中国抗癌协会

  概述

  为了梳理2022年度我国神经系统肿瘤的研究进展，推动神经肿瘤学科建设，更好的服务神经肿瘤临床工作，助力神经肿瘤科技创新，中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会在中国抗癌协会总会的组织下，对神经系统中肿瘤领域在过去的一年中的研究进展进行总结。本报告从神经系统肿瘤所属胶质瘤、脑膜瘤、垂体瘤、脊髓肿瘤、儿童神经肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、脑转移瘤七个亚专业领域对各自领域的新进展进行阐述。

  1.胶质瘤学科研究进展

  1.1溶瘤病毒治疗GBM的进展

  使用溶瘤病毒介导免疫活性在癌症治疗中具有很大的潜力，目标均为癌细胞的选择性感染和肿瘤内作用。之前有关溶瘤病毒的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验显示其有效性和安全性[1,2]。Ⅲ期临床试验数据显示中位OS为14.4个月，但是一项测试Toca511治疗的随机、开放标签、多中心Ⅱ/Ⅲ期试验因未改善OS而提前停止[3]。一项正在进行的Ⅱ期联合试验在复发性GBM肿瘤内注射DNX-2401+抗PD1检查点抑制剂，初步结果显示有良好的耐受性和OS获益，但必须等到2023年8月试验结束后才有最终结果[4]。目前正在进行许多复发性GBMⅠ/Ⅱ期临床试验。总之，目前的证据表明溶瘤病毒治疗可改善OS，是一种有希望的新疗法。然而，需要进一步的随机对照Ⅱ/Ⅲ期临床研究来明确结论。

  1.2弥漫性中线胶质瘤的影像诊断及进展

  弥漫性中线胶质瘤（DMG），H3K27变异型，是一类发生于脑中线区域特殊类型的胶质瘤。传统影像学较难区分中线区域胶质瘤的H3K27m突变状态，而功能影像在此方面则更有优势。有研究证实，H3K27m突变型的弥漫中线胶质瘤相比于野生型的中线胶质瘤，ADC值更低，rCBF值、Cho/NAA值则更高[5-7]。

  目前，基于影像组学来预测中线区域胶质瘤的H3K27m突变状态也取得了较好的成果，AUC达到了0.737-0.92。[8-11]而基于深度学习的研究也在最近取得了新的进展，预测准确率达到了85.7%~90.5%，敏感性90.9%~96.0%，特异性82.4%~83.3%。[12]

  1.3FGFR抑制剂在胶质瘤治疗中的进展

  成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)是一类高度保守的跨膜酪氨酸激酶受体家族，由胞外区、跨膜区和胞内区组成，参与肿瘤生物学的各个方面，包括细胞增殖、分化、迁移、血管生成和癌变[13]。在人体中有四个典型的酪氨酸激酶受体(FGFR1-4)和一个没有细胞内酪氨酸激酶结构域的受体(FGFR5或FGFRL1)[14]。FGFR的基因组改变（扩增、突变和/或融合）与肿瘤的发生和进展有关[15、16]。约有8%的胶质瘤患者会发生FGFR基因组改变，尤其是FGFR1和FGFR3[17],并且在约3%的GBM患者中存在FGFR-TACC融合突变[18]。有文章报道，两例携带有FGFR3-TACC3融合突变的GBM患者，在接受安罗替尼治疗后疾病得到持续缓解[19]。一项在复发性胶质瘤患者（携带FGFR改变）中进行的多中心Ⅱ期临床研究（NCT01975701）数据显示，26名接受FGFR抑制剂Infigratinib治疗的患者的6个月PFS率为16.0%，中位PFS为1.7个月，客观缓解率为3.8%。但是4名携带FGFR1或FGFR3点突变或FGFR3-TACC3融合突变的肿瘤患者疾病控制持续时间超过1年[17]。另外一项临床研究（NCT04083976）报道了FGFR抑制剂Erdafitinib在具有FGFR改变的14种实体瘤体治疗中的有效性，其中29名高级别胶质瘤患者的ORR为20.7%[20]。同时，一项体外研究表明，FGFR抑制剂Pemigatinib对未甲基化GBM干细胞和GBM细胞系具有显着的放射增敏作用，提示放射治疗与FGFR抑制剂以及可能与替莫唑胺的联合治疗对胶质母细胞瘤患者具有重要的临床意义[21]。目前一项旨在评估Pemigatinib在先前治疗过的胶质母细胞瘤或其他原发性中枢神经系统肿瘤患者（携带FGFR1-3改变）中的疗效和安全性的研究（NCT05267106）正在进行招募中。

