中国抗癌协会

概述

血液肿瘤是一类起源于造血系统的恶性肿瘤，主要包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等，其发病率有逐年增高的趋势，临床表现及预后呈现高度的异质性。现有治疗手段的提高虽使血液肿瘤患者疗效明显改善，但仍有部分患者出现难治复发。近年来，随着二代基因测序等新型技术的大力开展、发生发展机制的深入研究、预后分层体系的不断细化、新型靶向治疗及免疫治疗药物的研发应用，血液肿瘤进入精准诊疗的新时代，针对患者实施有效的个体化治疗，有助于提高患者的缓解率，延长患者生存。

本文总结了2022年度血液肿瘤领域在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤分子生物、预后分层、临床诊断、靶向及免疫治疗等方面取得的进展，并展望了未来学科发展的可能方向。

1. 急性髓系白血病（AML）分类与预后分层新进展

2022年世界卫生组织（WHO）对AML分类系统进行了更新，拓宽了AML遗传学异常特征定义和细胞分化特征定义，在命名上更加强调分子/基因组学特征，而隐去了染色体核型。将AML伴骨髓增生异常改变（AML-MR）并入遗传学定义类型，并更名为AML伴骨髓异常相关；取消了暂定的AML伴RUNX1突变；将治疗相关髓系肿瘤另列为细胞毒治疗后髓系肿瘤；以AML，细胞分化定义及其类型取代了之前的AML，NOS及其类型；在遗传学异常特征定义的类型中，除了AML伴BCR::ABL1和AML伴CEBPA突变类型外，均取消了原始细胞≥20%的要求；将NPM1突变确认为AML的一种亚型；将框内碱性亮氨酸拉链区（bZIP）CEBPA突变定义为AML的一个亚型；在新分类中，还引入伴其他遗传学改变定义的AML；对于缺乏遗传学异常定义的AML，则根据细胞分化程度进行分类[1]。

2022版欧洲白血病网（ELN）指南对2017版危险度分层进行了以下更新：不再考虑FLT3-ITD等位基因频率，无论等位基因比率高低或是否伴NPM1突变，所有具有FLT3-ITD的AML都被归类为预后中等组；无论是否存在骨髓增生异常相关细胞遗传学异常，伴有骨髓增生异常相关基因突变的AML被归类为预后不良组，包括ASXL1、BCOR、EZH2、RUNX1、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1或ZRSR2；NPM1突变AML如果伴高危细胞遗传学异常则被归类为预后不良组；（bZIP）CEBPA突变被归类为预后良好组；某些特异性细胞遗传学异常被纳入预后不良组，包括涉及MECOM基因的t（3q26.2；v），或与KAT6A::CREBBP融合基因相关的t（8；16）（p11.2；p13.3）；具有多重三体或多体的超二倍体核型不再被视为复杂核型和预后不良组[2]。

2. 靶向药物联合治疗提高急性白血病的疗效

针对特定突变的靶向药物进一步提高了AML患者的疗效。QuANTUM-First研究显示，FLT3抑制剂奎扎替尼（Quizartinib，Quiz）联合标准化疗治疗初诊FLT3-ITD突变AML患者，CR率、中位OS及RFS明显改善[3]。ADMIRAL研究长期随访显示吉瑞替尼（Gilteritinib，GIL）单药持续治疗有助于延长R/R FLT3突变AML患者生存，其疗效与FLT3-ITD等位基因比率、长度及多重突变无关[4-6]。此外，双靶/三靶（FLT3抑制剂+VEN±HMA）联合治疗在复发难治AML患者中也表现出良好的疗效[7-9]。

IDH1/2抑制剂在AML中也展现出良好的疗效和安全性。AGILE研究显示，IDH1抑制剂（Ivosidenib，IVO）联用AZA显著改善了初诊IDH1突变AML患者的长期生存[10]。Olutasidenib是另外一种选择性、口服小分子IDH1抑制剂，可明显提高R/R IDH1突变AML患者的CR率，减少输血依赖，不良反应可控[11]。AG221-AML-004研究纳入了≥60岁经2-3线治疗失败的R/R IDH2突变AML患者，相比传统治疗，IDH2抑制剂Enasidenib（ENA）显著提高了ORR和CR率，并使更多患者脱离输血依赖[12]。一项开放性II期研究显示，对于IDH2突变的初诊和R/R老年AML患者，ENA+AZA是一种耐受性良好的有效治疗方法，且在ENA+AZA基础上加用VEN效果更佳[13]。

具有广泛抗肿瘤活性的BCL-2抑制剂维奈克拉（Venetoclax，VEN）与化疗联合也展现出良好的疗效和耐受性。浙大一附院金洁教授团队报道了一项DA联合VEN作为诱导方案用于初诊年轻AML患者的研究，DAV方案展示了良好的CR率、MRD阴性率和生存数据[14]。Lachowiez CA等对三项VEN联合强化疗的前瞻性临床试验进行了事后倾向评分匹配分析，发现与单独强化疗相比，VEN联合强化疗提高了MRD阴性率，使更多患者桥接HSCT，且可显著改善中位EFS[15]。其他新型靶向药物，如NAE抑制剂（Pevonedistat）、Menin-KMT2A抑制剂（Ziftomenib），在R/R AML的治疗中也展现出初步疗效[16,17]。

此外，三代TKI在Ph+ ALL患者中展现出显著疗效。2022年ASH报道普纳替尼联合HyperCVAD一线治疗Ph+ ALL可获得长期深度缓解和生存，5年OS为75%，移植与未移植患者无显著差异[18]。PONALFIL研究显示，普纳替尼联合强化疗治疗初诊Ph+ ALL患者，3年OS为96%，EFS为70%[19]。奥雷巴替尼在伴T315I突变或复发Ph+ ALL中初步展现出良好的安全性和有效性，ORR为70%，MRD阴性率为71.4%[20]。

3. 免疫治疗日渐成为急性白血病的重要治疗手段

贝林妥欧单抗（Blinatumomab）是靶向CD19和CD3的最有效的双特异性抗体（bsAb）之一。一项II期研究显示，Blinatumomab治疗老年初诊Ph- B-ALL有效且耐受性良好[21]。另一项研究显示，Blinatumomab序贯一线化疗可改善初诊Ph- ALL患者的长期生存[22]。MDACC及Jabbour EJ等报道，普纳替尼联合Blinatumomab治疗初诊或R/R Ph+ ALL安全、有效，CMR率高，生存时间长，降低了患者对移植的需求[23,24]。北京大学深圳研究院曹宇教授团队开发了一种CD19/CD22/CD3三特异性抗体（tsAb），这种结构改造显著增强了抗肿瘤疗效和克服免疫逃逸的能力[25]。

奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab ozogamicin，INO）是一种CD22抗体-药物偶联物（ADC）。一项II期单臂临床研究显示，低剂量、分次INO治疗是ALL患者清除MRD的治疗选择，其在Ph+ ALL与Ph- ALL、是否接受过Blinatumomab治疗，以及CR1与≥CR2患者之间的疗效相似[26]。O'Brien MM等报道，INO对R/R儿童和青少年CD22+ B-ALL患者有效，且耐受性良好[27]。一项II期研究显示，Hyper-CVAD+Blinatumomab+INO作为一线治疗Ph- B-ALL兼具安全性和高效性，且患者生存获益显著[28]。

抗CD47单克隆抗体Magrolimab能诱导巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，并与AZA具有协同作用。Naval G Daver等报道，Magrolimab+AZA治疗TP53突变AML患者CR率为33.3%，OS为10.8个月，并具有良好的安全性与耐受性[29]。2022年ASH报道一项Ib/II期临床研究，该研究评估了Magrolimab+AZA+VEN治疗初诊老年unfit或高危AML、R/R AML的疗效，结果显示初诊预后不良组AML患者具有较高CR率，但R/R AML患者的疗效不佳[30]。

GO（Gemtuzumab ozogamicin）是一种CD33抗体-药物偶联物，用于治疗CD33+ AML。一项单臂单中心II期研究探讨了GO联合CPX-351治疗CD33+ R/R AML的疗效和安全性，结果显示ORR为52%，有反应者中位OS为12.9个月，未发生主要非血液学不良事件[31]。Gautam B等报道，与FLAG+IDA相比，FLAG+GO方案延长初诊CBF-AML患者的生存，并能实现更深层次的分子学缓解[32]。

此外，CTLA-4单克隆抗体Ipilimumab联合地西他滨在R/R AML、MDS中显示出良好耐受性和初步疗效[33]。

CAR-T细胞治疗给急性白血病患者带来新生机。中国科学院血液病医院王建祥教授团队在AML中开展了一项新型抗原结合域的CD123-CD33复合CAR-T细胞研究[34]。该研究揭示了新型scFvs在改进CAR-T疗法中的重要性，表明了CD123-CD33复合CAR-T细胞具有较强的抗AML作用。北京大学人民医院黄晓军教授团队通过自然选择的方式获取NS7CAR-T，并进行了I期临床研究，证实了NS7CAR-T疗法在T-ALL/LBL治疗中的高效性及安全性[35]。Shalabi H等在儿童和年轻B-ALL中开展了一项CD19/CD22 CAR-T细胞I期临床研究，发现CD19/CD22 CAR-T明显改善了B-ALL患者的CR率及生存时间[36]。王建祥教授团队开展的临床前阶段研究也在体外和体内验证了一种新颖有效的CD22 CAR-T抗白血病作用，并进一步在异种移植模型和R/R B-ALL患者中证明了结合新型CD22 CAR-T和CD19 CAR-T序贯疗法的高效性和安全性[37]。

4. 三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在慢性髓性白血病（CML）中展现显著疗效

ABL激酶突变是TKI耐药的主要机制，其中以T315I突变发生率最高，目前对≥2种TKIs治疗耐药/不耐受的CML患者仍存在较大的未被满足的需求，而新型三代酪氨酸激酶抑制剂对TKI耐药的CML患者展现出了较好的疗效。

普纳替尼对高度耐药的CML患者显示出持久的疗效和可控的安全性，但因严重的心血管不良事件一直未进入中国市场。一项II期OPTIC前瞻性研究评估了三种起始剂量普纳替尼在高度耐药CML-CP患者中的疗效和安全性，3年随访数据显示，普纳替尼45 mg降至15 mg这种剂量调整组可获得最佳收益风险比[38]。

奥雷巴替尼作为中国首个获批上市的第三代BCR/ABL抑制剂，在TKI耐药的CML-CP、CML-AP以及T315I突变的CML患者中均发挥了强大而持久的抗肿瘤活性。国内外最新I、II期研究数据均显示，奥雷巴替尼对多线治疗失败的CML-CP及AP患者，包括T315I突变及复合突变的患者，具有良好的安全性和持久的有效性[39-41]；另外，对普纳替尼或Asciminib耐药的患者，奥雷巴替尼也显示出强大的疗效[42]。

Asciminib是首个特异性靶向STEMP的BCR-ABL1抑制剂，其有别于传统TKI，具有不同的结合位点，除克服T315I突变外，也能克服普纳替尼耐药的突变，目前已被批准用于治疗既往接受过≥2种TKIs治疗的CML-CP以及T315I突变的CML-CP患者[43]。一项III期ASCEMBL研究随访数据显示，相较于博舒替尼，Asciminib具有更好的安全性和更深的分子学反应，其96周的MMR率是博舒替尼的两倍，并显著改善患者的长期生存[44]。另外，ASC4MOR研究显示伊马替尼联合Asciminib较尼洛替尼能使经伊马替尼一线治疗≥1年未达DMR的CML-CP患者更早、更高比例达到DMR，且患者耐受性良好[45]。

Vodobatinib是另一种新型选择性BCR-ABL1抑制剂，对野生型和突变型BCR-ABL1有效，对于包括普纳替尼、Asciminib在内多线治疗失败的CML-CP患者有效且耐受性良好，是高度难治CML患者的潜在治疗选择[46]。

5. 淋巴瘤免疫治疗依然表现卓越

ECHELON-1研究[47]探讨了维布妥昔单抗（靶向CD30的ADC药物，简称BV）联合化疗在初治、III/IV期cHL患者中的疗效，中位随访73个月，与ABVD组相比，A+AVD组患者的PFS明显获益，6年PFS分别为82.3% vs 74.5%。同时A+ AVD组的死亡风险降低了41%，具有长期安全性。III期ECHELON-2[48]研究公布了BV联合化疗治疗CD30阳性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的5年结果。5年PFS率，A+CHP组51.4%对比CHOP组43.0%；5年OS率，A+CHP组70.1%对比CHOP组61.0%。与CHOP相比，A+CHP对PTCL患者的一线治疗继续提供具有临床意义的PFS和OS改善，且安全性可控，周围神经病变得到持续缓解或改善。另一项BV联合利妥昔单抗与来那度胺（BV+R2）对比R2方案治疗R/R DLBCL患者的III期ECHELON-3研究[49]结果显示，中位随访6.9个月，患者整体ORR为70%，CRR为50%，中位DoR为5.6个月，8例患者由于不良事件导致药物剂量调整。

