

除了伊布替尼是首个批准上市的BTK抑制剂，泽布替尼、奥布替尼也相继上市。恒瑞医药的SHR1459、艾森医药的AC0058、海思科的HSK29116、百济神州的BGB-16673、复星医药的FCN-589等均在临床研究中。

6.KRAS突变抑制剂

国外研发的sotorasib、Adagrasib已获批上市。亚盛药业的APG-1842等9款国研KRAS突变抑制剂大部分还处于临床前研究，国外研发2款及信达D-1553、益方GFH925、加科思的JAB-21822在临床研究中或递交上市申请。因此在CRC以及其余KRAS G12C突变的肿瘤领域上，国内外处于同一水平。

其他如：ROS1/TRK融合靶向药物Repotrectinib、RET抑制剂LOXO-260和HM06、bcl-2抑制剂如百济神州BGB-11417及亚盛药业APG-2575正在相应肿瘤患者中进行临床试验。

1.2小分子肿瘤免疫治疗药物

1.PD-1/PD-L1抑制剂

PD-1/PD-L1小分子抑制剂作为抗体药的补充，目前多处于早期开发阶段。国外研发的CA-170是一款小分子PD-L1/VISTA双重抑制剂及INCB486550均处于临床研究阶段。

2.STING激动剂

STING作为参与固有免疫反应的关键信号转导分子，在病毒感染、自身免疫性疾病和肿瘤免疫治疗中发挥重要作用。现进入临床研究阶段的小分子STING激动剂有11款，进展较快的4款在研药物分别为IMSA-101、ADU-S100、exoSTING和MK-1454。STING调节剂也成为继PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂之后极具潜力的肿瘤免疫治疗药物之一。

3.IDOl 抑制剂

1D01、ID02和TD0都是参与色氨酸代谢的限速酶。基因或细胞水平上的ID01抑制可激活抗肿瘤免疫反应，ID01单靶点抑制剂和ID01/TD0双靶点抑制剂被认为是有潜力的抗肿瘤小分子免疫疗法之一。已进入临床研究阶段的小分子ID01抑制剂有7款，ID01/TD0双靶点抑制剂有3款，研发进展相对较快的在研药物为linrodostat、epacadostat和indoximod，均为国外研发。有3个ID01/TD0双重抑制剂在开展临床I期试验，均由中国制药公司研发，分别为山东绿叶制药公司研发的LY41013、上海迪诺医药公司研发的DN-14006131以及江苏恒瑞医药公司研发的SHR-9146。但部分药物临床疗效不尽人意。

4.A2AR 拮抗剂

目前，进入临床研究阶段的用于肿瘤治疗的A2AR拮抗剂有8个，进展最快的是Corvus公司研发的ciforadenant。此外，国外研发的inupadenant、taminadenant、imaradenant以及etrumadenant都已进入II期临床研究阶段。CS3005是由中国制药公司基石药业开发的一种A2AR拮抗剂，其与其他药物（如抗PD-1单抗、蛋白酶体抑制剂等）联用已在开展I期临床研究。

5.趋化因子受体抑制剂

国外研发的CXCR1/2拮抗剂SX-682，CXCR2拮抗剂AZD5069，CXCR4拮抗剂 mavorixafor，CCR5拮抗剂maraviroc，CCR2/5拮抗剂BMS-813160以及CCR4抑制剂FLX475正在作为单药或者联合免疫检查点抑制剂进行临床开发。

6.其他小分子TKI

TLR7激动剂imiquimod、TGF-p抑制剂galunisertib和vactosertib、RORγt激动剂、造血祖细胞激酶1（HPK1）抑制剂以及ARG抑制剂都在进行正在进行临床开发。