  1.4纳米技术在胶质瘤领域的应用进展

  回顾2022年，纳米技术在胶质瘤诊疗领域进行了更深入的研究，主要包括：1）纳米技术用于改善抗肿瘤药物的作用；2）纳米技术用于改善外照射治疗的效果；3）纳米技术用于改善化疗药物的作用；4）纳米技术用于改善免疫治疗的效果；5）纳米技术用于改善术前筛查和治疗结果的准确性。首先，纳米系统可以有效提高抗肿瘤药物的有效性及其递送到肿瘤部位的准确性。Xiao[22]等人在2022年发表的研究中报道了一种纳米系统，其中包含一种可以抑制胶质瘤增殖的抗肿瘤药物，可以有效抑制胶质瘤细胞的生长和转移。其次，纳米系统可以显著提高外照射治疗的效果。Wang[23]等人在2022年发表的研究中报道了一种纳米系统，可以显著改善外照射治疗的疗效，从而使胶质瘤患者的治疗更加有效。此外，纳米技术可以改善化疗药物的作用。Zhang[24]等人在2022年发表的研究中报道了一种纳米系统，可以有效改善联合用药治疗胶质瘤的疗效，从而提高治疗效果。纳米技术可以有效提高免疫治疗的效果。Li[25]等人在2022年发表的研究中报道了一种纳米系统，可以有效提高免疫治疗的疗效，从而使胶质瘤患者更容易获得治疗的收益。最后，纳米技术还可以改善术前筛查和治疗结果的准确性。Zhao[26]等人在2022年发表的研究中报道了一种纳米系统，可以提高胶质瘤患者的术前筛查准确性，并可以更有效地改善治疗结果。

  1.5激光间质热疗技术在胶质瘤治疗中的应用进展

  除放疗外，针对胶质瘤研究的最常见的消融技术是激光间质热疗（LITT）。LITT主要用于深部、病灶、较小的肿瘤，或用于不适合手术的病人。评估LITT的前瞻性研究非常少。目前的证据已证实LITT是相对安全的。一项首次报道的应用LITT一线治疗复发性胶质母细胞瘤的临床研究中17例复发患者接受LITT治疗，23例患者接受手术治疗手术患者，治疗前两组患者基线特征没有差异，结果显示LITT和再次手术对可手术的rGBM在生存结果或发病率方面没有差异，而LITT导致更短的住院时间和更有效的术后护理[27]。一项回顾性临床分析也显示，应用MR引导下的介入性冷冻消融术（iMRgC）治疗复发性胶质母细胞瘤表现出良好的安全性，没有重大并发症，PFS和OS也有所改善[28]。而对LAANTERN前瞻性多中心登记（NCT02392078）数据进行分析发现，LITT术是新诊断和复发胶质母细胞瘤患者的一个可行选择。新诊断的IDH野生型胶质母细胞瘤在LITT术后接受放化疗，其中位OS与手术组结果相当[29]。而另一项回顾性研究结果也显示对于无法切除、未经治疗的GBM患者来说，LITT是一种安全有效的治疗方法，其生存率和局部复发率与传统切除术治疗的可手术病灶患者相当[30]。对于深部及中线部位胶质瘤，与针刺活检相比较，LITT总体安全性高，且平均总生存期大于活检组[31]。对于深层病变和位于关键结构附近的病变，激光导管放置过程中达到最大的准确性仍具有挑战性，一组最新研究显示在立体定向机器人引导下放置激光消融导管和活检针是安全、准确的[32]。LITT通过与免疫检查点抑制剂和全身化疗的协同作用，加强抗肿瘤免疫反应，提供了额外的治疗效果。这种协同关系涉及到脑血脑屏障（BBB）的短暂破坏和免疫功能的局部增强，最终导致中枢神经系统药物渗透性的增加和抗肿瘤免疫的改善[33]。