维博妥珠单抗（简称Pola）是一类靶向CD79b的ADC药物，一项III期POLARIX研究[50]结果显示Pola-R-CHP方案较R-CHOP方案提高DLBCL患者一线治疗2年PFS达7.7%，显著降低36%疾病进展、复发或死亡的相对风险。另一项POLARIX探索性研究[51]多变量分析支持Pola-R-CHP在双表达（BCL2+/MYC+）DLBCL患者中的PFS获益，为高危DLBCL患者中Pola的应用提供依据。此外，Trneny M等报道[52]Pola-R-CHP与R-CHOP组间周围神经病变发生率或严重程度均无显著差异，对于R/R DLBCL患者表现出良好的疗效和安全性。正在进行的III期POLARGO研究[53]也评估了Pola-R-Gemox对比R-Gemox在不适合移植的R/R DLBCL患者中的疗效及安全性，结果显示Pola-R-GemOx治疗结束时ORR和CR率分别为40%和27%，安全性良好。一项多中心I期研究探索了Pola-R-ICE用于R/R DLBCL的治疗，在可评估疗效的38例患者中，ORR和CR率为92%和55%，整体安全性与R-ICE方案类似[54]。

2022年度，CD20×CD3双特异性抗体治疗在淋巴瘤中表现依然亮眼。NP30179 II期研究[55]探讨了Glofitamab治疗R/R DLBCL患者的疗效，ORR为51.6%，CR率达39.4%，12个月持续CR为77.6%，完全缓解率高、疗效持久且安全性良好。多中心III期POLARGO研究[56]结果显示，Pola-R-GemOx方案治疗R/R DLBCL安全性高且患者可耐受，毒性不影响后续治疗的实施。真实世界研究显示[57]，即使CAR-T治疗失败的DLBCL患者，Glofit仍可诱导缓解，ORR达67%，CR率达44%。EPCORE NHL-1研究[58]初步评估了Epcoritamab治疗R/R DLBCL患者的安全性和抗肿瘤活性，中位随访10.7个月，ORR为63%，CRR为39%，中位PFS为4.4个月，中位OS仍未达到。在1/2期EPCORE NHL-2试验的第5组中[59]，皮下注射的Epcoritamab与GemOx联合治疗不适合自体移植的R/R DLBCL患者，ORR为92%，60%达到CMR，32%达到PMR。该方案在高危、耐药的R/R DLBCL患者中带来了很高的缓解率，相比Epcoritamab单药治疗效果更好，同时兼具较好的安全性。Mosunetuzumab单药治疗三线R/R FL患者，在＜65岁和≥65岁两个年龄亚组中均表现出持续高缓解率（CR率55% vs 70%，18个月PFS率48.1% vs 45.4%）[60]。在ELM-1研究中，稳定的人源化IgG4的CD20×CD3双特异性抗体Odronextamab在既往接受≥2线治疗（LOT）的DLBCL患者中表现出令人鼓舞的效果。在既往未接受 CAR-T 细胞治疗且接受80 mg或更高剂量的DLBCL患者中，ORR为 53%，12个月时持续缓解率为88%[61]。而在随后的关键性ELM-2研究[62]中，Odronextamab治疗后R/R DLBCL患者的ORR为49.2%，CR达30.8%，且缓解深度而持久，中位DOR可达17.9个月。并且，在该试验中Odronextamab显示出良好的临床疗效和安全性。

多队列I/II期MK-4280研究队列1[63]和研究队列2[64]分别评估了人源化IgG4 LAG-3抑制剂Favezelimab联合帕博利珠单抗治疗未经抗PD-1治疗和经抗PD-1治疗无效的R/R cHL患者的安全性和疗效，结果均显示联合用药的有效性及可耐受的安全性，提示联合用药可使得R/R cHL人群对免疫治疗再应答。北京协和医院周道斌教授团队报道一项BTK抑制剂奥布替尼联合信迪利单抗治疗复发/难治性PCNSL的II期临床试验[65]，ORR为61.5%，其中4例达到CR，1例为CRu，3例达到PR。GHSG II期AERN试验[66]研究显示，单病灶处应用20Gy RT联合PD-1单抗治疗的耐受性良好，大多数患者（56%）出现了远距离的全身性反应，ORR和1年PFS率分别为56%和42.3%。GEMSTONE-201 II期研究[67]探讨了抗PD-L1单克隆抗体Sugemalimab在R/R ENKTL中的疗效，独立放射学评审委员会评估的ORR为44.9% ，35.9%患者获得CR，12个月的缓解率为82.5%。Sugemalimab显示出较强的抗肿瘤活性，治疗具有良好的耐受性和安全性。II期多中心临床试验（NCT03655483）[68]在中国的24家中心进行，探讨了新型全人源抗PD-1单克隆抗体GLS-010（赛帕利单抗，zimberelimab）治疗R/R- cHL的疗效和安全性。完全缓解率为32.9%，12个月无进展生存率和总生存率分别为78%和99%，GLS-010治疗中国R/R- cHL患者安全有效。

6. 淋巴瘤一线化疗方案进展

在DLBCL一线标准治疗方案R-CHOP基础上加入其他药物（R-CHOP+X）已有多次尝试，但来那度胺、伊布替尼或硼替佐米等均未优于R-CHOP，包括用奥妥珠单抗（O）代替R的方案也宣告失败。一项Ib/II期临床研究[69]的长期结果显示，来那度胺（L）和奥妥珠单抗联合CHOP化疗（LO-CHOP）表现出较高的疗效和可耐受的毒性特征。治疗结束时的ORR和CR率分别为98%和90%，4年PFS和OS率分别为87%和91%。II期临床试验（NCT02636322） [70]探讨了利妥昔单抗、来那度胺和伊布替尼（RLI）序贯化疗方案对新诊断的non-GCB DLBCL患者的疗效，两周期RLI后的ORR为86.2%，RLI-化疗结束时的CR为94.5%。2年PFS和OS分别为91.3%和96.6%。该研究是第一项在化疗前使用联合靶向药物治疗新诊断的弥漫大B细胞淋巴瘤的研究。RLI可获得高的ORR，且RLI联合化疗可产生持久的缓解。