1.3其他种类主要包括：

国外研发的Ulixertinib（ERK1/2抑制剂）已开展了在儿童肿瘤的临床研究；vismodegib（hedgehog抑制剂）开展了在SMO或PTCH1突变肿瘤患者中的Ⅱ期研究；FCN-159（MEK 1/2抑制剂）研究成人1型神经纤维瘤病；ATR 抑制剂 berzosertib（M6620，VX-970）联合伊立替康开展了治疗晚期实体瘤患者的I期临床试验；TT-00420是一种光谱选择性多激酶抑制剂，开展了晚期实体瘤的单一药物的首次人体I期研究；belzutifan（HIF-2α抑制剂）开展在晚期实体瘤中的Ⅰ期研究；Tazemetostat（EZH2抑制剂）用于EZH2或SWI/SNF复合物改变的肿瘤患者；adavosertib（WEE1抑制剂）的Ⅱ期信号搜索试验，针对复发性高级别浆液性卵巢癌，伴有和不伴有基因扩增的细胞周期蛋白 E1 过表达；RAF/MEK抑制剂VS-6766与依维莫司（mTOR抑制剂）联合用于NSCLC中扩展多个KRAS变体；BET 抑制剂ZEN-3694与talazoparib联合治疗无gBRCA1/2突变的TNBC患者的Ⅰb/Ⅱ期研究等等。

综上所述，我们看到全球各靶点的研发加速创新。在大多数靶点上，国内研发进展仍不及国外，但同全球的研发差距不断缩小，少数领域可以比肩国际。国内小分子领域出现新的研发思路，可能在基因编辑技术等方面会实现新的突破。

2.单抗类药物

2022年单抗类药物在恶性肿瘤治疗中的地位进一步拓展，主要进展有：CheckMate 816研究：纳武利尤单抗联合化疗作为可切除NSCLC新辅助治疗显著改善EFS。KEYNOTE-522研究：帕博利珠单抗新辅助及辅助治疗早期三阴性乳腺癌显著延长EFS。Dostarlimab治疗dMMR直肠癌患者cCR率达到100%。KEYNOTE-775研究：帕博利珠单抗联合仑伐替尼显著改善晚期子宫内膜癌生存。

CheckMate 816研究[1]成功，2022年3月纳武利尤单抗获批用于可切除NSCLC的新辅助治疗，填补早期NSCLC新辅助免疫治疗的临床空白。CheckMate 816研究纳入358例IB-IIIA 期NSCLC，以1:1比例随机分配纳武单抗联合含铂化疗，或单纯含铂化疗；主要终点是无事件生存期（EFS）和病理学完全缓解率（pCR）。结果显示：纳武利尤单抗组EFS为31.6个月，化疗组EFS为20.8个月，降低37%疾病进展，复发或死亡风险（HR=0.63，97.38% CI，0.43-0.91，P=0.005）；pCR由2.2%提高至24%（P<0.001）。

2022年世界肺癌大会公布IMpower010研究[2]OS中期分析结果。在PD-L1≥1% II-IIIA期NSCLC，与最佳支持治疗组67.5%相比，阿替利珠单抗组5年OS显著改善，达76.8%，DFS获益最终转换成远期OS获益（HR=0.71，95% CI，0.49-1.03），进一步奠定阿替利珠单抗在NSCLC辅助治疗的地位。

KEYNOTE-522研究[3]比较帕博利珠单抗+化疗（新辅助）序贯术后帕博利珠单抗辅助相比单纯新辅助化疗用于早期三阴性乳腺癌（TNBC）的疗效及安全性。2022年2月公布中位随访39.1个月，帕博利珠单抗组相比化疗组pCR提高13.6%（64.8% vs 51.2%），降低37%疾病进展风险（36-mo EFS：84.5% vs 76.8%）。2022年11月国家食品药品监督管理局批准帕博利珠单抗+化疗用于PD-L1 CPS≥20的高危早期TNBC新辅助治疗。

TOPAZ-1研究[4]纳入685例既往未经治疗的不可切除或转移性胆道癌，按1:1随机分配吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗或安慰剂治疗，主要终点是OS。结果显示，度伐利尤单抗和安慰剂组mOS分别为12.8个月和11.5个月，死亡风险降低20%（HR=0.8，P=0.021）；mPFS分别为7.2个月和5.7个月，疾病复发或死亡风险降低25%。2022年9月FDA批准度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂治疗晚期胆道癌，NCCN指南将度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂方案列为晚期胆道癌一线首选方案，开创晚期胆道癌一线免疫治疗先河。