  1.6神经胶质瘤免疫治疗最新进展

  近年来，随着基因组学、转录组学和表观遗传学研究的发展，神经胶质瘤的分类和治疗的新概念取得了重大进展。目前标准治疗仍是手术联合放化疗，但患者总体预后仍然较差，人们在研究免疫疗法和精准肿瘤学方法方面做出了重大努力，尤其是近年免疫疗法的出现，为胶质瘤的治疗带来了新的曙光[34]。

  免疫治疗的目的是产生一种肿瘤特异性的免疫反应，以选择性地消除肿瘤细胞。在过去的一年中，许多免疫治疗的效果为我们提供了新的思路，在Robbie G Majzner等人的文章中，由于已经证明神经节苷脂GD2在H3K27M突变的胶质瘤细胞上高表达，并且已经证明了GD2定向嵌合抗原受体CAR-T细胞的临床前疗效，因此进行了首次临床试验，该试验表明通过静脉及脑室注射GD-2-CAR T细胞治疗，四名患者有三名表现出临床与影像学改善。而在另一项随机对照研究中使用免疫治疗联合控制白介素-12基因治疗和免疫检查点阻断治疗复发胶质母细胞瘤，此项研究显示免疫治疗联合基因疗法的安全性，此项研究将在后续开展Ⅱ期临床试验，我们期待其未来研究结果[35]。而在另一种免疫疗法，通过接种疫苗接种方式的研究里，也有研究为我们提供了积极的结果，该研究在新诊断和复发胶质母细胞瘤的患者中，在进行标准治疗的同时注入自体肿瘤裂解物负载树突状细胞疫苗（DCVax-L），与接收单独标准治疗的患者相比，此种方法可延长患者生存期[36]。此外的几项最新研究中，均显示了CAR-T疗法及疫苗接种方法以及PD-1抑制剂治疗方法对胶质瘤治疗的有效性及安全性[37-40]。

  各种不同的免疫治疗方法正在进行不同阶段的临床试验，根据现有研究表明，免疫治疗是一种有希望的治疗神经胶质瘤方法，相信不久的将来，免疫治疗将为胶质瘤患者带来福音。

  1.7质子治疗胶质母细胞瘤的研究进展

  胶质母细胞瘤是最具侵袭性的中枢系统恶性肿瘤之一，其复发率高预后差。质子治疗（PT）因为重离子的固有特性，相对于传统放射治疗有着理论上的低副作用特点，其在胶质母细胞的治疗中有较强的应用前景。目前已有的小规模Ⅱ期临床试验证实PT相对IMRT有更低的副作用。然而，目前PT与IMRT在胶质母细胞瘤中缺少大规模的头对头疗效对比试验。NRG-BN001是一项正在进行的Ⅱ期随机试验，评估使用IMRT和质子治疗来评估替莫唑胺大分割剂量递增放疗(75 Gy，30次分割)与标准分割放化疗的比较，该研究以OS为主要研究终点，目前已完成入组（n=624），该研究前期数据已显示出PT在减少副作用方面的优越性，其后续的预后随访结果值得期待[41]。NRG-BN005则是另一项处于患者招募阶段的Ⅱ期随机对照试验。目前胶质母细胞瘤仍是中枢系统恶性肿瘤的治疗难点，PT可能成为胶质母细胞瘤综合治疗的重要组成部分[42]。

  1.8令人印象深刻的老研究的新数据

  2022年6月，JCO杂志发表了EORTC 26591和RTOG9402研究近30年随访的结果[43]。这两个研究都是20世纪90年代启动，时间跨度近30年，中位随访期18-19年。EORTC26591研究中纳入的80例患者符合少突胶质细胞瘤，WHO3级的2021年WHO诊断标准，单独放疗和联合PCV化疗的中位生存期分别为9.3年和14.2年，14年生存率分别为26.2%和51.0%，20年生存率分别为13.6%和37.1%。RTOG9402研究中少突胶质细胞瘤，WHO3级 放疗和联合PCV化疗的中位生存期分别为7.3年和13.2年，14年生存率分别为25.0%和46.1%，20年生存率分别为14.9%和37%。总体而言，综合两个研究数据，少突胶质细胞瘤，WHO3级20年后仍有35%的患者可以生存。这两个经典研究有几点启示：少突胶质瘤即使组织学级别达到3级，规范的治疗仍可以长期生存，所以我们需要关注这些患者长期治疗的并发症和生存质量，优化治疗方案，加强康复治疗；如果像作者们这样30年如一日，把现在胶质瘤治疗和随访做规范，就可以改变我国胶质瘤治疗的现状，在世界胶质瘤舞台发出中国声音。