RELEVANCE试验[71]显示R2在既往未经治疗的晚期FL患者中与利妥昔单抗联合化疗（R-chemo）具有相似的疗效。中位随访72个月时，R2和R-chemo组6年PFS分别为60%和59%，6年OS率均为89%。进展后的总缓解率R2为61%，R-chemo为59%；进展后5年生存率R2为69%，R-chemo为74%。R2在既往未经治疗的FL患者中，继续显示出与R-chemo相当且持久的疗效和安全性，提供了可接受的无化疗替代方案。一项LYSA研究[72]报告了Ⅱ期奥妥珠单抗联合来那度胺治疗（GALEN组合）在未经治疗的晚期FL 患者中的疗效和安全性结果。在3.7年的中位随访中，3年PFS为82%，OS为94%。总体而言，在先前未经治疗的高肿瘤负荷FL患者中，无化疗GALEN组合为主的临床疗效是非常有前景的。除中性粒细胞减少症外，该组合的安全性良好。SHINE III期临床试验研究[73]在初治的老年（≥65岁）套细胞淋巴瘤（MCL）患者中，评价了BTK抑制剂Ibrutinib联合BR方案化疗后利妥昔单抗维持治疗与安慰剂联合BR后利妥昔单抗维持治疗的疗效比较。结果显示，在BR方案后利妥昔单抗维持治疗的基础上，加用Ibrutinib可显著延长中位PFS达2.3年，该结果优于R-CHOP、VR-CAP或BR等常用方案的已发表数据。该研究表明，伊布替尼联合BR方案后利妥昔单抗维持治疗是≥65岁且不适合自体干细胞移植的MCL患者的有效一线治疗。Triangle Ⅲ期临床研究[74]也探索了iIbrutinib联合标准一线治疗或替代ASCT治疗年轻MCL的疗效及安全性。Ibrutinib-R-CHOP/R-DHAP组患者较R-CHOP/R-DHAP组患者的OR和CR率显著改善，二者3年FFS分别为88%与72%。该研究显示了在诱导期间添加Ibrutinib作为伴或不伴ASCT的维持治疗的强大疗效和可控毒副作用，支持将伊布替尼用于年轻 MCL 患者的一线治疗。NCT01880567试验[75]探讨了Ibrutinib和利妥昔单抗（IR）的无化疗组合在既往未经治疗的老年MCL患者（年龄≥65岁）中的疗效和安全性。中位随访45个月，中位PFS和OS尚未达到，3年PFS和OS分别为87%和94%。研究结果显示IR联合治疗方案对老年MCL患者有效，并强烈推荐患者进行心血管风险的基线评估。IMCL-2015的II期临床试验[76]显示在一线惰性MCL中启用IR方案可以实现高CR率和MRD阴性率。在12个周期治疗后，84%患者获得了总体缓解，其中80%患者达到CR。此外，87% 的患者达到外周血MRD阴性。除TP53突变的病例外，在持续MRD阴性的患者中停药似乎是可行的。

7. CAR-T的研究结果仍然令人振奋

GLEAN-1研究[77]评估了同种异体CAR-γδ T细胞ADI-001治疗R/R B-NHL患者的疗效与安全性，3例之前接受过CAR-T治疗的患者在接受ADI-001治疗后获得完全缓解，所有8例患者均没有出现3级以上CRS、ICANS和GVHD，提示ADI-001的耐受性较好。浙江大学医学院附属第一医院黄河教授/胡永仙主任医师团队、邦耀生物和华东师范大学刘明耀教授/张楫钦副研究员团队合作构建完成全新的非病毒定点整合CAR-T细胞（PD1-19bbz）[78]，Ⅰ期临床研究结果显示在难治复发淋巴瘤患者中，客观缓解率高达100%，完全缓解率达到87.5%，且具有出色的临床安全性。

在II期、多中心、单臂ZUMA-12研究中[79]评价了axi-cel治疗，CRR为78%，ORR为89%，说明axi-cel作为高危LBCL一线治疗的一部分是非常有效的。一项Lysa研究[80]比较了R/R DLBCL中Tisagenlecleucel（tisa-cel）和Axicabtagene Ciloleucel（axi-cel）CAR-T细胞疗法的疗效差异，中位随访11.7个月，axi-cel输注后的PFS和OS显著长于tisa-cel，但axi-cel伴随更高的毒性。另一项PILOT研究[81]分析了Liso-cel治疗不适合移植R/R DLBCL患者的临床疗效与安全性，中位随访12.3个月，ORR和CRR分别为80%和54%，CR、PR与SD/PD/无法评估患者的中位PFS分别为22.6个月、2.9个月和1个月，提示准确筛选CAR-T治疗能够获益的患者至关重要。TRANSFORM是一项全球性III期研究[82]，比较Liso-cel 与二线标准治疗在原发难治性或早期复发LBCL患者中的疗效。Liso-cel组PFS显著延长为10.1个月。这些结果支持Liso-cel作为早期复发或难治性LBCL患者新的二线治疗推荐。

8. PCNSL诊疗进一步优化

为了向医学专业人员提供具体的循证建议，并促进对PCNSL患者进行更标准化、有效和安全的治疗，中华医学会神经外科学分会和中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会专家小组联合制定了PCNSL循证共识[83]。Hernández-Verdin I等[84]对PCNSL进行了全面的多组学分析，共确定了四种PCNSL亚型。CS4组患者的OS最长（中位PFS为66.8个月），生存期明显长于CS2（中位PFS为18个月）和CS3（中位PFS为13.8个月），略长于CS1组（中位PFS为26.2个月）。对提出的靶点综合分析表明，CS4可使用免疫检查点抑制剂/JAK1抑制剂，CS1可使用PI3K抑制剂，CS2可能使用来那度胺/去甲基化药物，CS3可使用EZH2抑制剂。该研究通过整合多组数据的全基因组数据揭示了PCNSL中具有独特预后影响的4种分子模式，这为未来的临床分层和基于亚型的靶向干预提供了基础。

由于担心可能的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），PCNSL在所有的关键性CAR-T研究中被排除。NCT02445248开展了Tisagenlecleucel在高度难治的PCNSL患者I/II期临床研究[85]。共报道了12例复发PCNSL患者接受Tisagenlecleucel治疗，12例患者中7例（58.3%）对治疗有缓解，包括6例（50%）完全缓解。无治疗相关死亡。至截止日期，3例患者仍处于CR状态。这对复发PCNSL患者提出了新的治疗策略。