一项针对局部晚期错配修复缺陷（dMMR）直肠癌的研究中，单独使用抗PD-1药物dostarlimab治疗 6个月，14例患者100%达到临床完全缓解；dostarlimab使这些患者全部免于化疗、放疗或手术[5]。

KEYNOTE-775研究[6]纳入既往一线含铂化疗后，晚期，转移或复发性子宫内膜癌随机接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼相比医生选择方案，主要终点为PFS和OS。2022年ESMO公布中位随访14.7个月，对pMMR患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼相比化疗显著改善mPFS（6.7 vs 3.8月，HR=0.60）及mOS（18.0 vs 12.2，HR=0.70）。在ITT人群中同样可见帕博利珠单抗+仑伐替尼相比化疗的mPFS（7.3 vs 3.8月，HR=0.56）及mOS（18.7 vs 11.9，HR=0.65）获益。

2022年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）于12月2日召开，吉林省肿瘤医院程颖教授报告ASTRUM-005研究[7]中位随访19.8个月的OS，斯鲁利单抗联合化疗组和对照组mOS差距进一步拉大，分别为15.8个月和11.1个月，斯鲁利单抗联合化疗组死亡风险降低38%（HR=0.62，95%CI，0.50-0.76），刷新了广泛期小细胞肺癌一线治疗OS数据新高度。

表皮生长因子受体（EGFR）是肿瘤治疗的重要靶点。然而，已获批准的抗EGFR单克隆抗体通常会引起多种毒性反应，尤其是严重的皮肤毒性和输液反应，且临床适应证有限。浙江大学医学院附属邵逸夫医院潘宏铭教授共团队开发了一种全人源化重组抗EGFR单克隆抗体Ametumumab。目的是评价Ametumumab的安全性、耐受性、药代动力学和免疫原性。本研究首次在晚期恶性实体瘤患者中，对Ametumumab进行人体Ia期剂量递增研究。22例晚期恶性肿瘤患者接受6次剂量递增（75-750 mg/m2）治疗。在单次给药和28天剂量限制性毒性（DLT）监测期后，患者每周进行一次重复剂量给药。治疗期间，采集患者血样，测定Ametumumab单抗的药代动力学参数和抗药物抗体浓度。每8周对患者肿瘤部位进行1次影像学评估。本研究未观察到DLT，当给药剂量达到750 mg/m2时未达到最大耐受剂量（MTD）。本研究未出现严重不良反应，仅出现头痛、蛋白尿、皮疹等轻中度不良反应。单次给药的药代动力学结果与给药剂量的增加呈线性关系。4轮注射后药物浓度逐渐累积并达到稳态。在22例患者中，10例达到疾病控制，疾病控制率（DCR）为45.5%。Ametumumab在晚期实体恶性肿瘤的治疗中具有免疫原性低、半衰期长、血液药物暴露水平高等特点，安全性和耐受性良好，显示了良好的疗效。本研究于2017年4月10日在中国药物评价中心注册（注册号CTR20170343）。

以往传统靶点的抗体研究数据更新相对匮乏，2022年抗体研究突破主要集中在免疫监测点抑制剂（ICI），大多数免疫相关不良事件（irAEs） 并不明显，但仍有接近 10％ 的患者在接受ICI治疗之后产生严重的甚至威胁生命的 3-4级免疫异常毒性，因此ICI治疗相关不良反应仍然是临床需要高度重视的议题。

传统靶点的抗体研究主要通过新一代的抗体研究以增加治疗反应率以及持久性，研究方向包括开发不同形式的抗体，如ADC，双特异抗体，条件激活性抗体，IgM或者IgG六聚体等。对于ICI，通过更替迭代新的ICI药物类型、减少ICI剂量并联合其他作用机制药物（例如传统化疗药物、抗血管生成药物、其他信号通路调节剂）有可能延续免疫治疗疗效并减少irAE发生。