  1.9胶质瘤的CAR-T 免疫治疗进展

  嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T Cell，CAR-T）疗法是将T细胞的活化基因与识别肿瘤相关抗原的抗体相融合并转染自体T细胞，用来治疗恶性肿瘤，CAR-T细胞疗法在血液系统肿瘤的治疗中疗效显著，目前CAR-T疗法也用于治疗胶质瘤。HER2特异性CAR-T细胞治疗胶质母细胞瘤[44]（Ⅰ期临床试验NCT01109095，2017）和难治性或复发性中枢神经系统肿瘤[45]（I期临床试验NCT03500991，2021）；IL-13Rα2-CAR-T细胞用于治疗胶质母细胞瘤患者[46、47]（Ⅰ期临床试验NCT02208362，2015；NCT00730613，2016）。也有在胶质母细胞瘤模型中，通过共表达IL13Rα2和HER2-CAR分子的双特异性CAR-T细胞联合疗法治疗胶质瘤，与单特异性HER2-CAR-T或IL13Rγ2-CAR-T细胞相比，抗原逃逸更少[48]（2013）。此外，在一项I期临床试验中（NCT02209376，2017），10名复发性EGFRvⅢ+胶质母细胞瘤（GBM）患者用EGFRvⅢ工程化CAR-T细胞治疗的结果显示所有患者的平均中位生存期为8个月[49]。在神经母细胞瘤细胞中，二唾液酸神经节苷脂（GD2）高度表达，可能被认为是GBM中CAR-T细胞的一个有效靶点，2022年Majzner等人[50]报道了用GD2 CAR-T细胞治疗4名H3K27M突变DIPG或脊髓DMG患者的I期临床试验（NCT04196413）结果，显示四分之三的患者表现出与血浆和脑脊液中高水平促炎细胞因子相关的临床和影像学改善，无靶向/非靶向“OTOT”毒性。

  2.脑膜瘤的新兴全身治疗选择

  脑膜瘤是最常见的颅内原发肿瘤[51、52]。首选治疗方案是通过手术切除，而放疗和立体定向放射外科通常用于新诊断的不典型（CNS WHO 2级）和间变性（CNS WHO 3级）脑膜瘤的辅助治疗，特别是在无法完全切除和复发的患者中[53、54]。然而，药物治疗脑膜瘤的证据很少，经典的细胞毒性药物、生长抑素类似物和抗激素治疗仅显示有限的疗效。相比之下，酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体，特别是靶向血管生成信号的如舒尼替尼（sunitinib）和贝伐珠单抗（bevacizumab），在小型II期临床试验中显示出有前景的抗肿瘤活性[55、56]。此外，最近关于脑膜瘤表观遗传学改变的研究揭示了具有里程碑意义的潜在治疗靶点，包括雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、黏着斑激酶（FAK）、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）、磷酸肌苷-3激酶（PI3K）、刺猬信号通路（Shh）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases）的抑制剂。此外，目前正在进行评估的免疫检查点抑制剂（如伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗和阿维单抗）的临床试验，早期结果表明在一部分患者中有临床意义的反应[57、58]。