9. 淋巴瘤分子生物学研究的创新发现

中国医学科学院血液病医院邱录贵教授课题组与美国贝克曼研究所希望之城Lili Wang（王莉莉）教授团队揭示了MCL遗传特征图谱，并首次对MCL患者根据遗传学特征进行分子分型[86]。该研究共鉴定出34个MCL重现性基因突变，并将MCL分为四个分子亚型，每个亚型具有不同的基因表达谱和临床特征，表现出明显的预后差异，中位PFS在C1亚型中尚未达到，C2亚型为41.2个月，C3亚型为30.7个月，C4亚型为16.1个月。该研究揭示了与临床预后相关的遗传学特征，将指导后续MCL治疗策略的开发，为MCL个体化治疗提供理论基础。Davide Rossi等[87]通过对303例脾边缘区B细胞淋巴瘤（SMZL）脾脏样本进行基因和表型分析，描述了SMZL不同亚群、微环境组成及其潜在的基因组异常，阐明了SMZL的异质性。该研究通过细胞遗传学和免疫遗传学等特征鉴定出四个不同的基因定义的分子簇和两个不同的表型定义的免疫微环境分型，均具有不同的临床特征和预后表现。基于分子层面的SMZL疾病分类学可以改进疾病分类，也有助于开发合理的靶向治疗。皮肤T细胞淋巴瘤CTCL可以发生转化进展为侵袭性淋巴瘤，Xiaofei Song等[88]通过综合多组学和多重免疫分析，对转化的CTCL（tCTCL）的基因组图谱进行了综合表征，该研究确定了tCTCL是一种高突变性肿瘤，并发现了一个氧化磷酸化富集、细胞可塑性、MYC和E2F活性上调以及MHC-I下调的核心致癌程序。该研究首次提供了CTCL在疾病转化过程中基因组的改变，并确定了CTCL的潜在预后特征和新的治疗靶点。Xu-Monette ZY等[89]在一个大的DLBCL队列中进行了二代测序、免疫组化检测，发现MYC/BCL2双重高表达（DhE）在EZB基因亚型和LymphGen-未分类的DLBCL亚型中有显著不良预后影响，但在MCD和ST2基因亚型中没有影响。T细胞浸润在BN2、MCD和DhE中显示出良好的预后，但在ST2和未分类的DLBCL中则是不良预后标志。FN1和PD-1高表达在多个DLBCL遗传/表型亚组中有显著的不良预后影响。对于改善DLBCL的分类和确定预后因素以及治疗靶点至关重要。

10. CLL诊疗进展

CAPTIVATE II期研究[90]报道了年龄≤70岁未经治疗的CLL患者应用伊布替尼联合维奈克拉固定周期治疗队列的研究结果。CR率为55%，24个月PFS和OS的发生率分别为95%和98%。代表了针对CLL患者的第一个全口服、每日一次、无化疗、固定周期的治疗方案，可获得深度、持久的疗效和有潜力的PFS，包括具有高危特征的CLL患者。江苏省人民医院李建勇教授团队进行了一项多中心、开放标签的关于BCL-2抑制剂Lisaftoclax（APG-2575）治疗R/R CLL/SLL患者的Ib/II期临床试验[91]，在41例可评估的CLL患者中，有1例达到CR，27例CLL/SLL患者达到PR，ORR为68.29%，无重大的新的或难以控制的安全性问题，Lisaftoclax可能会为R/R血液系统恶性肿瘤患者提供一种新的治疗方案。

CLL2-GIVe[92]入组了既往未经治疗的携带del(17p)和/或TP53突变的CLL患者。第15周期时CR率为58.5%，24个月时估计的PFS和OS率均为95.1%。CLL2-GIVe治疗方案具有可管理的安全性，是治疗高危CLL患者疗效良好的一线治疗。在接受CART-19治疗后获得CR的CLL患者中，缓解是非常持久的，临床前数据表明CART-19 和伊布替尼有协同作用。一项II期临床试验[93]对伊布替尼治疗6个月后没有达到CR的CLL患者加入了huCART-19。3个月CR率为44%，12个月72%的患者检测无MRD。预估48个月的OS和PFS分别为84%和70%。研究证明在使用伊布替尼至少6个月后仍未达到完全缓解的CLL患者中，加入huCART-19后达到了更深且持久缓解。在iLLUMINATE 3期临床试验[94]长达52个月随访的最终分析中，伊布替尼联合奥妥珠单抗组对比苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗组在CLL一线治疗中显示出持续的临床PFS获益（未达到中位PFS vs 22个月），包括具有高危特征的患者。与苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗（25%）相比，伊布替尼联合奥妥珠单抗（38%）uMRD的最佳总体发生率仍然更高。MURANO试验[95]证实，在R/R CLL中，维奈克拉-利妥昔单抗治疗的PFS和OS优于苯达莫司汀-利妥昔单抗，中位PFS分别为53.6 vs 17.0个月，5年OS分别为82.1% vs 62.2%。持续生存、uMRD获益和持久缓解支持2年固定疗程的维奈克拉-利妥昔单抗治疗R/R CLL。

11.多发性骨髓瘤分子生物进展

免疫微环境在多发性骨髓瘤（MM）的发生、发展中发挥着至关重要的作用。来自比利时的研究表明，MM细胞和免疫细胞的相互作用及其生物学特性的改变都是动态的。通过健康、前体和活跃的MM患者BM样本图谱单细胞多组学分析，生成了参与疾病进展的各种细胞类型的全面和颗粒状视图，并为早期和逐渐增加的免疫失调及致癌驱动通路的激活提供了证据，证明了肿瘤和微环境转录组的共同分化和相互刺激，并支持微环境作为癌细胞生长、存活和转移的中心调节剂的假设，提示基因组的不稳定性与MM肿瘤微环境之间发生直接的相互作用[96]。首都医科大学王亮团队的研究结合单细胞 RNA测序和单分子长读长基因组测序数据，建立了多发性骨髓瘤患者骨髓的全局细胞生态景观，揭示恶性克隆进化驱动多发性骨髓瘤细胞生态多样性和微环境重新编程，研究结果显示，在所有MM患者的所有恶性亚群中，恶性突变事件定位于具有 ANK1 和 IFITM2共同突变的肿瘤细胞簇。因此，这两种变异发生在恶性克隆起源的早期阶段，介导原浆细胞或浆细胞向MM细胞的恶性转化。肿瘤细胞干性指数评分和伪序列克隆进化分析可用于将MM的进化模型分为两种克隆起源：I型和IX型。值得注意的是，克隆进化与肿瘤微环境呈交互关系，进化过程不仅受微环境选择，还与微环境发生反应；因此，囊泡分泌使免疫细胞富集恶性标记的mRNA以进行消耗。有趣的是，微环境改变在患者中表现出显著的异质性。这种在单细胞水平上对 MM 恶性克隆进化模式的表征为个性化精准治疗策略和进一步开发结合表观遗传剂和免疫检查点阻断的潜在新辅助策略提供了理论基础和科学依据[97]。