3.双特异性抗体

双特异性抗体（Bispecific antibody，BsAb，简称双抗）是指人为构建的具有两个不同抗原识别位点的抗体或者抗原结合片段，可以同时靶向两个抗原或者靶向一个抗原的两个不同的表位。由于其特异性和双功能性，双抗药物已成为抗体工程领域的研究热点，在肿瘤治疗领域中具有广阔的应用前景。

从双抗药物的研发进展来看，全球共有300余项在研临床研究，大部分集中在I期和II期，少部分进入III期临床。截至2023年4月，全球共有11款双特异性抗体类药物获批上市（1款已退市），其中抗肿瘤治疗领域占8款：Trion的Catumaxomab（已退市）、百济神州/安进的Blinatumomab（贝林妥欧单抗）、强生的Amivantamab和Teclistamab、Immunocore的Tebentafusp、罗氏的Mosunetuzumab和Glofitamab、康方生物的Cadonilimab（卡度尼利单抗）。

仅2022年，全球范围内共有6款双抗类药物获批上市，数量超过了过去十几年的总和。其中有3款肿瘤治疗双抗类药物获FDA/欧盟批准。Tebentafusp是首个获批的T细胞受体（T cell receptor，TCR）疗法，由靶向gp100的可溶性TCR和抗CD3免疫效应器结构域融合而成，用于治疗HLA-A*02:01阳性不可切除性或转移性葡萄膜黑色素瘤。Mosunetuzumab是CD20×CD3双特异性抗体，获批用于至少接受过两线全身治疗后复发难治的滤泡性淋巴瘤。Teclistamab是靶向CD3/BCMA的双特异抗体，用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤。

此外，全球范围内有3款双抗类药物获得上市许可申请，包括辉瑞的CD3/BCMA双抗Elranatamab（用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤）、艾伯维的皮下注射CD3×CD20双抗Epcoritamab（用于经过两线或多线系统治疗后的复发/难治性大B细胞淋巴瘤），以及强生GPRC5D/CD3双抗Talquetamab（用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤）。

截至2023年4月，我国共有2款双特异性抗体获批用于肿瘤治疗，包括Blinatumomab（贝林妥欧单抗）以及Cadonilimab（卡度尼利单抗）。

Blinatumomab（贝林妥欧单抗）是一款靶向CD3/CD19的双抗药物，2020年12月获得NMPA批准，用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。  

Cadonilimab（卡度尼利单抗）是首个国内自主研发的双特异性抗体药物，也是全球第一个获批上市的双免疫检查点双抗。其靶向PD-1和CTLA-4，于2022年6月29日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。

此外，CD3/CD20双抗Glofitamab（格罗菲妥单抗）在中国上市申请已受理，用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤和原发性纵隔大B细胞淋巴瘤。强生GPRC5D/CD3双抗Talquetamab（用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤）、c-Met/EGFR双抗Amivantamab（用于治疗含铂双药化疗期间或之后进展，或对含铂化疗不耐受的携带EGFR 20号外显子插入突变的转移性或手术不可切除的NSCLC）、以及康方PD-1/VEGF双抗AK112（联合化疗治疗EGFR-TKI耐药的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC；一线治疗PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性NSCLC；联合多西他赛治疗既往PD-（L）1抑制剂和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性NSCLC）已批准或拟纳入CDE突破性药物治疗程序。另有近50项实体瘤及血液系统肿瘤临床研究处于II/III期阶段，靶点包括CD3/BCMA、CD3/EpCAM、HER2、HER3/EGFR、PD-1/VEGF、PD-1/LAG-3等。

目前双特异性抗体研发仍存在以下几个主要问题：如何根据不同的效应机制来设计合理的抗体结构并选择合适的技术平台，在有效组合抗原识别位点的同时提高目标抗体质量和产量；如何合理评价临床前动物模型；如何平衡靶点有效性及安全性，减低包括细胞因子释放综合征及脱靶效应在内的不良反应；以及如何克服耐药，提高双抗药物的疗效。