  3.垂体神经内分泌肿瘤精准诊疗新方向

  影像学进展：3D-SGE/3D-GRE增强序列、dMRI、CISS、FLAIR增强序列、各向同性3D快速自旋回波序列，超高场（7T）MRI、13N-Ammonia成像、影像组学模型可提高微腺瘤（＜3-4 mm）的检出效能。11C-MET PET联合容积MRI、18F?FET PET有利于检出异位垂体神经内分泌肿瘤[59、60]。FLAIR增强序列、GRASP MRI肿瘤延迟廓清可鉴别无功能腺瘤与ACTH腺瘤[61]。分子成像可作为判断术后残留/复发的补充。T2WI信号强度及磁共振弹性成像可预测肿瘤的刚性[62]。遗传学发现，体细胞突变常发生在少数已知基因，40%垂体GH腺瘤发生GNAS激活突变，35%ACTH腺瘤发生USP8激活突变。拷贝数变异、DNA甲基化改变、肿瘤抑制因子下调和cyclin D1、PTTG过表达等，通过表观遗传机制促进细胞增殖[64]。多组学研究通过分析不同谱系PitNETs发生的遗传特征，发现不同肿瘤簇具有不同的免疫微环境和间质特征，为免疫检查点抑制剂治疗此类垂体神经内分泌肿瘤提供重要的理论依据[63]。病理学突破，世界卫生组织（WHO）第5版与垂体相关的内分泌和神经内分泌肿瘤分类发生了变化。新WHO分类提供了基于肿瘤细胞谱系、细胞类型和相关特征的PitNET的详细组织学分型，脑垂体转录因子（PIT1, TPIT, SF1, GATA3和ERα）的免疫组织化学常规应用在这一分类中得到认可[66、67]。

  4.脊髓高级别胶质瘤诊断与治疗仍以传统为主

  髓胶质瘤（Spinal cord glioma）是一种起源于脊髓神经胶质细胞的原发性肿瘤，发病率较低，年发病率约为0.22/10万人，不超过脊髓肿瘤的30%，脊髓髓内肿瘤的80%。目前，脊髓高级别胶质瘤的病理学诊断已经进入分子病理时代，新的分子标志物应用于胶质瘤的诊断，为肿瘤的治疗和预后提供依据，如：H3K27M、MYB、MYCN等[68-70]。

  然而，脊髓高级别胶质瘤的治疗对于神经外科医师仍然是一项艰巨的挑战，尽管术中荧光辅助技术及多模态融合等技术的应用提高了手术的精确性，但与脑组织不同，脊髓组织损伤后难以代偿，因此对于影像学提示弥漫性无边界的肿瘤，手术切除程度尚存争议，肿瘤难以完全切除。目前所有治疗方案仅使其存活率略有提高，标准的治疗方案主要以手术为主，根据术后病理结果辅以放疗和化疗。

  5.儿童神经肿瘤诊疗以及机制研究方面新进展

  在过去的2022年，关于儿童中枢神经系统恶性肿瘤的诊疗以及机制研究方面有新的进展，以髓母细胞瘤及室管膜瘤为例。国内外学者针对目前预后较差的G3MB-MYC型髓母细胞瘤的研究也有新的突破，或为该亚型的患儿带来新的希望。幕上半球室管膜瘤起始的机制尚不完全清楚，YAP融合介导的肿瘤形成机制有新的发现，进一步探索未来儿童室管膜瘤的治疗新策略。对儿童弥漫性内生性桥脑胶质瘤（DIPG）这一目前无法治愈的高级别胶质瘤不管是临床医生亦或是科学研究者都是束手无策，2022年在新英格兰杂志上有发表了相关的临床试验结果，也许有望成为DIPG的治疗新方法。

  Gwynne William D等人发现髓母细胞瘤相关核心基因所编码酶类涉及嘌呤和嘧啶的生物合成、精胺代谢以及柠檬酸循环，G3MB-MYC肿瘤细胞存在多组代谢脆弱性，DHODH抑制剂在G3MB肿瘤细胞中干扰尿苷代谢和脂类稳态，诱导细胞周期停滞和细胞凋亡，具有一定的抗肿瘤效果[71]。Danilenko Marina等人通过单细胞DNA测序确定儿童髓母细胞瘤发展中风险相关的克隆复杂性和进化轨迹，其中G3MB-MYC和SHH TP53突变型的克隆多样性最大，揭示了主要髓母细胞瘤亚类的肿瘤起源和演变的不同模式，具有致病相关性和临床应用潜力[72]。