MM目前是一个不可治愈的疾病，患者都会面临复发的风险。越来越多的证据表明，肿瘤内在和外在机制可导致骨髓瘤细胞破坏宿主免疫监视并抵抗当前的治疗策略。骨髓瘤可下调细胞免疫识别的抗原并调节骨髓微环境，促进肿瘤增殖失控和凋亡抵抗，从而进一步阻碍抗肿瘤免疫，肿瘤微环境也是现在研究的热点。除此之外，在对小分子、免疫靶向抗体、免疫检查点抑制剂或细胞免疫治疗产生初始应答后，骨髓瘤通常会产生额外的耐药性。多种免疫效应细胞显著的功能紊乱作用于抗骨髓瘤免疫，又进一步支持了骨髓瘤发生、进展和耐药性的出现。因此，如果能确定肿瘤内在和外在耐药机制，则可能指导设计合理的药物组合，防止或克服耐药性，最终提高患者生存率。基于此目的，美国塞德曼癌症中心（Seidman Cancer Center）的James J. Driscoll教授等总结了多发性骨髓瘤免疫逃逸的各种机制，文章发表于近期的Journal of Hematology & Oncology[98]。此外，研究表明免疫治疗的疗效，可能受到功能性肿瘤免疫微环境（iTME）的影响。来自埃默里大学和宾夕法尼亚大学的研究人员确定，在靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞治疗后PFS延长的患者，其骨髓中的T细胞比例和髓系细胞比例均高于 PFS较短的患者。研究人员分析了11例患者的28份接受了靶向BCMA的CAR-T细胞治疗前和治疗后骨髓样本，研究结果显示骨髓中存在具有耗竭表型的超扩增克隆，以及 BAFF阳性/PD-L1阳性骨髓细胞，似乎与CAR-T细胞治疗后PFS缩短相关。CLEC9A阳性树突状细胞、具有不同T细胞受体的CD27阳性/TCF1阳性T细胞的比例增加，以及表达骨髓驻留基因的T细胞的出现与PFS延长相关。这一发现对CAR-T细胞治疗领域具有广泛的意义，因为它强调了患者原有的免疫微环境作为持久反应决定因素的重要性，表明持久缓解可能不仅取决于CAR-T细胞的特性，还取决于内源性T细胞状态和肿瘤微环境的特性，包括骨髓/树突状细胞和肿瘤细胞本身[99]。

国内专家在分子生物方面也硕果累累，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）郝牧教授、邱录贵教授团队在eBioMedicine期刊在线发表了题为“Indirubin-3’-monoxime acts as proteasome inhibitor: Therapeutic application in multiple myeloma”的研究论文。该研究首次发现并证实靛玉红衍生物Indirubin-3’-monoxime（I3MO）是一种新型的蛋白酶体抑制剂，在多发性骨髓瘤（MM）治疗中的新用途，并揭示了其杀伤骨髓瘤细胞的分子机制及靶点[100]。徐兵教授团队在Blood上发表研究揭示了传统老药全反式维甲酸可以通过激活OAS-RNase L固有免疫途径克服蛋白酶体抑制剂对多发性骨髓瘤细胞的耐药，并详述其具体分子机制，该发现具有较显著的临床应用价值，并为进一步理解蛋白酶体抑制剂抗MM耐药的新机制提供了重要线索，也为难治复发多发性骨髓瘤的治疗提供了新策略和新思路[101]。杨烨顾春艳教授课题组先后报道了AIMP1介导acetyl-H3[102]、Nat10介导乙酰化CEP170 Mrna[103]在MM发生发展中的调控机制，揭示MM治疗新靶点。一种新型人源化CD38单克隆抗体——FTL004，具有不与人红细胞结合和更高效促细胞凋亡活性的减毒增效优势，是治疗MM的新型候选药物，四川大学生物治疗国家重点实验室开展了FTL004的作用机理研究，成果发表在Journal of Hematology＆Oncology[104]。中山大学寇晓星团队指出apoEVs可恢复Fas介导的细胞凋亡改善多发性骨髓瘤。周文等人的研究阐明了NEK2高表达的原因主要为DNA拷贝数增加和远端启动子区TP53结合位点处的甲基化所致，为缓解TP53丢失的MM及其他肿瘤患者的临床耐药提供了新的治疗靶点，该团队的另一项研究从代谢角度阐明甘氨酸促进MM发病和耐药机制，以及干预甘氨酸来源、摄取和分解可为MM早诊和治疗提供新思路[105]。刘志强教授课题组报道了组蛋白甲基化识别蛋白HRP2及其相互作用蛋白MINA在多发性骨髓瘤患者中对硼替佐米产生耐药的机制[106]。钱志勇教授团队开展研究通过模拟骨髓瘤细胞仿生纳米体系，解决了多发性骨髓瘤治疗递送入骨髓药物浓度不足的问题，为血液肿瘤的纳米药物治疗打下了基础[107]。

12.多发性骨髓瘤诊断进展

循环肿瘤DNA（ctDNA）分析对于MM这一空间异质性疾病，可用于全面基因组分析、治疗监测和确定 MM 耐药的基础生物学研究。北京大学人民医院路瑾教授团队对82例MM患者的ctDNA和BM配对样本进行分析，并进一步确认ctDNA基因组学与临床特征和治疗效果的相关性，相关研究成果“Circulating Tumor DNA: Less Invasive, More Representative Method to Unveil the Genomic Landscape of Newly Diagnosed Multiple Myeloma Than Bone Marrow Aspirates”发表于Cancers杂志，研究结果表明，ctDNA测序方法在多发性骨髓瘤综合遗传特征分析和对接受治疗的患者的非侵入性实时监测方面的优越性。同时，结合mTBI、ctDNA中发现的突变以及其他生物标志物，在预测多发性骨髓瘤的预后和治疗反应方面具有很大的潜力[108]。