近年来，国内外越来越多的技术平台相继涌现，双抗的形式和靶点得到有效拓展。突破双抗药物瓶颈的关键在于研发平台的提升以及对耐药机制和毒理的研究，开发新一代药物来提高疗效、减低毒性、降低成本。针对上文提及的问题，研究者们正在进行积极的探索，例如：进一步筛选抗原的最优搭配，在双抗基础上增加特异性抗原结合位点以优化和扩充抗体形式，引入功能性分子如ADC药物以实现更特异更高浓度的靶向药物递送，靶向共刺激分子、提高CD3和靶抗原亲和力、减轻肿瘤负荷以提高E:T比、修饰肿瘤微环境等方式克服耐药等，这些均为新型双抗药物提供可能。

4.抗体偶联药物

1910年，Paul Ehrlich教授首次提出“魔法子弹”构想，即一种药物特异性地到达预定细胞靶点，并且药物靶向分子有效杀灭病原体，而不影响其他健康细胞和组织。进入21世纪，ADC（Antibody-Drug Conjugates，ADC）药物更新迭代速度呈井喷式。ADC药物是利用单克隆抗体（mAb）特异性到达癌细胞表面靶抗原，传递细胞毒性有效载荷的新型药物[19]。ADC药物需要具备高选择性mAb、稳定的连接子和高活性的细胞毒性有效载荷。不同连接子和有效载荷的选择可决定ADC药物在不同癌症适应证的疗效和安全性[20]。ADC药物的单克隆抗体，将携带的小分子细胞毒性药物通过连接子靶向到癌细胞表面特异性抗原，较化疗全身暴露较低，发挥肿瘤杀伤作用的同时降低化疗毒副作用，提高负载药物有效性，导致最小有效剂量降低，最大耐受剂量增加，从而提高化疗药物的治疗指数[21]。

ADC药物是肿瘤治疗领域的重要突破，在实现高效、精确、低毒性的治疗方面具有巨大潜力。


图1  ADC药物共轭结构


图2  ADC药物作用步骤

从药物组成和技术特点来看，ADC药物研发经历了第一代、第二代和第三代[22]。第一代早期ADC主要是鼠源/嵌合抗体，通过不可切割连接子偶联化疗药，效力并不优于常规化疗药，且具有免疫原性。gemtuzumab ozogamicin为一代ADC，使用IgG4同种型的人源化mAb，存在连接子不稳定、抗体易聚集和药物异质性的缺陷。2000年，gemtuzumab ozogamicin成为FDA首个获批的ADC药物。二代ADC（如Brentuximabvedotinh）使用IgG1 同种型 mAb，毒性更高的有效载荷，提高了水溶性和偶联效率，连接子的改善实现了更好的血浆稳定性和均匀的DAR分布，但仍存在脱靶毒性导致的治疗窗口不足，耐药性，以及具有高药物-抗体比（DAR）的ADC中的快速清除。三代ADC药物（如polatuzumabvedotin）均一DAR更具稳定性、更少脱靶毒性和更好PK/PD效率，完全人源化抗体降低免疫原性，更多亲水性连接组合，但仍存在耐药性和毒副作用。

截至2022年底，全球共有15款ADC药物获批上市，其中美国食品药品监督管理局（FDA）批准12个 ADC，即恩美曲妥珠单抗、维布妥昔单抗、奥加伊妥珠单抗、吉妥单抗、维泊妥珠单抗、enfortumab vedotin、德曲妥珠单抗、戈沙妥珠单抗、Belantamab mafodotin 、Loncastuximab、Moxetumomab pasudotox、Tisotumab vedotin-tftv、Mirvetuximab Soravtansine作为乳腺癌、尿路上皮癌、骨髓瘤、急性白血病、淋巴瘤、宫颈癌的单一疗法或联合疗法[23]。2019年至今5年时间内，全球共有9款ADC药物获批上市，超过既往20年总和。目前，全球约有400多个在研ADC药物，其中进入临床阶段超200个[24]。随着ADC药物的浪潮袭来，新一代ADC药物研发更加关注高抗癌活性、低毒性和高稳定性。