  MYC驱动的G3-MB预后最差，并且与c-MYC癌基因的扩增和过表达有关，目前缺乏针对G3-MB肿瘤的靶向治疗，部分原因是对致瘤机制和遗传改变的临床相关性的理解不完全。国内复旦儿科李昊团队与辛辛那提儿童医院、上海交通大学等多单位合作，在Nature上发表髓母细胞瘤的研究进展，确定了一个以前未被识别的过渡性中间祖细胞群，作为侵袭性MB，如G3肿瘤的潜在细胞起源，指出了G3MB-MYC潜在的治疗途径[73]。另有研究发现，CTDNEP1在高侵袭性MYC驱动的G3 MBs中是一种有效的肿瘤抑制因子。MYC驱动的髓母细胞瘤是高度侵袭性的儿童脑肿瘤，然而引发MYC扩增和恶性转化的分子和遗传事件仍然难以捉摸。磷酸酶CTDNEP1缺失通过触发MYC扩增和基因组不稳定性增强侵袭性髓母细胞瘤[74]。首都医科大学李文斌/陈峰团队研究发现脂质体HNK诱导细胞凋亡和ROS的产生，并抑制自噬通量，抑制肿瘤的增长，联合化疗药物或者自噬抑制剂可以进一步提高抗肿瘤作用，该研究成果可能为Lip-HNK作为一种新的髓母细胞瘤治疗剂的潜力提供了证据[75]。

  MB具有异质性，虽然2021年版WHO的MB诊断分类在病理学和分子生物学领域取得相关创新，仍缺乏临床试验以致修改目前MB的治疗方案。目前对于髓母细胞瘤的标准治疗方案是手术结合脑脊髓放疗及多药联合化疗，有各种或短期或长期的毒性反应，造成血液系统、神经系统认知功能以及内分泌系统的损害等等，对很多患者的生活质量有很大的影响[76]，未来开发新的低毒性治疗仍然是热门领域，其中个性化靶向治疗具有优势，值得进一步的研究和分析，是未来研究发展有潜力的方向。

  室管膜瘤是第三常见的儿童脑肿瘤，尽管采用了多模式治疗，但EPN患者仍会出现身体残疾和神经发育障碍等慢性后遗症，大多数患者的肿瘤复发最终导致死亡。国内葛明团队回顾性分析了32例儿童颅内室管膜瘤的临床特点及预后因素，幕上室管膜瘤存在2个高度特异融合基因C11orf95-RELA和YAP1-MAMLD1，预后较差，后颅窝PF-EPN-A预后差，手术切除是关键，进行化疗的患儿总生存期优于未行化疗患儿[77]。目前国内李昊团队联合中科院李林院士开展了口服靶向药物联合小剂量化疗PFA型室管膜瘤的临床试验，取得较好的效果，进展顺利，后期将纳入更多的患儿，给室管膜瘤的患儿带来新的希望。他们还研究发现PGG可以直接结合PALB2和阻断PALB2- BRCA2的相互作用，作为HR修复的新抑制剂，PGG联合PARP抑制剂和放射疗法可提高肿瘤治疗的敏感性[78]。另外，复旦大学团队研究发现HIPPO-YAP/TAZ（WWTR1）通路已成为器官生长和肿瘤发生的核心参与者。HIPPO-YAP融合蛋白的核定位与幕上室管膜瘤的发生有关。靶向核凝聚体组装或活性可能作为治疗YAP融合诱导的EPN和其他肿瘤类型的治疗新策略[79]。

  儿童弥漫性内生性桥脑胶质瘤（DIPG）通常由组蛋白H3突变驱动，肿瘤手术难度大，对放疗、化疗敏感性地，免疫疗法也未获进展，预后极差，中位生存期小于12个月。对于DIPG是开颅活检还是立体定向活检存在争议，国内李昊团队探讨了无框架机器人引导的立体定向活检在儿童脑干肿瘤中的应用价值，对35例儿童脑干肿瘤进行临床分析，研究结果提示立体定向活检创伤小、操作简便、并发症少、定位准确同时取材成功率高，为儿童脑干肿瘤的精准治疗提供了基础[80、81]。另外，2022年Gállego Pérez-Larraya Jaime等人在NEJM发表了一篇关于溶瘤病毒DNX-2401治疗DIPG的单中心、Ⅰ期剂量递增试验，在进行立体定向活检的同时，直接向肿瘤内部输注溶瘤病毒，随后患者再接受放疗或化疗，该研究纳入12名患者，远期随访发现该疗法显著延长了患儿总生存期，中位总生存期达17.8个月，12个月时总生存率为75%，18个月时为50%，24个月时为25%，且该治疗手段并不会为患儿带来显著的副作用或者并发症，该研究为DIPG的治疗带来了新的希望[82]。彻底攻克DIPG道阻且长，未来的治疗策略可能联合CART、溶瘤病毒等在内多种手段，或许有希望攻克DIPG这一难题。