13.多发性骨髓瘤治疗进展

达雷妥尤单抗作为全球首个、国内唯一获批的靶向CD38全人源单克隆抗体，其独特靶向免疫双重机制，可持久维持深度缓解，使患者治疗成本获益最大化，长期使用耐受性良好。在国内外都获批了初治和复发难治多种治疗方案，并被NCCN、ESMO、Mayo等多个国内外权威指南一致推荐。IFM2017-03 III期研究结果显示，对于老年虚弱患者，需要更关注药物的可耐受性，老年患者长时间使用地塞米松与不良反应有一定的相关性，随机化对比来那度胺联合达雷妥尤单抗（RD）方案和来那度胺联合地塞米松（Rd）方案的缓解深度以及不良反应情况，结果显示RD方案能够给虚弱NDMM患者带来更快更深的缓解且更安全。MAIA研究针对疗不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤进行达雷妥尤单抗联合来那度胺和地塞米松治疗，中位随访64.5个月的更新结果显示，DRd组显示出持续的PFS和OS的获益，其MRD阴性率是Rd组的3倍左右（32.1% vs 11.1%；P<0.0001），12个月持续阴性率是Rd组的4倍以上（18.8% vs 4.1%；P<0.0001）[109]。MAIA研究的衰弱亚组分析针对不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤进行达雷妥尤单抗联合来那度胺和地塞米松治疗，分析显示，DRd相较于Rd组，在各亚组（≥75岁、ISSⅢ期、肾损、髓外浆细胞瘤以及细胞遗传学高危）都显著提高PFS、ORR、MRD阴性率；两组3/4级不良反应发生率相似，证实了DRd作为不适合移植NDMM患者的标准治疗方案地位[110]。在TIE NDMM患者虚弱亚组分析显示，中位随访64.5个月后，DRd组相较于Rd组，有更高比例的虚弱患者仍在持续治疗中，表明DRd组不仅能给虚弱患者带来临床获益，并且可持续提高健康相关生活质量[111]。

达雷妥尤单抗联合泊马度胺和地塞米松（DPd）治疗RRMM患者在APOLLO研究中显示出深远缓解，而四联疗法可以获得更深层次、更持久的反应，从而进一步改善结果。总体而言，DIPd的四药联合方案治疗前线RRMM的有效性和安全性均良好，为高危患者的前线复发提供了有希望的治疗选择。开放标签、多中心、I/II期研究 MyDRUG是一项针对具有可选择的基因突变患者的平台试验，探索了DIPd在功能性高危MM患者中的疗效和安全性。结果显示，对于功能性高危MM患者，DIPd治疗的ORR高达92.1%，其中VGPR率为50%，CR率为15.8%。中位PFS尚未达到。该研究证实了D-IPd对功能性高危MM患者表现出显著的疗效且安全可控[112]。

MM的中位总生存期已接近10年，但高危MM仍然是目前的治疗难点。目前骨髓瘤患者需要个体化管理，尤其是高危患者需要强化及持续治疗。2022年在Blood期刊发表了一篇如何治疗高危多发性骨髓瘤患者的综述[113]，对近期的回顾性分析及临床试验结果进行分析，通过正在进行的试验展望未来。文章首先指出目前HRMM的定义尚未统一，文章将具有细胞遗传学/基因组异常/或自体干细胞移植（ASCT）后早期复发（<1年）且预期OS小于2年的患者纳入了HRMM类别，从细胞遗传学/基因组异常角度来说，del (17p)、t (4；14)、t (14；16)、t (14；20)、gain 1q或p53突变被认为是HRMM。在HRMM中，应以骨髓内外达到和维持阴性的MRD为主要目标，并应相应调整虚弱患者的治疗方案，以减少药物毒性并改善生活质量。MM治疗传统上是根据年龄、患者身体虚弱情况和并发症来调整治疗策略，但很少根据疾病的细胞遗传学特征制定治疗方案，主要是因为缺乏从特定药物/联合治疗中获得的明确获益。同时，HRMM患者的风险分层对患者的治疗管理至关重要。HR RRMM通常需要三联方案（PI、IMiD和MoAbs的三联组合），方案的选择随着每次复发情况而变化。而一些新药如：选择性exportin-1抑制剂塞利尼索、靶向BCMA的抗体偶联（ADC）药物belantamab mafodotin和CAR-T细胞治疗在HRMM人群中的疗效数据还不成熟，但是已有数据显示出较高MRD阴性率，可以为HRMM人群带来潜在的生存获益。

塞利尼索（Selinexor）是一种新型的口服选择性核输出蛋白抑制剂，通过结合并抑制核输出蛋白（XPO1）发挥作用。临床前和临床研究均已证实塞利尼索（Selinexor）对多发性骨髓瘤（MM）有效。由中国医学科学院血液病医院邱录贵教授和上海长征医院血液科傅卫军教授开展的MARCH II期研究报道了口服塞利尼索（Selinexor）联合低剂量地塞米松治疗既往对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂难治的国内复发难治性MM患者的疗效与安全性，研究结果显示，ORR为26.7%（95%CI，16.1 ~39.7%），中位缓解持续时间（DOR）为4.6个月（95%CI，1.42% ~NE），中位无进展生存期（PFS）为3.7个月（95%CI，1.92 ~4.66%），中位总生存期（OS）未达到，9个月OS率为68.5%，接受过达雷妥尤单抗治疗的患者ORR为33.3%，接受过CAR-T治疗的患者ORR为44.4%，各亚组间ORR普遍一致，同时其安全性好、可耐受，常见的TEAEs有血小板减少、恶心、白细胞减少、贫血、淋巴细胞减少等[114]。

Belantamab mafodotin作为一种获批的BCMA靶向治疗药物，是一种连接干扰微管的化疗药物和靶向BCMA的单克隆抗体的ADC。Belantamab mafodotin治疗的缓解率与五重难治领域的其他药物相似。Belantamab mafodotin还存在一些独特的毒副反应，尤其是角膜受累，这是所使用的微管抑制剂的在靶、脱靶效应。Ⅲ期DREAMM-3试验的数据导致该药物撤出市场，在该试验中，研究人员试图将其作为优效性研究与泊马度胺联合低剂量地塞米松进行直接比较。尽管试验组的无进展生存期（PFS）更优（belantamab mafodotin组为11.2个月），但无统计学意义。因此，belantamab mafodotin被暂时撤出市场，尽管目前仍在持续的临床研究中对其进行探索[115]。

Teclistamab是一种靶向BCMA的双特异性T细胞接合器，并首次获得批准。与单克隆抗体相似，Teclistamab是一种双靶向双特异性单克隆抗体，一侧靶向BCMA，另一侧靶向T细胞上的CD3受体。然后T细胞将药剂直接带到骨髓瘤细胞附近并杀死肿瘤细胞。MajesTEC-1研究的结果显示，Teclistamab对复发难治多发性骨髓瘤显示了深度持久的缓解作用，165例接受Teclistamab治疗的患者中，77.8%为三药难治性疾病（中位治疗线数5）。中位随访14.1个月，总缓解率63.0%，65例患者（39.4%）≥完全缓解。44例患者（26.7%）无微小残留病（MRD），≥完全缓解患者的MRD阴性率46%。中位缓解持续时间18.4个月（95%CI，14.9~不可估计），中位无进展生存11.3个月（95%CI 8.8-17.1）。毒性作用虽常见，但多为低级别且可逆，表明Teclistamab有可能成为复发难治多发性骨髓瘤患者新的治疗选择[116]。