图3  ADC药物开发和获批历程[22]


图4  全球ADC药物获批情况

紧追国际创新药研发热点，我国ADCs药物蓬勃发展。2020年到目前为止，共有6个ADC药物在国内获批：恩美曲妥珠单抗、维布妥昔单抗、奥加伊妥珠单抗、维迪西妥单抗、戈沙妥珠单抗、德曲妥珠单抗，覆盖HER2、CD30和CD22靶点。涉及乳腺癌、白血病、胃癌、淋巴瘤和真菌病等领域[25-26]。并且，恩美曲妥珠单抗、维布妥昔单抗和维迪西妥单抗已纳入2022版医保执行，其余三款药物获批不久。目前全球已有400余个ADC药物临床研究正在进行中，中国企业在研的ADC候选物占据170余个，进入临床阶段近60个，研发数量仅次于美国[24]。国内ADC药物研发以HER2靶点为主，其他临床在研药物靶点包括TROP2、Claudin18.2、c-MET、CD19、CD20、CD30等，临床适应证范围不断扩大。国内ADC药物已从既往追随国际ADC研发热点，开展国内外研发合作，走向从靶点、适应证和技术平台进行差异化自主探索，逐渐缩小与国际ADC药物研发水平差距。期待未来ADC药物研发不仅关注疗效、靶点和适应证，进一步克服ADC药物存在的脱靶毒性、耐药性等难题。

首先，ADC药物提高化疗药物的治疗指数，让既往因高毒性不可成药的细胞毒性药物发挥作用，显示良好疗效和安全性，但ADCs的研究和应用仍面临着一些问题[20-22]。一是复杂的药代动力学，很难建立PK/PD模型描述ADC药物临床特征。二是不可避免的副作用，由于有效载荷的脱靶，常见有血液毒性、血液毒性、肝毒性、肺毒性。三是ADC的细胞毒性药物分子量大、在肿瘤中释放效率有限。四是由于抗原表达减少、ADC复合物内化过程受损、内化后ADC抗体降解等易导致ADC耐药问题，近几年ADC药物研发和临床实践中耐药机制和解决方案仍有待探索[20]。

首先，使用ADC靶向突变蛋白更易被内化和降解，最大限度提高肿瘤特异性。

其次，开发双表位或双靶点ADC、非内化ADC，改善抗体内化并提高肿瘤特异性。另外，改进抗体主链，采用“小型化”小分子偶联物，降低分子量，改善组织穿透力，提高有效载荷递送。

同时，加强质量控制和药物稳定性，减少药物的副作用，保证其安全性和有效性。最后，使用两种不同的细胞毒性药物作为有效载荷，增强肿瘤细胞对ADC药物敏感性，降低ADC药物耐药性。未来，可探索ADC药物联合免疫疗法，增强细胞介导的肿瘤识别和免疫效应功能增强ADC诱导抗肿瘤免疫[20-22]。期待更多的临床研究进一步探索，验证以上方案的可行性。

【主编】

潘宏铭    浙江大学医学院附属邵逸夫医院

【副主编】

朱   军    北京大学肿瘤医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

卜   庆    广西医科大学第一附属医院

韩卫东    浙江大学医学院附属邵逸夫医院

胡夕春    复旦大学肿瘤医院福建医院

佟仲生    天津医科大学肿瘤医院

王风华    中山大学肿瘤防治中心

袁响林    华中科技附属同济医院

参考文献

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[24]https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=Antibody-Drug+Conjugates&cntry=&state=&city=&dist=

[25]中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会，国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,等. 抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版). 中华肿瘤杂志，2021，43(01):78-91.

[26] https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20230224154601100.html.