  6.PCNSL新指南及研究百花齐放

  国际上多个区域性或国家的学术组织，针对原发性中枢神经系统淋巴瘤，制定了诊治指南或共识。在中国抗癌协会的大力支持下，神经肿瘤专业委员会原发性中枢神经系统淋巴瘤学组编写的《中国肿瘤整合诊治指南-原发性中枢神经系统淋巴瘤整合诊治指南》于2022年正式发布。

  IELSG-32研究[83]结论是目前PCNSL领域最长随访的RCT研究，MATRix 方案具有长生存获益，而WBRT和ASCT疗效相当，7y-OS70%，IELSG评分、受累数目和诱导治疗方案是OS的独立预后因素MATRix-ASCT未增加无复发死亡率或第二肿瘤，而WBRT影响特定认识功能。

  近年来，CAR-T细胞疗法治疗血液肿瘤患者取得了不错的效果，近期CAR-T疗法单独应用或联合自体移植治疗R/R原发性中枢神经系统淋巴瘤的试验结果提示其耐受性良好，安全有效的。这有可能改变R/R原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗格局[84-87]。

  7.各类靶向药物在脑转移中的应用初见成效

  针对Her-2阳性乳腺癌及肺癌多种靶点的靶向药在脑转移中的应用在近年来发表了多项成果。对于既往接受过抗Her-2靶向治疗的转移性乳腺癌患者，酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) Neratinib/Tucatinib联合卡培他滨±曲妥珠单抗显示出无进展生存 (PFS) 方面的获益[88-90]。DESTINY-Breast 01和03研究[91、92]对比了德喜曲妥珠单抗 (T-DXd) 和恩美曲妥珠单抗 (T-DM1) 在转移性her-2阳性乳腺癌患者中的疗效，结果证明T-DXd组中位PFS时间显著长于T-DM1组 (15.0月vs 5.7月)，在脑转移中的作用仍需进一步亚组分析探究。

  在肺癌方面，针对ALK重排患者，CROWN研究的事后分析发现：对于78例基线脑转移患者，劳拉替尼组中枢神经系统完全缓解率为61%，而克唑替尼组仅为15%[93]。而针对其他少见突变，如TRK (拉罗替尼)[94]、NTRK (恩曲替尼)[95]、MET (卡马替尼)[96]、RET (塞尔帕替尼)[97]等靶向药物在脑转移瘤中也显示出了不错的客观缓解率，但目前多为Ⅱ期研究，尚需进一步扩大样本量观察。

  【主编】

  朴浩哲 辽宁省肿瘤医院

  杨学军 清华大学附属北京清华长庚医院

  陈忠平 中山大学肿瘤防治中心

  【副主编】

  马 军 首都医科大学附属北京天坛医院

  张俊平 首都医科大学三博脑科医院

  吴劲松 复旦大学附属华山医院

  高献书 北京大学第一医院

  【编委】（按姓氏拼音排序）

  吴赞艺 马玉超 吕衍春

  高湉羽 姜晓兵 王镛斐

  丛玉玮 孙时斌 刘志勇

  邵凌东 陈思源 吴立权

  陈 一 赵开胜 周庆九

  周 杰 黄若凡 段 炼

  刘 备 荆林凯 林培成

  沈慧聪

  【专家顾问】（审稿专家）

  王贵怀 清华大学附属北京清华长庚医院

  刘丕楠 首都医科大学附属北京天坛医院

  肖建平 中国医学科学院肿瘤医院

  林志雄 福建三博福能脑科医院

  徐建国 四川大学华西医院

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