中国CAR-T细胞疗法已经在取得了一系列创新性成就。目前，ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）和idecabtagene vicleucel（ide-cel）已成为FDA批准的针对复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者的靶向BCMA疗法，其中，cilta-cel是我国首个自主研发并在美国上市的细胞治疗产品。CARTITUDE-1是cilta-cel在美国的注册临床研究，CARTIFAN-1是cilta-cel在中国的注册临床关键Ⅱ期研究，两个研究的反应深度和持续时间相当，两个研究中位随访18个月时，获得≥CR的患者比例分别为77.1%和80.4%；PFS和OS率在CARTIFAN-1和CARTITUDE-1之间也相似，18个月PFS率分别为67%和66%，18个月OS率为79%和81%[117]，与此同时，Legend-2作为cilta-cel在中国的IIT研究，拥有目前国内BCMA CAR-T最长的随访获益，其发表在Journal of hematology & oncology上的数据显示在中位随访4年时，患者的中位OS仍未到达，且研究中仍有16例患者处于无病生存的状态，最长的已经超过五年。这些数据表明，该产品从早期的中国IIT研究到中国和美国的注册研究都产生了非常一致的结果，提示cilta-cel能给RRMM患者带来长期获益[118]。

C-CAR088 细胞是经过基因修饰的抗BCMA自体CAR T细胞，屈晓燕和安刚等评估了C-CAR088细胞疗法在氟达拉滨和环磷酰胺清淋后治疗RRMM患者的安全性和疗效，研究结果发表于Journal for ImmunoTherapy of Cancer，研究结果显示在28例可评估患者中，ORR为96.4%（13例sCR，3例CR，9例VGPR），且随着剂量增加，CR/sCR 率增加至高剂量组的71.4%，接受中等+高剂量的队列中位随访时间为9.5个月，12个月PFS和OS率分别为69.5%和94.4%，中位PFS、OS和DOR均未达到，研究表明，C-CAR088在RRMM患者中具有良好的安全性和较高的抗肿瘤活性[119]。徐开林团队开展的单臂II期试验表明抗BCMA和抗CD19 CAR T细胞的组合在R/R MM患者中引起持久反应，总体反应率为92% (57/62)，中位PFS为18.3个月，长期安全性可控[120]。傅琤琤教授团队开展了一项研究探索在适合移植的高危新诊断MM（NDMM）患者中，采用抗CD19和抗BCMA CAR-T疗法作为ASCT后巩固治疗的安全性、耐受性和临床结局，目前，10名患者均取得CR及以上的疗效，中位随访42个月，70%的患者获得了2年以上的持续MRD阴性，表明ASCT后序贯CAR-T治疗可以进一步加深抗骨髓瘤治疗的深度[121]。

GPRC5D是一种G蛋白偶联受体，在多发性骨髓瘤患者的骨髓瘤细胞系和骨髓浆细胞中表达，在正常细胞中仅表达于皮肤角化组织，是多发性骨髓瘤的替代免疫治疗靶抗原。新英格兰医学杂志报道了一项美国I期早期、剂量递增研究，是首次正式发表的关于GPRC5D CAR T细胞治疗RRMM患者的疗效数据[122]。黄河教授团队应用靶向GPRC5D CAR-T细胞（OriCAR-017）进行了一项首个人体、单中心、单臂的I期研究（POLARIS），评估了OriCAR-017在R/R MM患者中的安全性和活性，所有患者（100%）均达到总体缓解，6例（60%）达到完全缓解（CR），4例（40%）达到非常好的部分缓解（VGPR）。所有CR患者均为严格意义的CR。有患者的中位随访时间为238天（IQR 182-307）。2例患者在达到严格意义的CR后发生疾病进展（输注后5个月和9个月各1例）。中位PFS未达到，所有患者9个月时估计的PFS率为87.5%（95%CI 38.7-98.1%）。该研究结果表明，OriCAR-017治疗接受过多线治疗的R/R MM患者具有可控的安全性，是一种具有前景的治疗药物。接受靶向BCMA CAR-T细胞治疗后复发的患者可能从OriCAR-017中获益[123]。

在复发难治领域药物进展非常迅速，未来如何选择复发难治多发性骨髓瘤的药物及使用顺序也是值得大家探讨和研究的方向。

14.多发性骨髓瘤预后与评估进展

微小残留病灶（MRD）正逐渐成为一种衡量反应深度的预后和敏感评估指标，许多研究表明MRD阴性可改善MM患者的PFS和OS。MRD正在成为最近临床研究的一个主要研究终点，IMWG和ESMO陆续更新了指南对MRD阴性的评估。2022年2月Blood发表了一项研究，Cavo M等人通过四项达雷妥尤单抗的Ⅲ期临床研究POLLUX、CASTOR、ALCYONE、MAIA联合分析复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）和不适合移植新诊断多发性骨髓瘤（TIE NDMM）患者的MRD。评估了≥CR且MRD阴性与患者PFS的相关性。结果显示，获得≥CR且MRD阴性预示着更好的PFS获益[124]。

MRD指导多发性骨髓瘤治疗还需要继续探索，MRD的检测方式也在不断进步。随着质谱技术的飞速发展以及M蛋白质谱学研究的深入，各类优化方法层出不穷，基于质谱方法的MRD检测也在被国际骨髓瘤工作小组广为接受和认可，并得以推荐[125]。根据现阶段缓解评估标准，MRD的检测设置为10-5，然而新的证据表明将检测灵敏度提高至10-6更具有临床意义。因此选择何种检测手段，检测手段的标准化、灵敏度以及相关性还有待进一步的数据支持。

尽管MRD现在还有很多需要解决的问题，但对于临床试验，MRD目前是最具潜力的PFS和OS的替代标志物，应当不断尝试将MRD作为药物获批和发展的研究终点。

【主编】

纪春岩   山东大学齐鲁医院

邱录贵   中国医学科学院血液病医院

李建勇   南京医科大学第一附属医院、江苏省人民医院

王建祥   中国医学科学院血液病医院

【副主编】

王   迎    中国医学科学院血液病医院

安   刚    中国医学科学院血液病医院

叶静静    山东大学齐鲁医院

朱华渊    南京医科大学第一附属医院、江苏省人民医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

纪   敏    山东大学齐鲁医院

卢   菲    山东大学齐鲁医院  

施文瑜   南通大学附属医院

夏   奕    南京医科大学第一附属医院、江苏省人民医院

易树华   中国医学科学院血液病医院

邹德慧   中国医学科学院血液病医院

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